高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究

高 脂 血 症 病 态 的 分 子 机 制 与 治 疗 药 物 的 前 源 研 究 癌 症 脑 血 管 疾 病心 脏 病 意 外 事 故糖 尿 病 慢 性 肝 病 肺 炎 肾 病 高 血 压 自 杀1 2 3 4 5 6 7 8 9 10癌 症 脑 血 管 疾 病 心 脏 病 生 活 方 式 干 预 ： 包 括 戒 烟 、 改 变 饮 食 、 体 育 锻 炼 、 体 重 控 制 、 减 少 酒 精 摄 入1、 Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007.2、 Smith SC Jr, et al. Circulation. 2006;113(19):2363-72.生活方式干预抗高血压治疗调脂治疗抗血小板药物调 脂 治 疗 CVD一 级 预 防 1 CVD二 级 预 防 2 内 皮 功 能 失 调泡 沫细 胞 脂 纹 中 间 病 变 粥 样 硬 化 纤 维斑 块 复 杂 病 变 /破 裂 卒 中TIA心 肌 梗 死心 绞 痛高 血 压肾 衰周 围 动 脉 病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S 时 间 人 物 事 件1904 Felix Marchand 第 一 次 提 出 “ 动 脉 粥 样 硬 化 ”1908 A.I. Ignatowski 提 出 高 脂 饮 食 和 实 验 性 动 脉粥 样 硬 化 的 关 系1910 Adolf Windaus 提 出 动 脉 粥 样 硬 化 病 变 中 胆固 醇 含 量 高1913 Nikolai N.Anichkov 提 出 胆 固 醇 能 独 立 导 致 动 脉粥 样 硬 化 病 变Nikolai N. Anichkov (18851964) 早 期 动 脉 粥 样 硬 化 认 识 大 事 记 Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423 历 经 100年 证 实 ：胆 固 醇 与 动 脉 粥 样 硬 化 密 切 相 关 LDL-C沉 积 于 动 脉 内 膜 下动 脉 粥 样 硬 化 进 程 的 始 动 环 节 AS发 生 必 备 因 素 ： LDL和 单 核 /巨 噬 细 胞 （ Nature 2008） 动 脉 粥 样 硬 化 发 生 机 制 ： 2008 炎 症 加 剧 ， 脂 质 核 心 增 大 平 滑 肌 细 胞 和 纤 维 组 织 减 少 不 稳 定 斑 块 形 成 和 破 裂 不 稳 定 斑 块 中 的 物 质 漏 入 血管 腔 ， 引 起 急 性 血 栓 不 稳 定 斑 块 破 裂 斑 块 并 发 症 LDL-C在 动 脉 粥 样 硬 化 启 始 、 进 展 、并 发 症 等 阶 段 均 起 重 要 作 用进 展 持 续 的 LDL进 入 、 氧 化 和内 皮 功 能 损 伤 泡 沫 细 胞 形 成 平 滑 肌 细 胞 增 殖 和 产 生 纤维 血 管 炎 症 并 形 成 脂 质 核 心 LDL 进 入 动 脉 壁 LDL氧 化 单 核 细 胞 参 与 ， 引 发 炎 症 内 皮 功 能 降 低 起 始 阶 段 内 膜 增 厚 动 脉 粥 样 化的 形 成正 常 动 脉 内 皮 功 能 不 全 动 脉 粥 样 硬 化 病 变 进 展 与 消 退 同 在 动 脉 粥 样 硬 化 （ atherosclerosis, AS） ： 是一 种 炎 症 性 、 多 阶 段 的 退 行 性 复 合 性 病 变 ，导 致 受 损 的 动 脉 管 壁 增 厚 变 硬 、 失 去 弹 性 、管 腔 缩 小 。 由 于 动 脉 内 膜 聚 集 的 脂 质 斑 块 外观 呈 黄 色 粥 样 ， 故 称 为 动 脉 粥 样 硬 化 。 目 前 的 研 究 表 明 ： 所 有 膳 食 营 养 素 都 和 动 脉 粥样 硬 化 的 发 生 和 发 展 有 关 。 脂 质 在 血 管 内 皮 沉 积 所 引 起 的 AS, 产 生 CHD和 周 围 血 管 病 等 脂 质 在 真 皮 内 沉 积 所 引 起 的 黄 色 瘤 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 所 引 起 的 角 膜 弓 TG的 大 颗 粒 脂 蛋 白 沉 积 在 眼 底 小 动 脉 上 引 起 脂 血 症 眼 底 改 变 纯 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 所 引 起 游 走 性 多 发 性 关 节 炎 高 甘 油 三 酯 血 症 所 引 起 急 性 胰 腺 炎 O CHCH2O C R1OCR2 O CH2O CO R3CH 3CH3 CH3CH3CH3CH3 脂 蛋 白血 脂 + 载 脂 蛋 白 质 （ 疏 水 ） （ 亲 水 ） （ 亲 水 ）脂 蛋 白(Lipoprotein) 超 速 离 心 法 （ 密 度 分 类 法 ）密 度乳 糜 微 粒 (CM) 极 低 密 度 脂 蛋 白 （ VLDL） 低 密 度 脂 蛋 白 （ LDL） 高 密 度 脂 蛋 白 （ HDL） very low density lipoproteinlow density lipoprotein high density lipoprotein原 理 ： 各 脂 蛋 白 密 度 不 同 （ 脂 类 和 蛋 白 质 含 量 各 异 ）超 速 离 心密 度 不 同 而 漂 浮 或 沉 降chylomicron类 型 ： 电 泳 法原 理 ： 各 类 脂 蛋 白 的 表 面 电 荷 不 同 、 颗 粒 大 小 差 异在 电 场 中 迁 移 率 不 同 而 达 到 分 离CM 前 脂 蛋 白(pre-LP) 脂 蛋 白 (-LP) -脂 蛋 白 (-LP)类 型 ： 原 点 1 2 清 蛋 白 原 点 前 （ CM）血浆蛋白电泳血浆脂蛋白电泳 两 种 分 类 法 的 对 应 关 系乳 糜 微 粒 （ CM） CM极 低 密 度 脂 蛋 白 （ VLDL） 前 脂 蛋 白 (pre-LP)低 密 度 脂 蛋 白 （ LDL） 脂 蛋 白 (-LP)高 密 度 脂 蛋 白 （ HDL） -脂 蛋 白 (-LP)pre-lipoprotein-lipoprotein -lipoprotein密 度 分 类 法 电 泳 分 类 法 血 浆 脂 蛋 白 的 组 成组 成 ： 蛋 白 质 ( protein )载 脂 蛋 白 （ apolipoprotein) 甘 油 三 酯 (triaeylglycerol) 磷 脂 (phospholipide) 胆 固 醇 (cholesterol) 胆 固 醇 酯 （ cholesterol ester） 载 脂 蛋 白 （ apolipoprotein,apo)apoA apo B apoC apo D apoE B48 B100 C- , , E B100A- , 结 合 及 转 运 脂 质 、 稳 定 脂 蛋 白 结 构 、 调 节 脂 蛋 白 代 谢 关 键 酶 活 性 、 识 别 脂 蛋 白 受 体 CM VLDLLDLHDL 主 要 功 能 脂 蛋 白 的 组 成 脂蛋白的生理功能 血 浆 脂 蛋 白 的 代 谢 及 功 能 食 物 脂 肪 消 化 吸 收 甘 油 三 酯小 肠 粘 膜 细 胞 apoB48apoA磷 脂胆 固 醇新 生 CM血 液 HDL成 熟 CMapoCLPL CM残 余 颗 粒肝 细 胞 降 解 甘 油脂 肪 酸 载 脂 蛋 白 交 换进 入 血 液1、 乳 糜 微 粒 CM的 代 谢 合 成 部 位 ： 小 肠 粘 膜 细 胞主 要 物 质 ： 甘 油 三 酯 约 90%功 能 ： 运 输 外 源 性 甘 油 三 酯 和 胆 固 醇 酯半 衰 期 短 ， 空 腹 血 浆 不 含 CMCM， 高 脂 血 症 ， 血 浆 浑 浊 乳 糜 微 粒 CM代 谢 小 结 2、 极 低 密 度 脂 蛋 白 （ VLDL） 代 谢甘 油三 酯 磷 脂 、 胆 固 醇 、apoB-100、 E 新 生 VLDL 成 熟VLDL血 液 HDLapoC、 ELPLIDLLDL富 含 胆 固 醇 酯apoB-100 甘 油 、 脂 肪 酸脂 蛋 白 交 换 apoC 极 低 密 度 脂 蛋 白 （ VLDL） 代 谢 小 结合 成 部 位 ： 肝 脏主 要 物 质 ： 甘 油 三 酯 约 60%功 能 ： 运 输 内 源 性 甘 油 三 酯VLDL， 高 脂 蛋 白 血 症 3、 低 密 度 脂 蛋 白 （ LDL） 的 代 谢LDL 肝 或 肝 外 组 织受 体（ apoB100、 E） 水 解 释 放胆 固 醇溶 酶 体 低 密 度 脂 蛋 白 （ LDL） 代 谢 小 结合 成 部 位 ： 血 浆 中 VLDL转 变 而 来主 要 物 质 ： 胆 固 醇 酯 50%功 能 ： 转 运 内 源 性 胆 固 醇 至 肝 外正 常 人 空 腹 血 浆 的 主 要 脂 蛋 白LDL， 引 起 动 脉 粥 样 硬 化 4、 高 密 度 脂 蛋 白 （ HDL） 的 代 谢新 生 HDL圆 盘 状磷 脂 双 层 结 构 血 液LCAT 成 熟 HDL（ 富 含 胆 固 醇 酯 ）肝胆 汁 酸 （ 胆 固 醇 ）含 磷 脂 、 胆 固 醇 、apoA、 C、 E LCAT = Lecithin Cholesterol Acyltransferase 高 密 度 脂 蛋 白 （ HDL） 小 结合 成 部 位 ： 肝 脏 、 小 肠主 要 物 质 ： 磷 脂 、 游 离 胆 固 醇 、 apoA、 C、 CE功 能 ： 将 肝 外 组 织 胆 固 醇 转 运 到 肝 脏 代 谢HDL， 有 抗 动 脉 粥 样 硬 化 的 作 用 OH A B C DCholesterol胆 固 醇 对 身 体 有 害 ？低 胆 固 醇 血 症 全 身 身 体 机 能 弱 化 、 免 疫 力 低 下 小 肠 脂 肪 组 织肝 脏血 管食 物 中 油脂 和 脂 肪的 消 化 吸收 甘油三酯 甘 油 三 酯 分 解转 变 为 甘 油 和脂 肪 酸将 甘 油 和 脂 肪 酸重 新 合 成 甘 油 三酯 ； 糖 类 物 质 转化 成 甘 油 三 酯乳 糜 微 粒 极 低 密 度脂 蛋 白血 液 中 甘 油 三 脂 (TG)的 来 源经 淋 巴 循 环外 源 性 内 源 性 血 管 壁 细 胞 肝 脏血 管甘 油 三 酯 水解 为 甘 油 和游 离 脂 肪 酸 甘油三酯 将 甘 油 和 脂肪 酸 转 化 成糖 类 物 质组 织 细 胞甘 油 和 脂 肪酸 氧 化 分 解释 放 能 量 乳 糜微 粒极 低 密度 脂 蛋白血 液 中 甘 油 三 脂 (TG)的 去 路 血 液 中 胆 固 醇 的 来 源小 肠 小 肠 细 胞肝 脏血 管食 物 中 胆 固醇 的 吸 收300500mg 胆固醇 自 身 合 成 胆固 醇自 身 合 成 胆固 醇外 源 性 内 源 性 血 液 中 胆 固 醇 的 去 路 组 织 细 胞 肝 脏血 管利 用 胆 固 醇 合成 生 物 膜 、 部分 激 素 、 维 生素 D 3等 胆固醇 胆 固 醇 被 加工 成 胆 汁 酸排 出 体 外低 密 度脂 蛋 白 高 密 度脂 蛋 白 高 脂 血 症 (Lipidemia)血 浆 中 胆 固 醇 (Cholesterol,C)或 /和 甘 油 三 酯 (Triglyceride,TG)水 平 升 高 。