淋巴细胞介导的细胞免疫应答

第 十 二 章 T淋 巴 细 胞 介 导 的 细 胞 免 疫 应 答Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responses Introduction一 、 免 疫 应 答 的 有 关 概 念细 胞 免 疫 （ cellular immunity） 或 者 细 胞 介 导 免 疫 cell-mediated immunity， CMI： 是 指 T细 胞 识 别 特 异 抗 原 后 ， 发生 活 化 、 增 生 、 分 化 ， 并 产 生 效 应 的 全 过 程 。免 疫 应 答 （ immune response， IR)： 是 指 机 体 免 疫 系 统 受抗 原 刺 激 后 ， 淋 巴 细 胞 特 异 性 识 别 抗 原 分 子 ， 发 生 活 化 、增 生 、 分 化 ， 进 而 表 现 出 一 定 生 物 学 效 应 的 全 过 程 （ 正 免疫 应 答 ） 。 或 者 失 去 活 化 潜 能 ， 出 现 无 能 、 凋 亡 的 现 象 。（ 负 免 疫 应 答 ） 免 疫 应 答 分 类 ： 正 免 疫 应 答 和 负 免 疫 应 答 体 液 免 疫 和 细 胞 免 疫 初 次 应 答 和 再 次 应 答 生 理 性 免 疫 应 答 和 病 理 性 免 疫 应 答Introduction 免 疫 应 答 分 为 三 个 阶 段TD 抗 原+ APC 提 呈 静 止 Th0细 胞活 化 Th细 胞辅 佐静 止 B细 胞TI抗 原 辅 佐前 体 CD8 CTL效 应 Th1 淋 巴 因 子CD8 CTL 靶 细 胞 细 胞 免 疫浆 细 胞 免 疫 球 蛋 白 体 液 免 疫感 应 阶 段 增 生 和 活 化 阶 段 效 应 阶 段 l MHC限 制 性 ： TCR recognizes self-MHC molecule while TCR识 别 抗 原 肽具 有 同 一 MHC表 型 的 免 疫 细 胞 才 能 有 效 地 相 互 作用 。 抗 原 识 别 ： TCR与 抗 原 肽 -MHC分 子 的 结 合 过 程 。 特 点 ： 双 识 别第 一 节 T细 胞 对 抗 原 的 识 别 MHC分子APC, Ag肽-MHC, CD4+ Th n 靶细胞、Ag肽-MHC、CD8+ CTL 第 一 节 T细 胞 对 抗 原 的 识 别一 、 APC向 T细 胞 提 呈 抗 原 的 过 程 ：专 职 APC摄 取 、 处 理 、 提 呈 将 抗 原 以 抗 原 肽 MHC II类 分 子 复 合物 形 式 有 效 地 提 呈给 CD4+Th细 胞 识 别以 抗 原 肽 MHC I类分 子 复 合 物 的 形 式 表达 于 细 胞 表 面 ， 有 效地 提 呈 给 CD8 +Th细 胞识 别靶 细 胞 加 工 处 理 及 提 呈外源性抗原内源性抗原 二 、 APC和 T细 胞 的 相 互 作 用（ 一 ） T细 胞 与 APC的 非 特 异结 合 在 淋 巴 结 副 皮 质 区 ： T细 胞 APC LFA-1_ICAM-1, CD2 _LFA-3特 点 ： 可 逆 ， 无 特 异 Ag肽 则 解 离 。第 一 节 T细 胞 对 抗 原 的 识 别 二 、 APC和 T细 胞 的 相 互 作 用 （ 一 ） T细 胞 与 APC的 非 特 异 性 结 合 （ 二 ） T细 胞 与 APC的 特 异 性 结 合 免 疫 突 触 形 成 抗 原 肽 -MHC分 子 复 合 物 （ peptide MHC, pMHC) 第 一 节 T细 胞 对 抗 原 的 识 别 l 免 疫 突 触 ： T细 胞 在和 APC识 别 结 合 的 过程 中 ， 多 种 跨 膜 分 子聚 集 在 富 含 神 经 鞘 磷脂 和 胆 固 醇 的 “ 筏 ”状 结 构 上 ， 并 相 互 靠拢 成 簇 ， 形 成 细 胞 间相 互 结 合 的 部 位 。第 一 节 T细 胞 对 抗 原 的 识 别Immunological synapse 免 疫 突 触 形 成 的 三 个 阶 段 l 免 疫 突 触 中 心 ： TCR-肽 -MHC复 合 物 内 层 ： B7-CD28； CD58-CD2 外 围 ： ICAM-1-_LFA-11.增 强 TCR-pMHC的 作 用2.