《病毒的持续性感染》PPT课件

第 六 章 病 毒 的 持 续 性 感 染 n第一节 病毒感染的类型n第二节 病毒持续性感染的机制n第三节 病毒持续性感染的实例 第 一 节 病 毒 感 染 的 类 型n 病 毒 在 被 感 染 的 宿 主 体 内 可 引 起 ：n 急 性 感 染n 长 期 的 持 续 性 感 染 。 n 急 性 感 染 后 会 被 免 疫 系 统 清 除 。n 为 了 存 活 它 们 必 须 具 有 快 速 传 播 到 其 它 敏感 宿 主 的 能 力 ， 或 具 备 体 外 存 活 的 能 力 。急 性 感 染 1） 一 些 急 性 病 毒 ， 如 麻 疹 病 毒 和 腮 腺 炎 病 毒 ， 靠 不断 感 染 人 类 种 群 而 存 活 ；2） 在 多 种 宿 主 之 间 循 环 传 播 . 流 感 病 毒 、 狂 犬 病 毒 ;3） 在 体 外 苛 刻 的 环 境 中 存 活 ， 直 到 它 们 接 触 到 敏 感宿 主 。 如 :痘 病 毒 (干 燥 环 境 )、 脊 髓 灰 质 炎 病 毒 （ 水体 ） 。 持 续 性 感 染n 在 宿 主 个 体 内 长 期 隐 秘 地 存 活 下 来 。n 病 毒 在 急 性 感 染 开 始 后 ， 逐 渐 发 展 为 持 续性 感 染 （ 潜 伏 感 染 或 者 慢 性 感 染 ） ， 病 毒可 以 间 歇 性 地 传 染 新 的 宿 主 个 体 。 能 在 人 体 持 续 感 染 的 病 毒 HIV 免 疫 系 统 AIDS 感 染 类 型 图 示 1、 急 性 病 毒 感 染 ， 随后 被 宿 主 免 疫 系 统 清除 ；2、 急 性 病 毒 感 染 ， 随后 是 潜 伏 性 感 染 及 间歇 性 的 再 激 活 ； 传 染 新 的 个 体 。 3、 急 性 病 毒 感 染 ， 随 后 是慢 性 感 染 宿 主 免 疫 系 统 不 能 完 全清 除 在 急 性 感 染 期 间 产 生 的病 毒 粒 子 ， 病 毒 就 可 以 建 立慢 性 感 染 。4、 病 毒 的 慢 感 染 自 始至 终 均 为 慢 性 感 染 ，并 无 急 性 感 染 过 程 。 第 二 节 病 毒 持 续 感 染 的 机 制病 毒 在 宿 主 体 内 长 期 存 在 必 须 满 足 下 列 三 个条 件 ：1、 能 够 感 染 宿 主 细 胞 但 不 表 现 出 致 病 作 用 ；2、 保 持 自 身 的 基 因 长 期 存 留 于 宿 主 细 胞 中 ；3、 逃 避 宿 主 免 疫 系 统 的 清 除 作 用 。 一 、 限 制 病 毒 的 致 细 胞 病 变 作 用n 保 持 一 定 数 量 的 宿 主 细 胞 能 够 存 活 下 来 是 病毒 建 立 持 续 性 感 染 的 基 本 要 求 。 因 此 ， 病 毒只 有 在 不 杀 死 宿 主 细 胞 或 者 对 宿 主 不 产 生 严重 伤 害 时 ， 才 能 够 在 宿 主 细 胞 中 潜 伏 下 来 。n 乙 型 肝 炎 病 毒 （ HBV） n 能 有 效 感 染 肝 细 胞 ， 但 在 相 当 长 的 一 段 时 间 内 ，它 们 对 肝 细 胞 只 有 最 小 限 度 的 伤 害 。 