实 际 上 是 血 浆 中 某 一 类 或 某 几 类 脂 蛋 白 水 平 升 高 的 表 现 , 称 为 高 脂蛋 白 血 症 。近 年 来 , 已 逐 渐 认 识 到 血 浆 中 高 密 度 脂 蛋 白 -胆 固 醇 (HDL-C)降 低 也是 一 种 血 脂 代 谢 紊 乱 。因 而 , 有 人 建 议 采 用 脂 质 异 常 血 症 , 并 认 为 这 一 名 称 能 更 为 全 面准 确 地 反 映 血 脂 代 谢 紊 乱 状 态 。 血 脂 异 常 的 分 类p高 胆 固 醇 血 症 :血 清 总 胆 固 醇 （ TC) 水 平 增 高p混 合 型 高 脂 血 症 ： 血 清 总 胆 固 醇 （ TC)与 甘 油 三 酯 (TG)水 平 增 高 p高 甘 油 三 酯 血 症 ：血 清 甘 油 三 酯 (TG) 水 平 增 高p低 高 密 度 脂 蛋 白 血 症 ：血 清 HDL C水 平 减 低 血 脂 分 层 切 点 比 较 (中 美 ) 血 脂 项 目 (mg/dL) TC LDL-C HDL-C TG合 适 范 围 200 40 150 200 100 60 60 200 240 160-189 200减 低 40 95% 98% 98% 43-55% 95% 88%代 谢 途 径 肝 脏 肝 脏 肝 脏 肝 脏 肝 脏 肝 脏 （ 仅10 ） 代 谢 物 -羟 基 衍生 物 、 6-羟 基 衍 生物 、 另 二鉴 别 羟 基物原 非 活 性代 谢 均 为活 性 产 物 邻 及 对 位 羟基 化 仍 具 活性 吲 哚 环 5、6位 羟 基 化-氧 化 3-羟 基异 构 体3、 5、6三 羟基 化 合 物均 无 活 性 羟 基 活性 代 谢物 N-去 甲 基（ 活 性 ）相 当 于 母药 1/2-1/6,5-S内 酯 无 活性 Company Logo 他 汀 类 药 物 体 内 处 置 比 较 （ 2）品 种 洛 伐 他 汀 阿 托 伐 他汀 氟 伐 他 汀 普 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 瑞 舒 伐 他 汀排泄 乳 汁 未 知 未 知 有 有 有 未 知粪 便 83% 71% 60% 90%（ 其 中78.8 为 原 型 ）肾 排 泄 10% 2% 5% 20% 13% 10%（ 其 中50 为 原 型 ）胆 道 主 要 途 径 95% 消 除 半 衰 期 14小 时 3小 时 2.6-3.2小 时 19小 时 （ 13-20小 时 ） 与 剂量 无 关P450酶 系 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%) 不 经 CYP酶 系 CYP3A4 2C92C19总 体 清 除 率 0.97L/hr/Kg Company Logo 多 效 性 主 要 指 药 物 独 立 于 降 脂 作 用 外 的 ， 不 依 赖 于 LDL-C的 降低 所 发 挥 的 效 应 。 目 前 认 为 他 汀 类 药 物 多 效 性 主 要 是 通 过 抑 制 异 戊 二 烯 类 的 合 成 。 异 戊 二 烯 类 化 合 物 来 自 胆 固 醇 生 物 合 成 通 路 中 的 中 间 产物 ， 这 些 中 间 产 物 是 许 多 蛋 白 质 翻 译 修 饰 的 重 要 脂 质 连 接 分子 ， 包 括 Rho等 小 分 子 G蛋 白 和 小 GTP-结 合 蛋 白 ， 这 些 分子 在 细 胞 生 长 中 和 信 号 转 导 通 路 中 起 基 本 作 用 。 Company Logo 他 汀 类 药 物 具 有 抗 增 殖 、 抗 炎 症 、 抑 制 微 血 栓 及 诱 导 促 进 内 皮细 胞 NO表 达 的 作 用 ， 有 研 究 证 实 在 大 鼠 肺 动 脉 高 压 模 型 中 ，应 用 辛 伐 他 汀 治 疗 可 以 逆 转 肺 动 脉 高 压 及 肺 血 管 重 构 。 基 于 此 基 础 ， Kao等 观 察 辛 伐 他 汀 治 疗 临 床 肺 动 脉 高 压 病人 的 疗 效 ， 他 们 选 择 了 12例 原 发 性 肺 动 脉 高 压 和 4例 继 发 性 肺动 脉 高 压 病 人 ， 在 常 规 治 疗 基 础 上 给 予 辛 伐 他 汀 治 疗 。 辛 伐 他汀 剂 量 从 20mg/d增 至 80mg/d， 随 访 1 3年 ， 结 果 死 亡 4例 ， 存活 l2例 ， 绝 大 多 数 病 人 疾 病 进 展 减 缓 ， 预 后 改 善 。 辛 伐 他 汀 治 疗 肺 动 脉 高 压 已 初 步 证 实 其 有 益 作 用 ， 故 可 能在 特 发 性 肺 动 脉 高 压 的 治 疗 中 有 较 好 的 应 用 前 景 。 Company Logo Va l-HeFT研 究 的 5010例 心 力 衰 竭 病 人 中 ， 1 6 0 2例 使 用 他 汀 类 药 物 ， 其 中18为 非 缺 血 性 心 力 衰 竭 。 随 访 第 2年 时 ， 与 未 使 用 者 相 比 ， 他 汀 类 药 物 明 显降 低 了 病 人 的 死 亡 率 (17.9% VS 20 .3%， P=0.029) 。n PRAISE研 究 的 回 顾 性 分 析 显 示 ， 1153例 重 度 缺 血 性 和 非 缺 血 性 心 力 衰 竭左 心 室 射 血 分 数 ( LVEF)ULN 3倍 值 ) 的 发 生 率 仅 为 0.2 ， 而且 未 发 现 严 重 肝 脏 损 伤 的 临 床 症 状 报 道 。 