《抗肿瘤药》PPT课件

致 癌 因 素 1、 多 环 芳 烃 2、 亚 硝 胺 类 3、 其 他 化 学 物 质 (染 料 、 奶 油 黄 、 黄 曲 霉 毒 素 ) 4、 放 射 线 5、 病 毒 第 11章 抗 肿 瘤 药 Antineoplastic Agents 偶 然 发 现 （ 氮 芥 类 ）随 机 筛 选 （ 亚 硝 基 脲 类 ）推 理 设 计 （ 抗 代 谢 药 物 ）寻找抗癌药的途径二 、 研 究 及 发 展 52个 临 床 使 用 放 线 菌 素 D生 物 烷 化 剂嘧 啶 类 药 物 5-FU抗 代 谢 药 A.Fleming H.Florey E.Chain R.Robinson D.Hodgkin R. B. Woodward肿 瘤 化 疗 里 程 碑1. 1946年 Gilman和 Philips用 氮 芥 来 治 疗 淋 巴 瘤 (化 疗 开 端 )2. 1957年 Amold合 成 了 环 磷 酰 胺 , Duschinsky 合 成 了 氟 尿 嘧 啶 3. 70年 代 初 进 入 临 床 的 顺 铂 和 阿 霉 素 抗 肿 瘤 药 的 应 用 趋 势 1. 从 单 一 治 疗 向 综 合 治 疗2. 从 单 一 药 物 到 联 合 用 药3. 从 姑 息 治 疗 向 根 治 治 疗4. 从 细 胞 毒 性 药 物 向 针 对 机 制 多 环 节 新 型 药 物 抗 肿 瘤 药 的 两 大 障 碍抗 肿 瘤 药 物 的 常 见 不 良 反 应选 择 性 不 强 ,毒 性 大耐 药 性1.骨 髓 抑 制2.胃 肠 道 反 应3.脱 发4.心 脏 毒 性5.肝 肾 损 害6.呼 吸 系 统 毒 性7.神 经 毒 性8.远 期 毒 性 : 第 二 原 发 肿 瘤 , 不 育 ,畸 胎9.其 他 细 胞 增 殖 周 期 生长比率(GF)三 、 抗 肿 瘤 药 物 分 类 周 期 非 特 异 性 药 物 （ cell cycle non-specific agents） 烷 化 剂 ： 氮 芥 、 环 磷 酰 胺 、 噻 替 哌 抗 癌 抗 生 素 ： 丝 裂 霉 素 、 柔 红 霉 素 、 博 莱 霉 素1. 按 细 胞 增 殖 周 期 周 期 特 异 性 药 物 （ cell cycle specific agents） 作 用 于 S期 药 物 ： 羟 基 脲 、 阿 糖 胞 苷 、 甲 氨 喋 呤 作 用 于 M 期 的 药 物 ： 长 春 碱 、 长 春 新 碱 作 用 于 G2期 和 M期 的 药 物 ： 紫 杉 醇 2. 根 据 化 学 结 构 和 来 源 烷 化 剂 ： 氮 芥 类 、 亚 硝 脲 类 等 抗 代 谢 物 ： 叶 酸 、 嘧 啶 、 嘌 呤 类 似 物 等抗 生 素 ： 丝 裂 霉 素 、 博 来 霉 素 等 植 物 药 ： 长 春 碱 类 、 喜 树 碱 类 、 紫 杉 醇 类 等 激 素 ： 肾 上 腺 皮 质 激 素 、 雌 激 素 等 杂 类 ： 铂 类 配 合 物 和 酶 等 干 扰 核 酸 生 物 合 成 ： 甲 氨 蝶 呤 、 氟 尿 嘧 啶 、 巯 嘌 呤 等 破 坏 DNA结 构 和 功 能 ： 烷 化 剂 、 丝 裂 霉 素 、 顺 铂 等嵌 入 DNA干 扰 转 录 RNA： 放 线 菌 素 D和 柔 红 霉 素干 扰 蛋 白 质 合 成 ： 长 春 碱 类 、 三 尖 杉 酯 碱 等 影 响 激 素 平 衡 ： 肾 上 腺 皮 质 激 素 及 雄 激 素 等3. 