《吡格列酮研究进展》PPT课件

盐酸吡格列酮研究进展 内 容n 吡 格 列 酮 防 治 心 血 管 ,脑 血 管 病 变nPROactive 2007n 吡 格 列 酮 2008研 究 吡格列酮对2445例有心梗的2型糖尿病患者再次梗塞的影响 PROactive 研究结果 proactive-1 到复合心脏终点的时间 (心源性死亡, 非致命 MI,冠脉重建或 ACS) 12 proactive- 0.100.080.060.040.020.0吡格列酮 (180/1230)Placebo (217/1215) N at Risk: 2445 2350 2260 2186 2116 2036 357（127）0 6 12 18 24 30 36 Kapan-Meier event rate 吡格列酮 vs placebo HR0.81 950.66 CI0.98 p value0.034从随机开始的时间(months) 到 ACS时间 13 proactive- 0.060.050.040.030.020.010.00吡格列酮 (180/1230)Placebo (217/1215) N at Risk:2445 2397 2351 2308 2265 2222 406(139)0 6 12 18 24 30 36吡格列酮 vs placebo HR0.63 950.41 CI0.97 p value0.035 Kapan-Meier event rate 从随机开始的时间(months) 吡格列酮对于伴有中风病史或不伴有中风病史患者的作用 PROactive研究亚组分析结果 入组标准：大血管疾病病史 Previous MI ( 6 months prior), n (%) 177 (18) 2268 (53)Previous PCI/CABG ( 6 months prior), n (%) 102 (10) 1509 (36)Previous ACS ( 3 months prior), n (%) 50 (5) 655 (16)Symptomatic PAOD, n (%) 97 (10) 946 (22)PreviousStrokeN = 984 No PreviousStrokeN = 4254 到致死性中风或非致死性中风的时间 结论针对伴发中风病史的2型糖尿病患者：吡格列酮可以显著减低致死性或非致死性中风的风险，达47%吡格列酮不降低无中风病史的患者发生中风的风险 IRIS 研 究 目 的 针 对 有 中 风 病 史 的 非 糖 尿 病 患 者 服 用 吡 格列 酮 是 否 可 以 预 防 中 风 和 心 脏 病 的 再 发 ； IRIS 研 究 设 计随 机 、 安 慰 剂 对 照 、 双 盲 的 多 中 心 研 究 。 计 划 入 组 3136名 患 者 ， 随 访 期 为 5年 入 组 标 准 45岁 的 非 糖 尿 病 患 者 最 近 6个 月 内 发 生 过 非 栓 塞 性 的 缺 血 性 中 风 的 患 者 经 过 血 液 检 测 有 胰 岛 素 抵 抗 排 除 标 准 由 于 外 伤 或 颈 动 脉 手 术 引 起 的 中 风 严 重 的 心 脏 病 、 肝 病 、 贫 血 或 其 它 导 致 生 命 期 小 于 5年 的 疾 病 正 在 服 用 口 服 避 孕 药 和 激 素 的 患 者 HbA1c7%的 患 者 患 者 被 随 机 分 到 吡 格 列 酮 组 和 对 照 组 ， 每 四 个 月 随 访 一 次 ； CHICAGOA Study Evaluating Carotid Intima-Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone在 使 用 吡 格 列 酮 的 动 脉 粥 样 硬 化 患 者中 评 价 颈 动 脉 内 中 膜 厚 度 的 研 究 研究目的和设计目的 在2型糖尿病患者中，比较吡格列酮和格列美脲对CIMT治疗前后变化的影响。研究设计 72周，多中心，随机，双盲研究 15-45 mg PIO vs. 1-4 mg GLM (调整剂量到HbA1c目标值) 462 例在 0, 24, 48, and 72周或者最后一次随访 (LOCF)时测量CIMT。 研究设计筛 查 Week 7 W0 W4 W8 W16 W24 W32 W40 W48 W60 W72 CIMT CIMT CIMT CIMT EBT EBT吡 格 列 酮 15-45mg QD 格 列 美 脲 1-4mg QD 研究终点主要终点颈动脉后壁IMT平均值从基线到最后一次随访时的变化次要终点颈动脉后壁IMT最大值从基线到最后一次随访的变化心血管联合终点（独立评价） CIMT的测量在左、右颈总动脉的后壁平均进行89次测量，没有造影剂同一影像学中心（同一设备）、超声技术员以及影像阅读者采用计算机化的边缘探测技术进行CIMT的自动测量 CIMT测量的低变异性 随 机 化N=462测 量 了 CIMT N=186 (81%) 测 量 了 CIMT N=175 (75%)对象分组格 列 美 脲N=230 吡 格 列 酮N=232 p=0.010.012 -0.001 -0.010-0.0050.0000.005 0.0100.0150.020后壁CIMT与基线相比的平均变化 (mm) 格 列 美 脲 吡 格 列 酮 治 疗 组 间 的 差 异 , 最 后 一 次 随 访 -0.013 (95% CI: -0.024,-0.002)基 线 CIMTLS Mean (SE) GLM (N=186)0.779 (0.0085) mm PIO (N=175)0.771 (0.0085) mm CIMT 的平均变化 -0.010-0.0050.0000.005 0.0100.015 Baseline Week 