肝 毒 性 多 发 于 用 药 最 初 的 3个 月 内 ，并 且 通 常 具 有 剂 量 依 赖 性 ， 停 药 后 相 关 酶 学 指 标 即 可 恢 复 正 常 。 Company Logo 虽 然 美 国 食 品 药 品 管 理 局 (FDA)均 建 议 在 初 始 用 药 或 增 加 剂 量 之 前 ，进 行 肝 功 能 检 查 ， 并 对 转 氨 酶 水 平 进 行 定 期 监 控 ， 对 转 氨 酶 水 平 持 续 高 于ULN3倍 以 上 者 ， 建 议 停 药 。 但 是 ， 一 系 列 临 床 统 计 学 研 究 表 明 ：用 药 过 程 中 转 氨 酶 升 高 和 急 性 肝 损 伤 、 黄 疸 、 胆 汁 淤 积 、 肝 硬 化 等 严 重 肝脏 损 伤 事 件 之 间 ， 并 不 存 在 必 然 的 因 果 关 系 。 上 述 不 良 反 应 可 能 是 由 于 药物 引 起 的 脂 代 谢 变 化 而 不 是 药 物 本 身 所 致 。 Company Logo 他 汀 类 药 物 其 它 常 见 的 不 良 反 还 包 括 胃 肠 道 不 适 、 腹 泻 、 胀 气 、头 痛 、 皮 疹 、 头 晕 、 视 觉 模 糊 和 味 觉 障 碍 。 由 于 这 类 药 物 对 胆 固 醇 代 谢有 影 响 ， 因 而 存 在 理 论 上 的 视 觉 系 统 和 中 枢 神 经 系 统 毒 副 作 用 。 不 过 ， 一 系 列 严 格 的 临 床 研 究 表 明 ， 他 汀 类 药 物 与 白 内 障 形 成 、 睡眠 和 认 知 功 能 的 损 害 等 神 经 系 统 不 良 反 应 无 因 果 关 系 。 另 外 ， 对 于 他 汀类 药 物 的 致 癌 性 ， 多 中 心 对 照 研 究 表 明 长 时 间 服 用 他 汀 类 药 物 ， 治 疗 组和 对 照 组 的 肿 瘤 发 生 率 没 有 统 计 学 显 著 性 差 异 。 不 过 ， 由 于 大 多 数 他 汀类 药 物 的 临 床 研 究 观 察 期 较 短 ， 缺 乏 5年 甚 至 更 长 时 间 的 跟 踪 调 查 ， 因此 ， 对 这 类 药 物 是 否 具 有 致 癌 性 ， 还 有 待 长 期 的 监 控 数 据 提 供 进 一 步 的证 据 。 p降 TC/降 TC及 兼 降 TG鱼 油-3脂 肪 酸 ： 主 要 降 低 TG和 轻 度 升 高 HDL-C,有 深 海 鱼 油 、 多 烯 康 、 脉 络 康 、 鱼 油 烯 康花 生 五 烯 酸 （ all cis-5,8,11,14,17-Icosapentaenoic Acid） EPA 二 十 二 碳 六 烯 酸 （ Docosahexaenoic acid） DHA 抑 制 肝 内 脂 质 及 脂 蛋 白 的 合 成 ， 促 进 胆 固 醇 从 粪 便 中 排 出 。另 外 ， 它 还 能 扩 张 冠 状 动 脉 ， 减 少 血 栓 形 成 ， 延 缓 动 脉 粥 样硬 化 的 进 程 ， 减 低 冠 心 病 的 发 病 率 。 这 很 可 能 是 通 过 影 响 前列 腺 素 代 谢 、 改 善 血 小 板 及 白 细 胞 功 能 而 起 作 用 的 。 高 脂 血 症 治 疗 药 物 的 前 源 研 究 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂依 折 麦 布 （ Ezetimibe)q唯 一 的 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂 Ezetimide 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂 ： 依 替 米 贝 (Ezetimibe)适 应 症 ： 治 疗 高 胆 固 醇 血 症可 单 独 治 疗 或 与 他 汀 药 物 联 合 治 疗不 通 过 CYP 450系 统 进 行 代 谢 ， 严 重 不 良 事 件 发 生率 与 安 慰 剂 相 近 N OF FOHOH 2002年底上市，10mg 片 剂 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂依 折 麦 布Ezetimide食 物 胆 固 醇胆 系 排 泄 INTESTINE 排 泄VLDL LDLLDL-RSynthesis IDL 吸 收19% 50%50%31%50% 他 汀 类 Dual inhibition: Ezetimibe + StatinLIVERStatin EzetimibeIntestineCholesterol absorption Statin act s in liver, inhibiting cholesterol productionEzetimibe acts in intestine, inhibiting cholesterol absorption from intestine Cholesterol Absorption in the Intestine1000 mg Resins Plant stanols NPC1L1 (Ezetimibe)NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like 1 protein) q单 药 治 疗 (10mg/d) LDL-C约 降 低 18%q与 他 汀 类 合 用 对 LDL-C, HDL-C和 TG 的 作 用 进一 步 