根 据 作 用 机 制 四 、 以 DNA为 靶 点 的 药 物(一 ) 烷 化 剂 （ alkylating agents） 分 子 中 具 有 活 泼 的 烷 化 基 团 ， 能 与 细 胞 中 的 功 能 基 团 如 DNA碱 基 或 蛋 白 质 分 子 中 的 氨 基 、 巯 基 、 羟 基 等 起 作 用 ， 形 成 交 叉 联 结或 引 起 脱 嘌 呤 作 用 ， 使 核 碱 配 对 错 码 ， DNA链 断 裂 , 造 成 DNA结 构和 功 能 的 损 害 ， 最 终 导 致 细 胞 死 亡 。 氮 芥 衍 生 物 亚 硝 基 脲 衍 生 物 乙 烯 亚 胺 类 三 氮 烯 其 它 烷 化 剂 二 氯 金 属 化 合 物 1. 氮 芥 类 (Nitrogen Mustards) 化 学 结 构 通 用 名 类 别氮 芥Mechlorethamine 脂 肪 族 氮 芥苯 丁 酸 氮 芥Chlorambucil 芳 香 族 氮 芥美 法 仑Melphalan 芳 香 族 氮 芥氨 基 酸 载 体 环 磷 酰 胺Cyclophosphamide 磷 酰 胺 氮 芥 ， 前 药异 环 磷 酰 胺Ifosfamide 磷 酰 胺 氮 芥 ， 前 药马 里 兰Maryland 甲 磺 酸 酯NCH3 ClClN ClClOHO N ClClHO NH2O NHPO N ClClO NPO NH ClO Cl OO S CH3OOS OOCH3 N ClCH3 ClR 构 效 关 系 ： 载 体 （ 药 动 团 ） 烷 化 基（ 药 效 团 ） 导 弹 式 氮 芥 脂肪族氮芥的作用机制 SN2 鸟 嘌 呤乙 撑 亚 铵 正 离 子 鸟 嘌 呤 交 联 DNA 交 联 DNA 鸟 嘌 呤鸟 嘌 呤碳 正 离 子芳香族氮芥的作用机制SN1 环 磷 酰 胺代 谢 活 化 2. 亚 硝 基 脲 类 （ Nitrosoureas） -氯 乙 基 亚 硝 基 脲 ， 有 较 强 的 亲 脂 性 ， 易 通 过 血 脑 屏 障 进 入 脑 脊 液 ，适 用 于 脑 瘤 、 转 移 性 脑 瘤 、 中 枢 神 经 系 统 肿 瘤 和 恶 性 淋 巴 瘤 。 NCl O NHNO R 典 型 药 物 R = CH2CH2Cl N C NHRONOClCH2CH2 RR CH 3R N NNH2 洛 莫 司 汀司 莫 司 汀尼 莫 司 汀R = CHCH3 PO (OC2H5)2 OHOHCH2OHOHR = 卡 莫 司 汀福 莫 司 汀吡 葡 亚 硝 脲 亚 硝 基 脲 的 作 用 机 制 3. 铂 类 化 合 物 （ Platinum Coordination Complexes） 1961年 ， 密 西 根 州 立 大 学 物 理 学 家 Rosenberg 顺 -二 氯 二 氨 合 铂 (1)和 顺 -四 氯 二 氨 合 铂 (2) 1971年 进 入 期 临 床 试 验 1978年 批 准 顺 铂 为 睾 丸 肿 瘤 和 卵 巢 癌 的 治 疗 药 物 全 球 三 大 广 泛 应 用 的 抗 肿 瘤 药 物 之 一 ， 每 年 的 销 售 额 为 $5亿 。 H 3NH3N Pt ClCl H3NH3N Pt ClClClCl(1) Cisplatin (2) 铂 类 抗 肿 瘤 药 物 与 DNA 的 反 应 H3NH3N Pt OO OO H2NH2N Pt OO OO (3) Carboplatin 全 球 (4) Oxaliplatin 欧 洲 (5) nedaplatin 日 本 (6)Miboplatin 日 本 H3NH3N Pt OO O HNNH2 Pt OO OO S A R 抗 肿 瘤 谱 相 对 狭 窄抗 药 性水 溶 性 低静 脉 注 射 1973年 CleareHoescheleS A R 反 式 铂 配 合 物多 核 铂 配 合 物口 服 铂 配 合 物Pt（ ） 配 合 物 4. 