促 进 信 号 分 子 相 互 作 用第 一 节 T细 胞 对 抗 原 的 识 别免疫突触的平面模式图 第 二 节 T细 胞 的 活 化 、 增 殖 和 分 化一 、 T细 胞 活 化 涉 及 的 分 子l T细 胞 活 化 的 第 一 信 号l T细 胞 活 化 的 第 二 信 号l 细 胞 因 子 促 进 T细 胞 充 分 活 化 T细胞活化的条件： Signal 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4 （coreceptor）MHC I/ MHC II Signal 2:（costimulators）： T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、 IL-6、 IL-12第 二 节 T细 胞 的 活 化 、 增 殖 和 分 化 T细 胞 的 活 化 的 双 信 号 T细 胞 的 活 化 的 反 馈 性 调 节 Costimulators and Cytokinesl 若 缺 乏 协 同 刺 激 信 号 （ CD28-B7） ， T 被 诱 导凋 亡 或 为 无 能 状 态 （ anergy） 。l 没 有 细 胞 因 子 的 作 用 ， T细 胞 不 能 充 分 活 化 。CD28参 与 IL-2转 录 ， 促 进 IL-2mRNA表 达 。第 二 节 T细 胞 的 活 化 、 增 殖 和 分 化 Costimulators and Cytokinesl Clinical application 增 强 免 疫 应 答 ： 肿 瘤 （ 转 染 B7、 CD28 gene) 抑 制 免 疫 应 答 ： 器 官 移 植 /自 身 免 疫 性 疾 病 / 过 敏 性 疾 病 (抗 体 阻 断 B7， CD28 ） 第 二 节 T细 胞 的 活 化 、 增 殖 和 分 化 二 、 T细 胞 活 化 的 信 号 转 导 途 径 细 胞 外 环 境 变 化 细 胞 膜 受 体 改 变 信 号 转 导 分子 传 递 至 细 胞 内 转 录 因 子 活 化 转 位 至 核 内 活 化 相 关 基 因 细 胞 内 的 生 化 事 件细 胞 外 信 号一 种 信 号 形 式 另 一 种 信 号 形 式第 二 节 T细 胞 的 活 化 、 增 殖 和 分 化 p59fyn 参 与 T细 胞 活 化 的 早 期 PTK(protein tyrosine kinase)l p56LCKl P59fynl ZAP70 图12-5 TCR/CD3复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径 PLC-活化途径MAP 激酶活化途径了解内容 三 、 T细 胞 活 化 信 号 涉 及 的 靶 基 因 （ 了 解 ） 四 、 抗 原 特 异 性 T细 胞 克 隆 性 增 殖 和 分 化 Te Te Te Tm 活 化 T细 胞分 泌 IL-2，表 达 IL-2R活 化 T细 胞 分 化 为 效 应 T细 胞 和 记 忆 T细 胞 CD4+Th0 Th1,细胞免疫为主Th2,体液免疫、抗寄生虫感染Th17,免疫早期炎症反应，受IFN-、 IL-4抑制调节Treg, 抑制Th1/Th2Tm,免疫记忆、再次免疫IL-12 IL-4IL-6,TGF-, IL-23TGF-1. CD4+ effector T的增殖分化 2.CD8+ T细 胞 的 增 殖 分 化两 种 方 式l Th依 赖 性 : 靶 细 胞 不 表 达 或 不 表 达 协 同 刺 激 分 子 。 靶 细 胞 内 抗 原 释 放 后 ， 被 APC摄 取 加 工 提 呈 至 表 面 ，其 中 pMHC-II给 Th（ 产 生 IL-2辅 助 pCTL活 化 ） ,而pMHC-I给 CTL-P。l Th非 依 赖 性 靶 细 胞 表 面 高 表 达 共 刺 激 分 子 时 ， CTL-P直 接 被 靶 细胞 活 化 。 Th依赖性CD8+T细胞活化 一 、 Th细 胞 的 效 应 功 能 （ 一 ） Th1细 胞 的 生 物 学 活 性 -抗 胞 内 病 原 体 感 染 1. Th1细 胞 对 巨 噬 细 胞 的 作 用 ： 活 化 ； 诱 生 与 募 集 2. Th1细 胞 对 淋 巴 细 胞 的 作 用 3. Th1细 胞 对 中 性 粒 细 胞 的 作 用第 三 节 T细 胞 的 效 应 功 能 Th1细胞对巨噬细胞的作用 激 活 巨 噬 细 胞 ：l 释 放 细 胞 因 子 (如 IFN-)活 化 巨 噬 细 胞 ；l 通 过 其 表 面 的 CD40L与 巨 噬 细 胞 表 面 的 CD40结合 活 化 巨 噬 细 胞 ， 增 强 巨 噬 细 胞 的 吞 噬 和 杀 菌能 力 ； Th1细胞对巨噬细胞的作用l 诱 生 和 趋 化 作 用 ： 1. 