增 强q未 见 有 临 床 意 义 的 药 物 间 药 代 动 力 学 的 相 互 作 用q安 全 、 耐 受 性 良 好Ezetimide 依 替 米 贝 的 发 现 N OMeOMeO N OOHMeO N OMeOO OHOH OHHO2C O N OF FOHOH 乙 酰辅 酶 A 胆 固 醇乙 酰转移 酶（ACAT，小肠 吸 收 胆 固 醇重 要的酶）抑 制 剂设计 目的： Sch48461 Sch53695 构 效关系 研 究 ：体 外 对ACAT作用 较弱 但体 内可有 效的抑 制 胆固 醇的吸 收Sch48461在 小肠 壁起 作用 ，相 和 相 代 谢形 成 许 多极 性 化合 物 代 谢 与葡糖苷 酸结 合 活 性 代 谢物 1 234 阻止 其 它位 点的代 谢 抑 制 肠 吸 收 胆 固 醇是 Sch48461的33倍依 替米贝 依 替 米 贝 构 效 关 系2-氮 杂 环 丁 酮 环 是 保 持活 性 的 必 需 基 团4位 碳 上 单 取 代 活 性 优于 双 取 代4位 和 3位 碳 原 子 的 构 型为 (3R,4S)或 (3S,4S)都 有 活 性 N-芳 香 基 团 是 必 需 的 ，但 苯 基 上 的 取 代 基 对 活性 影 响 不 大 烃 基 的 链 长 缩 短 或 延 长活 性 都 下 降 ， 苯 基 被 烷烃 基 取 代 活 性 也 下 降 NO OHRF OH R=F, OMe123 4 必需的立体 构 型 氮 杂 环 丁 酮 是必需基团立体 构 型 不 是必需的 碳 链 是必需的 代 谢肠 道 吸 收 ， 1-2h达 血 药 浓 度 ， 半 衰 期 为 22h，80-90 通 过 葡 糖 苷 酸 化 作 用 形 成 活 性 代 谢 物 通 过 肝 肠 循 环 反 复 被 运 回 肠 道 ， 延 长 了 在 肠 内的 停 留 时 间被 葡 糖 苷 酸 化 后 ， 95 以 上 活 性 代 谢 物 存 在 于肠 腔 或 小 肠 壁 ， 血 液 中 含 量 较 少 OOHOH OHHO2C O N OF FOH活 性 代 谢物 合 成 方 法 N O FOF Br LDA N OFOF N OFOOF BH3CBS N OFOOHFPd / C , H2N OHFOOHF Pd(OAc)2,HClO4 -78oC+ 苯 醌柱 层 析 （3R，4S） 复 方 制 剂 复 方 适 应 症 上 市阿 托 伐 他 汀 钙 /磺 酸 氨 氯 地 平(Atorvastatin calcium /Amlodipine besylate) 高 血 压 、 心 绞 痛 、血 脂 异 常 2004年 1月 美 国 洛 伐 他 汀 /烟 酸(Lovastatin/Niacin) 降 低 LDL和 TG水 平 ， 升 高HDL水 平 2002年 1月辛 伐 他 汀 /依 替 米 贝(Simvastatin/Ezetimibe) 高 胆 固 醇 血 症 2004年墨 西 哥 、 德 国 阿 托 伐 他 汀 钙 /torcetrapib 高 胆 固 醇 血 症 停 止 开 发 Cholesterol Absorption Inhibitors in the Intestine -NPC1L1 (Niemann-Pick C1 like 1 protein) Inhibitor-1000 mg NPC1L1 (Ezetimibe) ACAT (Acyl-Coenzyme A-cholesterol acyl-transferase) Inhibitors ACAT（ 脂 酰 CoA胆 固 醇 酰 基 转 移 酶 ） 抑 制 剂 RCOSCoAACAT RCOOHSCoA胆 固 醇 胆 固 醇 酯 酰 基 辅 酶 A-胆 固 醇 酰 基 转 移 酶 (Acyl-CoA:Cholesterol Acyltransferase, ACAT): 生 物 体 内 催 化 胆 固 醇 与 长 链 脂 肪 酸 连 接 形 成 胆 固 醇 酯 ， 在 胆 固 醇 的 吸 收 、 运 输 和 贮 存过 程 中 起 重 要 作 用 。抑 制 ACAT 可 降 低 血 浆 总 胆 固 醇 及 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 水 平 ， 防 止 胆 固 醇 酯 化 ， 减 少胆 固 醇 酯 在 动 脉 壁 上 积 蓄 ， 阻 止 动 脉 粥 样 动 脉 硬 化 。 1000 mg ACAT inhibitors 内 酯 环 类 环 状 肽 链 类长 碳 链 类 类 固 醇 类 MTP (Microsomal triglyceride transfer protein) Inhibitors MTP（ 微 粒 体 甘 油 三 酯 转 移 蛋 白 ） 抑 制 剂 MTP 是 一 种 异 源 二 聚 体 的 脂 转 运 蛋 白 ， 催 化 TG、 胆 固 醇 和 磷 脂酰 胆 碱 的 跨 膜 转 运 ， 在 肠 和 肝 脏 的 VLDL、 CM 装 配 过 程 中 起 重要 作 用 。MTP抑 制 剂 能 够 抑 制 载 脂 蛋 白 B(ApoB) 的 产 生 ， 以 减 少 小 肠 CM 和 肝 VLDL 的 分 泌 ， 从 而 降 低 血 浆 LDL、 VLDL和 TG 水 平 。 Bayer 公 司 开 发 了 Implitapide， 在 去 除 载 脂 蛋 白 E 的 小 鼠体 内 进 行 的 抑 制 动 脉 粥 样 试 验 显 示 ， 口 服 Implitapide (3.2 mg/kg/day)， 连 用 8 周 ， 与 对 照 组 比 较 ， Implitapide 减 少 动 脉 硬 化 斑 块 达 83 ， 已 进 入 期 临 床 。 