氮 烯 咪 唑 类 （ Triazeroimidazoles ） NNH CONH2N N NCH3CH3 N NNN NOR CONH 2 R = CH2CH2Cl 达 卡 巴 嗪（ Dacarbazine） R = CH3 咪 托 唑 胺（ Mitozolomide） Prodrug 替 莫 唑 胺（ Temozolomide） 脑 部 肿 瘤 NN N N NOH3C CONH2Temozolomide H2O N NCONH2HO2CCH3NHN=N N NCONH2CH3NHN=NH- CO2 N NCONH2HH2N + N N CH3+Methyldiazoliummethylation at G N7 and G O6替 莫 唑 胺 的 活 化 机 制 5. 环 丙 基 吲 哚 衍 生 物 环 丙 基 吲 哚 类 化 合 物 对 DNA的 烷 基 化 作 用 CC-1065链 霉 菌 Streptomyces zelensis 卡 折 来 新（ Carzelesin） 阿 多 来 新（ Adozelesin）DU-86 应 用 代 谢 拮 抗 原 理 设 计 的 ， 应 用 了 电 子 等 排 原 理 。 为 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 ， 主 要 阻 碍 细 胞 DNA的 合 成 ， 作 用 于 S期 ；但 有 些 也 可 抑 制 RNA及 蛋 白 质 的 合 成 ， 故 对 G1、 G2期 也 有 作 用 。 抗 代 谢 物 按 作 用 原 理 分 为 嘧 啶 拮 抗 物 、 嘌 呤 拮 抗 物 、 叶 酸 拮 抗 物 。(二 ) 抗 代 谢 药 物 （ Antimetabolites） 1. 叶 酸 拮 抗 剂 (Antifolates) 叶 酸 的 生 物 合 成 N N NNNH2H2N N NHR O COOH COOH NR = CH C2H5 R = H氨 基 蝶 呤 的 结 构 修 饰 部 位 R = CH3 氨 基 蝶 啶(Aminopterin) 1953年 首 药 甲 氨 蝶 呤(Methotrexate) 依 达 曲 沙(Edatrexate) 雷 替 曲 沙（ Raltitrexed） 三 甲 曲 沙（ Trimetrexate） 吡 曲 克 辛（ Piritrexim） 2. 嘧 啶 类 (Pyrimidine Antimetabolites) 5-氟 尿 嘧 啶（ 5-Fluorouracil） 1965年 O N NNH2 OHO OH OHNH NHO OF 阿 糖 胞 苷（ Cytarabine） 1969年 5-氟 尿 嘧 啶 抑 制 胸 苷 酸 合 成 酶 的 机 制 卡 莫 氟（ Camorfur） NNHOOH OOH FO NNHO O FO OHOHCH3 NNHO O FO NNH CONHCH2CH2CH2CH2CH3O FO 卡 培 他 滨（ Capecitabine） 氟 尿 苷（ Floxuridine） 5-去 氧 氟 尿 苷（ Doxifluridine） 替 加 氟（ Ftorafur） 吉 西 他 滨 （ Gemcitabine）O N NNH2 OHO OH FF DNA链 终 止 剂二 磷 酸 化 产 物 -核 苷 酸 还 原 酶 抑 制 剂三 磷 酸 化 产 物 -DNA合 成 中 抑 制 链 延 长 。 吉 西 他 滨 的 合 成 方 法 吉 西 他 滨 的 合 成 方 法 3. 