24 Week 48 Week 72后壁CIMT与基线相比的 平均变化 (mm) *P=0.01基 线 CIMT (mm) LS mean (SE) GLM (N=186)0.779 (0.008)PIO (N=175)0.771 (0.008) 格 列 美 脲 吡 格 列 酮 T治 疗 组 间 差 异 , 最 后 一 次 随 访 t -0.013 (95% CI: -0.024,-0.002) 平均CIMT的平均变化 72周(LOCF)时远壁CIMT最大值与基线相比的变化 与基线相比的变化 (mm) 和 格 列 美 脲 的 差 别 -0.024 (-0.042, -0.006) * P-Value = 0.008 和 格 列 美 脲 的 比 较 * 0.026 0.002 -0.02-0.010.000.010.02 0.030.04后壁最大CIMT与基线相比的平均变化 (mm) Baseline Week 24 Week 48 Week 72* *基 线 CIMT (mm)LS Mean (SE) GLM (N=186)1.042 (0.010) PIO (N=175)1.038 (0.010) Glimepiride Pioglitazone HCl 最 后 一 次 随 访 时 治 疗 组 间 的 差 别-0.024 (95% CI: -0.042, -0.006)*P0.01 最大CIMT的平均变化 Baseline Week 24 Week 48 Week 60Week 40Week 32Week 16 Week 72与基线相比的平均改 变, HbA1c (%) -1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.20.4 Glimepiride Pioglitazone HCl 治 疗 组 间 差 别 , 最 后 一 次 随 访-0.32 (95% CI: -0.522, -0.124)基 线 HbA1c (%)LS mean (SE) GLM (N=206)7.36 (0.075) PIO (N=203)7.42 (0.074) * * * P 0.05血糖的影响 HDL-C与基线相比的变化 (mg/dL)Baseline Week 24 Week 48 Week 72* * *治 疗 组 间 差 别 , 最 后 一 次 随 访6.45 (95% CI: 4.97, 7.93)基 线 HDL-C (mg/dL)LS mean (SE) GLM (N=206)47.6 (0.91) PIO (N=201)47.1 (0.90) * P0.0001格 列 美 脲 吡 格 列 酮-20246810 HDL胆固醇的变化-1.1%12.8% 其他血脂和血压的影响格列美脲N=228吡格列酮N=230 P值基线甘油三酯 (mg/dL)% 变化值N=206170.3 (8.13)2.1 (3.35) N=201178.6 (8.10)-13.5 (3.24) 0.001基线LDL-C (mg/dL)% 变化值N=206111.3 (2.42)1.0 (2.36) N=200113.8 (2.42)5.8 (2.36) 0.122SBP基线(mmHg) 平均变化N=219129.0 (14.19)-0.3 (16.11) N=223129.8 (13.11)-2.0 (13.78) 0.266血 脂 资 料 以 均 值 (SE)表 示 , SBP 以 均 值 (SD)表 示 . 变 化 值 是 指 基 线 到 最 后 一 次 随 访 之 间 的 变 化 . 小结 在 72周 的 治 疗 期 比 较 了 吡 格 列 酮 和 格 列 美 脲 对 CIMT均 值 (主要 )和 最 大 值 (次 要 )变 化 的 影 响 . 研 究 对 象 来 自 多 种 族 的 芝 加 哥 市 区 ,总 体 代 表 2型 糖 尿 病 人 群 . 总 的 说 来 ,病 人 的 心 血 管 危 险 因 素 控 制 较 好 . 和 格 列 美 脲 相 比 ,PIO 延 缓 CIMT平 均 值 (p=0.017) 和 最大 值 (p0.01)的 进 展 . 在 预 先 确 定 的 亚 组 包 括 他 汀 类 药 物 使 用 亚 组 可 以 见 到 一 致的 结 果 . 来 自 19个 临 床 研 究 的 16,390患 者 分 析 吡格列酮（n8554） 对照组（n7836）HR（95置信区间 ）P值死亡/心梗/中风375(4.38) 450(5.74) 0.82(0.72-0.94) 0.005死亡209(2.44) 224(2.86) 0.92(0.76-1.11) 0.38心梗131(1.53) 159(2.03) 0.81(0.64-1.02) 0.08死亡/心梗309(3.61) 357(4.56) 0.85(0.73-0.99) 0.04中风104(1.22) 131(1.67) 0.80(0.62-1.04) 0.09严重心衰事件200(2.34) 139(1.77) 1.41(1.14-1.76) 0.002死亡/严重心衰事件361(4.22) 321(4.10) 1.11(0.96-1.29) 0.17 死亡/心梗/中风/严重心衰事件508(5.94) 523(6.67) 0.96(0.85-1.09) 0.54No.(%) JAMA,september 12,2007.vol 298,No.10 结 论 ： 吡 格 列 酮 显 著 降 低 心 血 管 事 件 Conclusions: Pioglitazone is associated with a significantly lower risk of death,myocardial infarction,or stroke among a diverse population of patients with diabetes.Serious heart failure is increased by pioglitazone,although without an associated increase in mortality. 