1、 感 染 非 容 许 细 胞 或 处 于 非 容 许 条 件 下 的 细胞 ；2、 病 毒 通 过 进 化 形 成 变 异 株 ， 减 少 其 溶 细 胞性 或 者 干 扰 野 生 型 病 毒 的 复 制 ；3、 病 毒 在 某 些 特 定 的 细 胞 中 有 效 地 关 闭 自 身基 因 的 表 达 。 当 病 毒 感 染 非 容 许 细 胞 或 者 半 容 许 细 胞 时 ， 病 毒 基 因的 表 达 就 会 受 限 制 。n 单 纯 疱 疹 病 毒 （ HSV） 通 常 为 溶 细 胞 性 的 ， 但 视 神经 元 对 HSV则 为 非 容 许 的 ， 不 允 许 或 允 许 极 少 数 病毒 基 因 被 表 达 。 HSV建 立 潜 伏 感 染 。n B淋 巴 细 胞 对 Epsein-Barr病 毒 是 非 容 许 的 ， 此 时 病毒 的 基 因 被 选 择 性 表 达 ， 随 着 宿 主 细 胞 的 分 化 ， 病毒 的 DNA并 不 复 制 ， 因 而 不 会 引 起 溶 细 胞 感 染 。1、 感 染 非 容 许 细 胞 2、 在 容 许 细 胞 中 低 量 的 “ 窒 息性 ” 感 染n 病 毒 在 任 何 时 间 都 只 感 染 所 有 细 胞 中 的 一 小 部 分 ；并 只 有 极 少 数 细 胞 释 放 病 毒 粒 子 并 被 杀 死 ， 但 是 子代 病 毒 也 仅 只 能 感 染 周 围 一 小 部 分 细 胞 ， 其 它 绝 大多 数 细 胞 保 持 未 被 感 染 的 状 态 。 n 某 一 特 定 时 间 内 只 有 有 限 的 受 体 细 胞 可 被 利 用 ，n 或 者 在 培 养 基 中 出 现 了 诸 如 干 扰 素 之 类 的 可 溶 性 抑 制 因子 。 如 人 类 的 腺 病 毒 。 3、 病 毒 变 异 株 的 进 化n 一 些 通 常 情 况 下 能 够 杀 死 宿 主 细 胞 的 病 毒 在感 染 体 外 培 养 细 胞 时 会 产 生 改 变 了 溶 细 胞 特性 的 突 变 株 。n 包 括 ： 温 度 敏 感 型 突 变 株 、 小 空 斑 型 突 变 株以 及 缺 陷 干 扰 性 粒 子 等 。 n 预 示 着 这 些 病 毒 可 能 在 体 外 建 立 了 持 续 性 感 染 。 n 宿 主 细 胞 也 可 能 发 生 获 得 性 突 变 。n Hela细 胞 在 脊 髓 灰 质 炎 病 毒 或 柯 萨 奇 A9病 毒 的选 择 压 力 下 ， 会 逐 步 增 加 对 这 些 病 毒 的 抗 性 。n 增 加 了 抗 性 的 Hela细 胞 变 异 株 可 以 阻 断 脊 髓 灰质 炎 病 毒 生 活 史 中 的 多 种 步 骤 。 持续性感染状态细胞及病毒变化n 病 毒 突 变 为 缺 陷 型n 病 毒 降 低 了 致 病 性n 病 毒 丧 失 了 诱 导 细 胞 凋 亡 的 能 力n 细 胞 中 某 些 分 子 发 生 变 化 ， 限 制 病 毒 的 复 制n 细 胞 提 高 了 对 病 毒 损 伤 的 抗 性 二 、 病 毒 基 因 组 在 宿 主 体 内 的 存留 的 机 制病 毒 持 续 性 感 染 的 另 一 个 条 件 就 是 病 毒 基 因 组 能 够在 被 感 染 细 胞 中 长 期 存 留 。1） 整 合 在 染 色 体 中 ： 反 转 录 病 毒 基 因 组 （ RNA分子 ） 以 DNA拷 贝 的 形 式 整 合 于 宿 主 细 胞 染 色 体 中 。 