Implitapide Aegerion公 司 开 发 的 AEGR-733(BMS-201038) 正 进 行 期 临床 ， 在 对 纯 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 的 试 验 中 结 果 不 太 理想 ， 由 于 该 药 抑 制 了 载 脂 蛋 白 B(ApoB) 的 产 生 ， LDL-C 明 显降 低 ， 但 同 时 出 现 肝 转 氨 酶 升 高 和 肝 脂 肪 积 累 。随 后 进 行 对 中 度 高 血 脂 患 者 的 试 验 ， 每 天 5mg、 7.5mg 或 10mg， 与 ezetimibe 10 mg 合 用 分 别 降 低 LDL-C35 、 38或 46 ， 试 验 中 部 分 病 例 出 现 轻 微 的 转 氨 酶 升 高 ， 建 议 该 药 可用 于 对 他 汀 类 不 耐 受 的 患 者 。 AEGR-733 Bristol-Myers Squibb 公 司 发 现 将 AEGR-733中 的 哌 啶 环改 造 成 取 代 的 苯 并 咪 唑 得 到 BMS-212122， 降 血 脂 活 性 更高 。 食 蟹 猴 试 验 显 示 ， 降 血 浆 TC 50 的 剂 量 (ED50) 为0.38 mg/kg 7d (AEGR-733的 ED50 为 2 mg/kg 7d)，每 天 口 服 1.0 mg/kg， 连 用 7 天 ， TC、 TG 和 LDL 分 别 降低 73 、 71 和 84 ， 但 是 HDL也 降 低 了 68 。 AEGR-733 BMS-212122 Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) Inhibitor 胆 固 醇 酯 转 运 蛋 白 (CETP)抑 制 剂 胆 固 醇 酯 转 移 蛋 白 (CETP)抑 制 剂 CETP的 功 能 是 将 胆 固 醇 酯 从 HDL转 移 到VLDL和 LDL， 并 将 VLDL所 含 的 TG反 向 转移 到 HDL抑 制 CETP可 增 加 HDL可 单 独 治 疗 或 与 他 汀 类 药 物 联 合 治 疗Torcetrapib(CP-529414) 停 止 于 上 市 申 请阿 托 伐 他 汀 /Torcetrapib的 复 方 制 剂 停 止 于 上市 申 请 Pfizer 公 司 开 发 的 Torcetrapib(CP-529414)在 期 临 床 与 阿托 伐 他 汀 (atovastatin） 合 用 ， 尽 管 能 升 高 HDL-C 72.1 、降 低 LDL-C 24.9 ， 但 发 现 能 增 加 心 脏 不 良 事 件 的 发 生 风 险 ，已 于 2006 年 12 月 中 止 实 验 。 同 时 ， Torcetrapib(CP-529414) 停 止 于 上 市 申 请 ； 阿 托 伐 他 汀 /Torcetrapib的 复 方 制剂 停 止 于 上 市 申 请 。 Torcetrapib (CP-529414) Dalcetrapib（ JTT-705） Tobacco 公 司 与 Roche 公 司 联 合 开 发 的 Dalcetrapib(JTT-705）已 完 成 期 临 床 , 结 果 显 示 型 高 脂 蛋 白 血 症 患 者 口 服 普 伐 他 汀 40 mg/d与 dalcetrapib 600 mg/d， 连 用 4周 ， CETP 活 性 降 低 30 、 HDL-C升 高 28 、 LDL-C降 低 5 ， 安 全 和 耐 受 性 良 好 ，目 前 正 处 于 期 临 床 研 究 。 Merck 公 司 开 发 的 Anacetrapib (MK-0859)， 临 床 试 验 显 示 具有 剂 量 依 赖 性 的 调 脂 作 用 。 高 脂 蛋 白 血 症 患 者 口 服 300 mg/d，治 疗 4 周 ， HDL-C 上 升 129 ， LDL-C 降 低 38 。 在 健 康 人 群中 的 研 究 显 示 ， 口 服 150 mg 未 升 高 血 压 ， 初 步 证 实 CETP 缺乏 与 高 血 压 间 无 必 然 联 系 ， 目 前 正 进 入 期 临 床 。 Anacetrapib (MK-0859) IBAT (Ileal bile acid transporter) Inhibitors IBAT（ 胆 汁 酸 转 运 体 ） 抑 制 剂 回 肠 Na+/胆 汁 酸 转 运 体 是 位 于 回 肠 末 端 、 特 异 性 吸 收 胆 汁酸 的 一 种 Na+依 赖 性 胆 汁 酸 联 合 转 运 蛋 白 。 该 转 运 蛋 白 结 构和 功 能 的 改 变 会 引 起 胆 汁 酸 吸 收 异 常 ， 进 而 影 响 到 胆 固 醇和 脂 类 的 吸 收 。 对 该 转 运 体 及 其 抑 制 剂 的 研 究 ， 是 寻 找 具有 新 作 用 机 制 降 胆 固 醇 药 的 一 条 有 效 途 径 ， 目 前 正 在 受 到人 们 的 重 视 。 目 前 报 道 的 IBAT抑 制 剂 大 致 可 分 为 两 类 ： 具 有 胆 汁 酸 结构 和 非 胆 汁 酸 结 构 的 IBAT抑 制 剂 。 在 人 体 内 ， 磺 酸 化 是 胆 汁 酸 代 谢 的 重 要 途 径 之 一 ， 被 认 为 可 增 加 粪 便 中石 胆 酸 的 排 泄 。 实 验 显 示 ， 鹅 去 氧 胆 酸 -3-磺 酸 盐 （ 1） 是 人 IBAT对 牛 磺胆 酸 盐 摄 取 的 弱 抑 制 剂 。 