结 论 : 吡 格 列 酮 显 著 降 低 糖 尿 病 患 者 死 亡 ， 心 梗 和中 风 的 风 险 。 尽 管 严 重 的 心 衰 事 件 在 吡 格 列 酮 使 用 过程 中 有 所 增 加 ， 但 是 与 心 衰 相 关 的 死 亡 率 并 没 有 因 此增 加 。 JAMA,september 12,2007.vol 298,No.10 空 腹 胰 岛 素 (IU/ml) C-肽 (ng/mL) 32,33裂 解 胰 岛 素 原(pmol/l) p = NS 吡 格 列 酮 (N=597) 二 甲 双 胍 (N=597)p = NSp 0.001 Schernthaner G et al. (J.Clin.Endocrin.Metab.2004, 89:6068) (-5.3%)(2.7%)(-16.6%) (-2.1%) (-34.2%)(-30.2%) 空腹血糖Schernthaner G et al. (J.Clin.Endocrin.Metab.2004, 89:6068 p=0.09HbA1c二 甲 双 胍吡 格 列酮p=0.016 二 甲 双 胍吡 格 列酮(N=597) (N=597) (N=597) (N=597)(mmol/L) (%) Charbonnel B, et al . Diabetologia 2005; 48:1093-1104吡 格 列 酮 二 甲 双胍 格 列 奇 特 二 甲 双 胍 研 究 终 点 时 HbA1c降 低 比 例 研 究 终 点 时 FPG降 低 比 例百分比 血糖浓度 (mmol/L)(%) p=0.003 p0.001(N=317) (N=313) 4.925.3452周基 线 4.925.34 mmol/Lmmol/L Ratio 0.620.660.540.661.211.131.291.13mmol/L2.312.612.032.64-19 14 8 -8 -18-10 7 -3 -8 -6-25-20-15-10-505101520与基线比较的变化比例(% ) TG HDL-C LDL-C TC/HDL FFAs吡 格 列 酮mmol/L 3.443.563.833.56 二 甲 双 胍25 (N=597) (N=597)P0.001 P0.001 P0.001 P0.001P=NS 4.875.3852周基 线 4. 865.45mmol/L Ratio1.191.111.251.09mmol/L2.152.382.012.47-16 14 2 -11-9 8 -5 -10-25-20-15-10-505101520与基线比较的变化比例(% ) TG HDL-C LDL-C TC/HDLmmol/L 3.413.583.663.57 25 MARKOLF HANEFELD, et al. Diabetes Care 2004 (27):141147 p=0.008 p0.0001 p0.0002 p=NS (N=319)(N=320)磺 脲 吡 格 列 酮磺 脲 二 甲 双 胍 基 线150-159/90-95mmHg 基 线160/100mmHg血压降低值 N=3140吡 格 列 酮 治 疗 16周 ， 表 现 出 有 益 的 降 压 作用 Konrad T, et al. Clin Drug Invest.2005(25):337-340 (mmHg) 二 甲 双 胍尿白蛋白/肌酐比值变化百分比 (%) P0.001(N=588) (N=588)吡 格 列 酮 (N=616)吡 格 列 酮 (N=616)格 列 奇 特P=NS Erdmann E. Int J Cardiol. 2006(107)2: 147-153 P0.05C 反应蛋白浓度 Park SJ, et al. J Am College of Cardiology.2006(47)4:Supplement A (mg/L) 吡 格 列 酮(N=175) 格 列 美 脲 (N=186)后壁CIMT平均变化 p=0.017Mazzone T,et al. (Reprinted) JAMA, Published online November 13, 2006 E1-E10(mm) 硬化斑块体积 p=0.0003吡 格 列 酮 治 疗 可 显 著 减 少 动 脉 硬 化 斑 块 体积 Nakayama T, et al. J Am College of Cardiology.2006(47)4:Supplement A (mm3) 内 容n 吡 格 列 酮 防 治 心 血 管 ,脑 血 管 病 变nPROactive 2007n 吡 格 列 酮 2008研 究 PROactive-CKD分 析 1112型糖尿病胰岛素强化治疗期间加吡格列酮或雷米普利可改善血管功能不全 内 容n 吡 格 列 酮 防 治 心 血 管 ,脑 血 管 病 变nPROactive 2007n 吡 格 列 酮 2008研 究 吡 格 列 酮 与 格 列 美 脲 对 2型 糖 尿 病 冠 脉 硬 化 进 展 的 作 用 比 较 (PERISCOPE)Steven E. Nissen MD Comparison of Pioglitazone vs. Glimepiride on Progression of Coronary Atherosclerosis in Patients with Type 2 Diabetes 背 景 与 目 的 心 血 管 疾 病 是 糖 