产 生 IL-3及 GM-CSF， 它 可 刺 激 骨 髓 产 生 新 的 巨 噬 细 胞 。 2. 感 染 部 位 的 Th1细 胞 分 泌 TNF- 和 TNF-(淋 巴 毒 素 )，它 可 使 炎 症 部 位 的 血 管 内 皮 细 胞 粘 附 分 子 表 达 增 加 ，而 使 吞 噬 细 胞 粘 附 其 表 面 。 Th1细胞对巨噬细胞的作用 M 的 活 化 受 到 严 格 的 控 制l 首 先 ， 只 有 提 呈 抗 原 给 T细 胞 的 M 会 最 直 接 、 最 快 速地 被 活 化 。 在 其 周 围 的 没 有 感 染 的 M 不 能 被 活 化 。l 另 外 ， 由 于 IFN- mRNA的 半 寿 期 短 ， 大 大 限 制 其 有效 活 性 时 间 ， 藉 此 限 制 效 应 T细 胞 对 M 的 活 化 。 l 再 者 ， M 可 分 泌 IL-10， 它 可 抑 制 IFN-产 生 ， 从 而抑 制 M 活 化 。 巨 噬 细 胞 活 化 后 的 效 应 增 强 抗 原 提 呈 和 激 活 T细 胞 能 力 Th1对T淋巴细胞和中性粒细胞的作用l产生IL-2等细胞因子，促进T淋巴细胞增殖而放大免疫效应l产生TNF- 和TNF-活化中性粒细胞促进其杀伤作用 Effector functions of Th1 cells 一 、 Th细 胞 的 效 应 功 能（ 一 ） Th1细 胞 的 生 物 学 活 性（ 二 ） Th2细 胞 的 生 物 学 活 性1.辅 助 体 液 免 疫 应 答2.参 与 超 敏 反 应 性 炎 症 和 抗 寄 生 虫 感 染第 三 节 T细 胞 的 效 应 功 能 二 、 CTL细 胞 的 效 应 功 能 特 点 ： 高 效 、 特 异 、 持 续 杀 伤 靶 细 胞 过 程 ： 识 别 、 结 合 靶 细 胞 CTL极 化 致 死 性 打 击第 三 节 T细 胞 的 效 应 功 能 效 -靶 细 胞 结 合 和 CTL的 极 化l 效 应 T高 表 达 粘 附 分 子 可 有 效 结 合 表 达 相 应 受 体 的 靶 细胞 ， 再 识 别 特 异 性 抗 原 后 发 生 极 化 。l CTL的 极 化 ： CTL内 亚 显 微 结 构 向 效 -靶 细 胞 接 触 部 位 重新 排 列 和 分 布 ， 从 而 使 效 应 分 子 有 效 作 用 于 靶 细 胞 。CTL细 胞 的 效 应 功 能 二 、 CTL细 胞 的 效 应 功 能 CTL细 胞 杀 伤 机 制 ： 穿 孔 素 /颗 粒 酶 途 径 Fas/ FasL途 径 第 三 节 T细 胞 的 效 应 功 能 穿 孔 素 /颗 粒 酶 途 径 ： 穿 孔 素 （ perforin):类 似 MAC 颗 粒 酶 (granzyme):丝 氨 酸 蛋 白 酶CTL细 胞 杀 伤 机 制 Fas/ FasL途 径CTL细 胞 杀 伤 机 制 二 、 CTL细 胞 的 效 应 功 能 CTL杀 伤 靶 细 胞 的 特 点 ：l 特 异 性 识 别 靶 细 胞l 受 MHC限 制l 连 续 杀 伤 作 用 ， 自 身 不 受 损 伤第 三 节 T细 胞 的 效 应 功 能 CTL杀伤具有高度的抗原特异性及严格的MHC限制性 三 、 记 忆 性 T细 胞l 记 忆 性 T细 胞 （ Tm） ： 对 特 异 性 抗 原 有 记 忆 能力 、 寿 命 较 长 的 T淋 巴 细 胞 ， 再 次 遇 到 相 同 抗原 后 ， 可 迅 速 活 化 、 增 殖 、 分 化 为 效 应 细 胞 。第 三 节 T细 胞 的 效 应 功 能 小 结l T细 胞 活 化 过 程 中 APC与 T细 胞 的 相 互 作 用l T细 胞 活 化 的 条 件l 巨 噬 细 胞 与 CD4+ Th1细 胞 之 间 的 相 互 作 用l CTLp是 如 何 识 别 抗 原 肽 进 而 增 殖 、 分 化 成 效 应CTL的 ？l CTL杀 伤 靶 细 胞 的 机 制 和 特 点