在 分 子 水 平 ， 磺 酸 化 可 减 少 IBAT与 胆 汁 酸 的 结合 并 能 够 阻 滞 IBAT转 运 而 增 加 粪 便 中 胆 汁 酸 的 排 泄 。 合 成 的 胆 汁 酸 二 聚物 对 钠 依 赖 性 牛 磺 胆 酸 盐 摄 取 显 示 出 抑 制 作 用 ； 在 体 实 验 显 示 ， 该 化 合物 可 增 加 粪 便 中 胆 汁 酸 的 排 泄 ， 但 降 血 脂 作 用 尚 未 观 察 到 。 在 食 物 中 按每 日 2050 mg/kg 给 予 仓 鼠 合 成 的 胆 汁 酸 三 聚 体 时 ， 可 显 示 出 降 低 血 清胆 固 醇 作 用 。 胆 汁 酸 三 聚 体 对 IBAT抑 制 的 IC50为 2.3 M。胆 汁 酸 1 合 成 的 胆 汁 酸 二 聚 物 对 钠 依 赖 性 牛 磺 胆 酸 盐 摄 取 显 示 出 抑 制 作 用 ； 在 体 实 验显 示 ， 该 化 合 物 可 增 加 粪 便 中 胆 汁 酸 的 排 泄 ， 但 降 血 脂 作 用 尚 未 观 察 到 。在 食 物 中 按 每 日 2050 mg/kg 给 予 仓 鼠 合 成 的 胆 汁 酸 三 聚 体 时 ， 可 显 示 出降 低 血 清 胆 固 醇 作 用 。 胆 汁 酸 三 聚 体 对 IBAT抑 制 的 IC50为 2.3 M。 另 一 胆 酸 衍 生 物 BRL-39924A在 200 M浓 度 时 ， 可 抑 制 豚鼠 回 肠 囊 对 牛 磺 胆 酸 盐 的 摄 取 和 大 鼠 回 肠 囊 对 胆 酸 的 摄 取 。食 物 中 添 加 该 化 合 物 250500 mg/kg可 降 低 胆 固 醇 加 蔗 糖 喂养 的 大 鼠 血 清 极 低 密 度 脂 蛋 白 和 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 ，100250 mg/kg 可 降 低 胆 固 醇 加 玉 米 油 喂 养 的 豚 鼠 血 清 总 胆固 醇 。 N O N N +HHO H I- 目 前 报 道 的 IBAT抑 制 剂 大 致 可 分 为 两 类 ： 具 有 胆 汁 酸 结构 和 非 胆 汁 酸 结 构 的 IBAT抑 制 剂 。 2164U90非 胆 汁 酸 结 构 的 2164U90抑 制 剂 是 Well-come公 司 最 早 合 成 的 一 个 非 甾 核结 构 的 IBAT抑 制 剂 。 2164U90可 有 效 降 低 喂 食 高 胆 固 醇 1胆 酸 1椰 子 油 所 引起 的 大 鼠 和 小 鼠 极 低 密 度 脂 蛋 白 与 低 密 度 脂 蛋 白 升 高 。 目 前 ,许 多 实 验 室 和 制 药 公 司 都 正 在 致 力 于 IBAT抑 制 剂 的 研究 。 然 而 ， 目 前 还 没 有 一 个 IBAT抑 制 剂 正 式 应 用 于 临 床 ， IBAT抑 制 剂 的 治 疗 效 果 如 何 最 终 还 是 要 以 人 体 应 用 的 结 果 来判 定 。 一 些 部 分 回 肠 旁 路 手 术 患 者 还 存 在 有 腹 泻 等 不 良 反 应 ， 因 此 ， 对 于 人 体 应 用 IBAT抑 制 剂 后 的 不 良 反 应 和 患 者 耐 受 性问 题 也 值 得 考 虑 。此 外 ， 由 于 IBAT还 存 在 于 肾 以 及 胆 管 上 皮 细 胞 等 部 位 ， 其生 理 功 能 还 不 完 全 清 楚 ， 应 用 IBAT抑 制 剂 治 疗 时 对 其 产 生 的影 响 也 值 得 人 们 进 一 步 研 究 。IBAT抑 制 剂 展 望 胆 固 醇 逆 转 运 作 用 激 活 药 物 胆 固 醇 逆 转 运 Reverse Cholesterol Transport (RCT)组 成 生 物 膜 系 统 的 重 要 成 分 胆 固 醇 的 摄 取 、 合 成 以 及 排 出 之 间 存 在 着 动态 平 衡 ， 这 个 平 衡 是 维 持 细 胞 膜 系 统 与 细 胞 基 本 生 命 活 动 的 关 键 。胆 固 醇 逆 转 运 （ reverse cholesterol transport， RCT） 是 指 新 生 的 圆 盘 状HDL从 外 周 细 胞 （ 包 括 动 脉 壁 细 胞 )中 摄 取 过 剩 的 胆 固 醇 ， 在 血 浆 中 经 卵 磷 脂胆 固 醇 酰 基 转 移 酶 （ lecithin cholesterol acyltransferase， LCAT)酯 化 后 ，游 离 胆 同 醇 转 变 为 胆 固 醇 脂 并 向 HDL的 内 核 转 移 ， 最 终 形 成 球 状 的 成 熟 HDL，将 胆 固 醇 转 运 至 肝 脏 ， 主 要 通 过 生 成 胆 汁 酸 的 形 式 排 出 体 外 的 过 程 。 机 体 通过 这 一 过 程 阻 断 泡 沫 细 胞 的 形 成 ， 是 HDL抗 动 脉 粥 样 硬 化 的 最 主 要 机 制 之 一 。 目 前 已 知 有 三 条 胆 固 醇 流 出 通 路 ：（ 1） apoA一 1 ABCAl通 路 ；（ 2） 清 道 夫 受 体 B族 l型 途 径 (SRB1) （ 3） 液 相 扩 散 途 径 。 apoA-INascent HDLABCA1 （ ATP-binding cassette transporter A1， 腺 三 磷 结 合 盒 转 运 体 ） 是一 种 以 ATP为 能 源 进 行 物 质 转 运 的 膜 蛋 白 ， 胆 固 醇 、 磷 脂 等 脂 类 物 质 是ABCA1的 主 要 转 运 底 物 ， 胆 固 醇 负 荷 、 cAMP、 PPAR等 信 号 在 调 节ABCA1表 达 中 有 重 要 影 响 。 