尿 病 患 者 死 亡 的 主 要 原 因 糖 尿 病 药 物 治 疗 中 除 了 比 较 降 糖 作 用 外 极 少 研究 不 良 结 局 我 们 比 较 了 二 种 药 物 对 血 管 内 超 声 检 查 所 显 示的 冠 脉 病 变 进 展 ：Glimepiride (an insulin secretagogue)Pioglitazone (an insulin sensitizer) 方 法 临 床 有 冠 脉 造 影 指 证 的 2型 糖 尿 病 基 线 测 定 血 管 内 超 声 （ IVUS ） 动 脉 斑 块 大 小 543例 病 人 ,随 机 分 为 格 列 美 脲 组 (1-4mg)或 吡 格列 酮 组 (15-45mg), 只 要 能 耐 受 调 至 最 大 量 ， 时间 16周 18个 月 后 ,360例 完 成 IVUS复 查 。 基 线 资 料 (n=543)Glimepiride (n=273) Pioglitazone (n=270)Age (years) 59.7 60.0Male gender 65.9% 68.9%White 80.6% 83.3%DM duration (years) 5.9 5.8Weight (kg) 92.8 94.2BMI 32.0 32.1Hypertension 91.6%* 83.3%* Current Smoker 19.4% 11.5%*P = 0.002 P = 0.01 基 线 治 疗 (n=543)Glimepiride (n=273) Pioglitazone (n=270)Aspirin 91.9% 89.6%-blocker 77.3% 75.9%ACEi or ARB 83.9% 80.4%Statin 82.0% 81.5%Metformin 63.7% 65.2%Insulin 23.1% 18.1% 基 线 实 验 检 查 与 血 压 *Glimepiride (n=181) Pioglitazone (n=179)HbA1c (%) 7.4 7.4LDL-cholesterol (mg/dL) 94.4 93.5HDL-cholesterol (mg/dL) 43.4 40.8Triglycerides (mg/dL) 145 139hsCRP (mg/L) 3.0 2.6Systolic BP (mmHg) 128.6 127.8Diastolic BP (mmHg) 75.2 75.7 P = 0.05*N=360 (patients with both baseline and final IVUS) HbAlc 变 化HbA1c(%) Weeks after Randomization 血 压 变 化 (n = 360)P = 0.03 P = 0.003Systolic Diastolic 血 生 化 改 变 的 百 分 比P 0.001 P = 0.69HDL-cholesterol LDL-cholesterol4.1% 16.0% -15.3%0.6%Triglycerides6.9% 6.6%hs C-reactive Protein-18.0% -44.9%P 0.001 P 0.001 动 脉 斑 块 体 积 变 化 (PAV) (%)P 0.001 P = 0.44P = 0.002Glimepiride Pioglitazone 主 要 的 有 效 性 指 标 血 管 内 超 声 : 次 极 终 点P =0.006 P =0.06Atheroma Thickness (mm) Atheroma Volume (mm3) -5.5-1.50.011 -0.011 P = 0.93-2.1 -2.0Most Diseased 10mm (mm3)Glimepiride Pioglitazone Favors Pioglitazone Favors GlimepirideHbA1c median medianDiabetesdurationStatinuse Yes (306)no (54)SystolicBPBMI GenderAge median median 130 mmHg 130 mmHg median medianMaleFemale 60 years medianPAVCRPMetabolicSyndromeTrigsLDL-C HDL-C median median median medianYes (295)no (65) median median 调 整 后 的 CVD事 件Glimepiride (n=273) Pioglitazone (n=270)Composite of CV death, nonfatal MI,or nonfatal stroke 2.2% 1.9% Cardiovascular death 0.4% 1.1% Nonfatal myocardial infarction 1.5% 0.7% Nonfatal stroke 0.4% 0%Non-cardiovascular death 0.4% 0%Hospitalization for unstable angina 0.7% 1.5%Coronary revascularization 11.0% 10.7% Hospitalization for CHF 1.8% 1.5% Other Adverse EffectsGlimepride (n=273) Pioglitazone (n=270) PvalueHypoglycemia 37.0% 15.2% 30 mg/dL 4.8% 10.7% 0.01Creatinine 2.0 mg/dL 0.7% 1.1% 0.69Hypertension 8.8% 4.8% 0.07Bone Fractures 0% 3.0% 0.004 Change in Body Weight +1.6kg +3.6kg 0.001 PERISCOPE:与 其 他 试 验 比 较 REVERSALpravastatin ASTEROIDrosuvastatin ILLUSTRATEatorvastatinREVERSALatorvastatin CAMELOTplaceboACTIVATEplaceboPERISCOPEglimepiridePERISCOPEpioglitazone 结 论 吡 格 列 酮 与 格 列 美 脲 相 比 能 预 防 冠 脉 粥 样 硬 化 (P=0.002). 