嘌 呤 拮 抗 剂 (Purine Antimetabolites) NN NHNS XH50 X=H, 51 X=NH 2 NN NNNH2 FO OHHO HO 52 NN NNNH2 ClO OHHOOOHHO NN N NHOH53 54 克 拉 屈 滨(Cladribine) 6-巯 嘌 呤（ 6-Mercaptopurine, X=H） 6-硫 鸟 嘌 呤 （ 6-Thioguanine, 51） 氟 达 拉 滨（ Fludarabine） 喷 司 他 丁(Pentostatin) (三 ) DNA拓 扑 异 构 酶 抑 制 剂 (Topoisomerase Inhibitors) DNA拓 扑 异 构 酶 I DNA拓 扑 异 构 酶 II 不 同 细 胞 内 不 同 表 达 细 胞 周 期 中 的 不 同 表 达 安 吖 啶 (Amsacrine) NHN NHSO2CH3MeO OO NH NH OHNH NH OHOHOH 米 托 蒽 醌 （ Mitoxantrone） 急 性 粒 细 胞 白 血 病 氮 杂 米 托 蒽 醌 （ 2-Aza-derivative）N OO HN NH2HN NH2 O NHRN N CH2CH2NHCH2CH2OHXOH61 X=H, R=(CH2)2NH(CH2)2OH62 X=OH, R=(CH2)3NH2 洛 索 蒽 醌（ Losoxantrone） 吡 咯 蒽 醌（ Piroxantrone） 五 、 源 自 天 然 产 物 的 抗 肿 瘤 药 物 天 然 来 源 抗 肿 瘤 药 物 的 作 用 模 式 (一 ) 直 接 作 用 于 DNA的 药 物1. 放 线 菌 素 D（ Actinomycin D）放 线 菌 素 是 链 霉 菌 属 （ Streptomyces ） 和 小 单 孢 菌 属 （ Micromonospora ） 产生 的 一 类 含 有 发 色 基 团 的 淡 橙 红 色 抗肿 瘤 抗 生 素 。 1940年 瓦 克 斯 曼 从 土 壤微 生 物 中 发 现 了 第 一 个 有 抗 菌 活 性 的放 线 菌 素 类 化 合 物 。 吩 噁 嗪 酮环 状 肽 链 2. 博 来 霉 素 （ Bleomycin ） 博 来 霉 素 硫 酸 盐 （ Bleomycin sulfate）轮 枝 链 霉 菌 属 Streptomyces verticillus水 溶 性 碱 性 糖 肽 类 A = NH(CH2)4NHCNH2NHA = NH(CH2)3+S(CH3)2-SO4H腐 草 霉 素 （ Phleomycins）利 苏 霉 素 （ Tallysomycins）A2 B2一 价 铜 离 子 络 合 物 博 来 霉 素 与 一 些 金 属 离 子 如 亚 铁 、铜 离 子 络 合 ， 形 成 博 来 霉 素 -金 属 复合 物 ， 导 致 生 成 过 氧 化 物 或 羟 基 自由 基 ， 从 而 引 起 DNA链 断 裂 ， 干 扰DNA和 RNA的 生 物 合 成 。 博 来 霉 素属 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 ， 主 要 作用 于 G2期 ， 也 作 用 于 M期 。 日 本 学 者 从 链 霉 菌 （ Streptomyces caespitosus ） 培 养 液 和 其 它 菌 种 中得 到 ， 具 有 好 的 生 物 选 择 性 。 通 过半 合 成 方 法 ， 目 前 已 制 得 千 余 个 丝裂 霉 素 类 似 物 ， 但 无 一 能 进 入 临 床试 验 或 获 得 成 功 应 用 。OOH2NH 3C N NHOCH3O NH2O 3. 丝 裂 霉 素 C（ Mitomycin C） 丝 裂 霉 素 C 双 活 化 及 与 DNA的 双 烷 基 化氮 丙 啶 基 团 氨 基 甲 酰 氧 基 (二 ) 抑 制 DNA形 成 过 程 所 需 酶 的 药 物1. 