ABCA1在 胆 固 醇 逆 转 运 (reverse cholesterol transport,RCT)过 程 中 与载 脂 蛋 白 结 合 参 与 高 密 度 脂 蛋 白 (high density lipoprotein， HDL)的 形成 ， 是 RCT中 的 第 一 步 也 是 关 键 的 一 步 ,也 是 该 领 域 中 研 究 的 热 点 。 Reverse Cholesterol TransportDelivery of peripheral tissue cholesterol to the liver for catabolismRequires HDL, apoA-I and LCATPeripheral Cell UC HDL HDL CE HDLUCABCA1 LiverVLDLor LDL apoB LDLrSR-B1UCPL CETGdiffusion LCATLCAT CECEapoA-IUC = unesterified cholesterolCE = esterified cholesterolPL = phospholipidLDLr = LDL receptorLCAT=lecithin cholesterol acyltransferase NascentHDL Bile to gutMacrophage/ Foam cell CholBile acids ATP-binding cassette transporter A1: a cell cholesterol exporter that protects against cardiovascular disease腺 三 磷 结 合 盒 转 运 体 (ABCA1)： 一 种 促 使 胆 固 醇 从 细 胞 输 出 从 而 抑 制 心 血管 疾 病 的 物 质 -Physiol Rev. 2005 Oct;85(4):1343-72. 研 究 表 明 ABCA1作 为 一 个 膜 转 运 分 子 ， 在 胆 固 醇 和 血 浆 脂 蛋 白 代 谢中 起 着 重 要 作 用 。 尤 其 在 胆 固 醇 逆 转 运 中 ABCAI促 进 胆 固 醇 和 磷 脂与 apoA.1结 合 形 成 前 HDL， 是 ABCAI介 导 胆 固 醇 逆 转 运 的 第 一 步 ，也 是 限 速 步 骤 。胆 固 醇 从 外 周 组 织 返 回 肝 脏 的 逆 转 运 受 到 阻 碍 ， 表 现 为 胆 同 醇 在 外周 组 织 中 积 累 ， 最 终 形 成 动 脉 粥 样 硬 化 。 一 直 以 来 ， 人 们 都 致 力 于ABCAI抗 动 脉 粥 样 硬 化 功 能 的 研 究 ， 以 提 高 该 基 因 表 达 或 抑 制 其 表 达 为 突 破 希 望 寻 找 到 其 作 用 的 具 体 机 制 ， 为 解 决 动 脉 粥 样 硬 化 及 其相 关 的 心 血 管 疾 病 提 供 有 利 线 索 。 脂 蛋 白 脂 酶 激 活 药 物脂 蛋 白 脂 酶 : Lipoprotein Lipase (LPL)Key Enzymes in Lipoprotein Metabolism Lipoprotein lipase (LPL): hydrolysis of triglyceride rich particles Lipoprotein Lipase (LPL)LPL Excess SurfaceMaterial HDL assemblyFatty Acidsand GlycerolEnergy apoC-IICMVLDLapoE apoA-I cholesterolphospholipid Endothelial Cell CMVLDL apoE LiverLipolyticproducts Bile acidsmuscle “Remnant”TGTG = triglyceride LDL Structure of NO-1886. Niho N et al. PNAS 2005;102:2970-29742005 by National Academy of Sciences Suppression of serum lipid levels in Min mice by NO-1886. Niho N et al. PNAS 2005;102:2970-29742005 by National Academy of Sciences TGTC Serum levels of cholesterol lipoproteins in female Min mice treated with NO-1886. Niho N et al. PNAS 2005;102:2970-29742005 by National Academy of Sciences VLDL LDLHDL HDLVLDLLDL 核 转 录 因 子 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 活 化 受 体 (PPAR/)的 激 动 剂 1. 阻 止 胆 酸 或 胆 固 醇 的 吸 收 ，促 进 从 粪 便 排 出 。2. 抑 制 胆 固 醇 的 合 成 ， 促 进胆 固 醇 的 转 化 。3. 促 进 LDL受 体 表 达 ， 加 速脂 蛋 白 分 解 。4. 激 活 脂 蛋 白 代 谢 酶 类 ， 促进 甘 油 三 酯 水 解 。5. 阻 止 其 他 脂 质 的 合 成 ， 促进 其 他 脂 质 的 代 谢 。Others高 脂 血 症 治 疗 药 物 及 调 脂 作 用