与 格 列 美 脲 相 比 ,吡 格 列 酮 降 糖 作 用 类 似 ,但 更 持 久 . 与 格 列 美 脲 相 比 ,吡 格 列 酮 降 低 血 压 , 升 高 HDL-C (16.0% vs. 4.1%),降 低 甘 油 三 酯 (-15.3% vs. +0.6%) 和 降 低 hsCRP (-44.9% vs. -18.0%). 格 列 美 脲 组 的 低 血 糖 和 心 绞 痛 更 常 见 吡 格 列 酮 组 的 水 肿 ， 骨 折 和 体 重 增 加 更 常 见 实 验 室 数 值 与 BP的 变 化Glimepiride (n=181) Pioglitazone (n=179) PvalueHbA1c -0.36% -0.55% 0.03LDL-cholesterol +6.9% +6.6% 0.69HDL-cholesterol +4.1% +16.0% 0.001Triglycerides +0.6% -15.3% 0.001hsCRP -18.0% -44.9% 0.001Systolic BP +2.3 mmHg +0.1 mmHg 0.03Diastolic BP +0.9 mmHg -0.9 mmHg 0.003 Other Biomarkers: Insulin Levels and BNPP0.001 P0.001Change in Fasting Insulin Levels Final Brain Natiuretic Peptide32.422.68.5% -28.3%Glimepiride Pioglitazone Actos Now for Prevention of Diabetes (ACT NOW) Dr. Ralph DeFronzo, professor of medicine at the Health Science Center and deputy director of the Texas Diabetes Institute, said the trial should demonstrate pioglitazones ability to improve the bodys sensitivity to insulin and prevent insulin-producing beta cells from dying.Dr. DeFronzo is principal investigator for the ACT NOW Trial (Actos Now for the Prevention of Type 2 Diabetes), which will compare outcomes of pre-diabetic individuals receiving pioglitazone with those receiving a placebo. Actos Now for Prevention of Diabetes (ACT NOW) ADA 2008 The purpose of this study is to examine whether pioglitazone versus placebo can reduce the conversion rate of impaired glucose tolerance (IGT) to type 2 diabetes mellitus Pioglitazone Prevents Conversion to Diabetes Among Insulin-Resistant Patients: Presented at ADA SAN FRANCISCO - June 11, 2008 Patients with impaired glucose tolerance treated with pioglitazone were able to stave off conversion to type 2 diabetes by 81% when compared with individuals who received placebo, according to long-term results of a phase 3 trial presented here at the American Diabetes Association (ADA) 68th Scientific Sessions. IGT n = 602 - 407 IGT+IFG -195 I-IGT pioglitazone placebon 303 299DM, n（%年 ） 10（1.5）45（6.8）NGT, n，% 127（42 ） 84（28 ）Oedema 22 15cardiac events12 15sudden death 1 1 The mean age 52 years; BMI 34. DM significant relative risk reduction of 81% (P .00001) P .001 主 要 结 果 Thank You