蒽 环 类有 一 个 蒽 环 平 面 ， 可 通 过 它 嵌 合 于DNA碱 基 对 之 间 并 紧 密 地 结 合 到DNA上 ， 从 而 抑 制 DNA及 RNA聚合 酶 。阿 霉 素 是 柔 红 霉 素 14-羟 基 类 似 物表 阿 霉 素 是 阿 霉 素 的 4-OH差 向 异 构 体 。 7-OH9-OHcis 阿 霉 素 （ Doxorubicin ）广 谱 抗 肿 瘤 抗 生 素 阿 霉 素 的 半 合 成 方 法 表 阿 霉素 是 C-4 上 的羟 基 由阿 霉 素的 a键 变为 e键 表 阿 霉 素 的 合 成 方 法 2. 喜 树 碱 （ Camptothecin） 喜树碱的体内水解 1966年 从 中 国 珙 桐 科 喜 树 碱 树 （ Camptotheca acuminata） （ 生 长 在 加 利 福 尼 亚 ） 提 取 分 离 得 到 。 抑 制 哺 乳 类 动 物 细 胞 核 的 拓 扑 异 构 酶 I, 影 响 DNA的转 录 和 复 制 ， 导 致 细 胞 凋 亡 。 喜 树 碱 难 溶 于 水 ， 口 服 吸 收 差 ， 在 体 内 很 不稳 定 ， 内 酯 环 容 易 水 解 产 生 低 活 性 、 有 毒 的 开 环 酸 性 化 合 物 。 尽 管 在 动 物中 喜 树 碱 的 研 究 结 果 十 分 可 喜 ， 但 它 在 临 床 中 的 严 重 毒 副 作 用 令 人 失 望 。 N N OO OOHC2H5RR1 R2 RHEt R1OH NN COO R2CH2N(CH3)2H 目 前 临 床 应 用 有 依 利 替 康 (Irinotecan)拓 扑 替 康 (Topotecan) 3. 鬼 臼 毒 素 类 鬼 臼 毒 素 （ Podophyllotoxin） 是 从 盾 叶 鬼 臼 （ May apple） 、 美 洲 鬼 臼 （Podophyllum peltatum） 中 提 取 出 的 木 脂 体 。 是 一 种 古 老 的 民 间 药 物 （ 主 要 用 于 治疗 痛 风 、 止 泻 ） ， 毒 性 大 不 能 用 于 临 床 OHOO OH3CO OCH3 OCH3O 临 床 应 用 有 OO O OOO OORHHO OHH 3CO OCH3OCH3 R= CH3R= S 替 尼 泊 甙 （ Teniposide ) 依 托 泊 苷 （ Etoposide） 我 国 工 艺 改 进 ， 首 次 用 未 经 保 护 的 4-去 甲 基 -4-表 鬼 臼 毒 素 和 取 代 葡 萄 糖在 三 氟 化 硼 乙 醚 催 化 下 进 行 糖 甙 化 ， 然 后 脱 O-酰 基 保 护 基 制 得 依 托 泊 甙 依托泊甙半合成 依 托 泊 甙 的 简 便 合 成 方 法 (三 ) 干 扰 微 管 蛋 白 聚 合 /解 聚 长 春 碱 类 （ vinblastins） 与 微 管 蛋 白 的 生 长 末 端 有 较 高 的 亲 和 力 ， 从 而 阻 止 微 管 蛋白 双 聚 体 聚 合 成 微 管 ， 可 使 肿 瘤 细 胞 有 丝 分 裂 停 止 于 M期。 促 进 微 管 形 成 并 抑 制微 管 解 聚 ， 导 致 细 胞在 有 丝 分 裂 时 不 能 形成 纺 锤 体 和 纺 锤 丝 ，使 细 胞 停 止 于 G2/M期 ， 抑 制 细 胞 分 裂 和增 殖 。 紫 杉 醇（ Taxol） 1. 长 春 碱 类 (vinblastins） R R 1 R2CH3 CO2CH3 OCOCH3 长 春 碱 (Vinblastine) CHO CO2CH3 OCOCH3 长 春 新 碱 (Vincristine) CH3 CONH2 OH 长 春 地 辛 (Vindesine) 长 春 花（ Catharanthus rosea) 非 对 称 二 聚 生 物 碱 NH N OHH C2H5C2H5OOC N NH3CO R HHO R2HC2H5R1 2. 紫 杉 烷 类 (taxanes）紫 杉 醇 （ Taxol） 紫 杉 特 尔 （ Docetaxel） 1 2 3 4 567891011121314 15 161718 19 20123 ONR O H C6H5O OOOOH HAcOHO H OHR1OC6H5 OR = Ph R1 = COCH3R = (CH3)3CO R1 = H 紫 杉 醇 研 发 过 程年 代 进 展1958 NCI开 始 大 规 模 植 物 药 研 发 筛 选1967 发 现 紫 杉 醇 抗 癌 活 性1968 太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离1971 完 成 结 构 鉴 定1979 发 表 作 用 机 制 1983 临 床 试 验1985 临 床 II期1991 临 床 III期1992 FDA批 准 上 市 全 合 成 1994年 获 得 成 功 现 有 六 种 途 径 NCI称 其 为 过 去 15年中 开 发 的 最 好 的 抗 癌药 物20世 纪 90年 代 抗 肿 瘤药 的 三 大 成 就 之 一汤 姆 森 科 技 桂 冠 奖 紫 杉 醇 类 抗 肿 瘤 药 构 效 关 系 卵 巢 癌 乳 腺 癌 肺 癌 食 道 癌 前 列 腺 癌 宫 颈 鳞 癌 头 颈 部 鳞 癌 脑 瘤 等紫 杉 醇 是 广 谱 抗 肿 瘤 药 物 六、 合成的抗血管生成药物 饿 死 肿 瘤近 年 来 ， 抗 肿 瘤 血 管 生 成 药 物 研 究 进 展 非 常 迅 速 ， 全 世 界 约 有 20种 抗 血 管 生成 药 物 进 入 了 临 床 阶 段 。 化 疗 、 放 疗 、 免 疫 治 疗 后 一 种 新 的 肿 瘤 治 疗 方 法 。Folkman 1971年 阻 断 肿 瘤血 管 生 成 防 止 肿 瘤 转 移 切 断 血 管 阻 止 肿 瘤血 管 疯 长 肿 瘤生 长 刺 激 血 管 内 皮 细 胞 分泌 各 种 生 长 因 子 肿 瘤 血 管快 速 生 长肿 瘤 细 胞恶 性 生 长血 管生 长转 移 (一 ) 基 质 金 属 蛋 白 酶 （ MMP） 抑 制 剂 巴 马 司 他 （ batimastat）马 马 司 他 （ Marimastat） (二) 生长因子受体功能抑制剂Gefitinib N NON O N FClO N NHNOO OO Erlotinib 2005年 上 市非 小 细 胞 肺 癌Imatinib 分 子 靶 向 治 疗2001首 个 上 市 的 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 。血 小 板 衍 生 生 长 因 子 受 体 （ PDGFR）。 用 于 治 疗 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 。 CH3H H (三 ) 内 皮 细 胞 迁 移 抑 制 剂(四 ) 内 皮 细 胞 的 细 胞 骨 架 分 裂 剂 OHOCH3OCH3H3COCH3O 119 EMD121974 Combretastatin A4 环 磷 酰 胺4-羟 基 环 磷 酰 胺4-酮 基 环 磷 酰 胺 醛 基 代 谢 物 物 （ 开 环 物 ， 不 稳 定 ）羧 酸 代 谢 物 物 磷 酰 氮 芥 + 丙 烯 醛 抗 癌 活 性 物 膀 胱 毒 性 显 著肝 脏正 常 组 织 酶 正 常 组 织 酶 肿 瘤 组 织 等 摩 尔细 胞 毒 作 用氮 芥环 磷 酰 胺 的 代 谢 途 径