n 能 够 建 立 真 潜 伏 性 感 染 的 病 毒 通 常 为 DNA病 毒 。 2） 游 离 的 环 状 分 子 (质 粒 )： 细 小 病 毒 、 乳 头瘤 病 毒 和 EB病 毒 ， 基 因 组 的 复 制 与 宿 主 细胞 的 生 活 史 紧 密 相 关 ， 但 必 须 依 靠 病 毒 蛋 白的 作 用 。n RNA病 毒 依 靠 自 身 的 复 制 机 制 不 断 地 低 水平 复 制 。 3） 非 分 化 的 神 经 元 中 ， 单 纯 疱 疹 病 毒 （ HSV）基 因 组 并 不 需 要 复 制 ， 以 环 状 游 离 体 的 形 式存 在 。 三 、 逃 避 宿 主 的 免 疫 系 统 监 视 的机 制病 毒 采 取 了 多 种 路 径 与 宿 主 细 胞 达 到 某 种 平衡 ， 避 免 被 宿 主 免 疫 系 统 清 除 。 1. 限 制 病 毒 基 因 的 表 达n 不 仅 减 少 了 病 毒 的 溶 细 胞 能 力 ， 也 提 供 了 一 种 简单 而 且 高 效 的 逃 避 被 宿 主 免 疫 系 统 检 测 的 机 制 。n HSV在 神 经 元 中 引 起 的 潜 伏 性 感 染 ， 在 这 一 过 程中 除 了 病 毒 基 因 组 上 的 一 特 定 区 域 被 转 录 外 ， 病毒 基 因 的 表 达 几 乎 被 完 全 关 闭 ， 被 感 染 的 神 经 元中 没 有 任 何 病 毒 蛋 白 被 表 达 。 n 上 述 情 形 下 持 续 性 感 染 的 病 毒 对 于 宿 主 的 免疫 系 统 是 完 全 “ 隐 形 ” 。n 免 疫 只 是 针 对 外 源 蛋 白 质 而 不 能 识 别 外 源 核 酸 ，n 某 些 病 毒 蛋 白 对 于 病 毒 基 因 组 的 复 制 是 必 需的 。 EBV潜 伏 性 感 染 B细 胞 时 ， 表 达 EBNA-1蛋 白 是 游 离 的 病 毒 基 因 组 依 靠 宿 主 细 胞 分裂 而 增 殖 所 必 需 的 。 2、 感 染 免 疫 学 特 异 性 位 点n 感 染 那 些 免 疫 系 统 不 是 总 能 接 触 到 的 细 胞 或 组 织 。n 一 个 有 利 于 病 毒 建 立 在 中 央 神 经 系 统 （ CNS） 中建 立 持 续 性 感 染 。n 首 先 ， 血 -脑 脊 液 屏 障 的 出 现 限 制 了 淋 巴 细 胞 通往 CNS；n 其 次 ， CNS中 存 在 神 经 元 等 特 殊 细 胞 ， 既 不 表 达 I型 主 要 组 织 相 容 性 复 合 物 （ MHC-1） ， 也 不 表 达II型 MHC（ MHC-2） ， 因 此 它 们 不 能 直 接 被 T细胞 识 别 。 n 肾 脏 n 在 持 续 性 感 染 期 间 ， 病 毒 本 身 也 可 以 发 生 变 异 。病 毒 发 生 高 频 突 变 也 是 其 逃 避 T细 胞 和 B细 胞 免 疫监 视 的 一 种 手 段 。n （ 1） 病 毒 逃 避 抗 体 的 识 别 ： 对 于 抗 体 识 别 很 重 要的 蛋 白 质 变 异 ， 是 病 毒 避 免 被 抗 体 中 和 极 为 有 效和 策 略 。n 流 感 病 毒 的 抗 原 性 变 异 和 漂 变 。 （ 血 凝 素 和 神 经氨 酸 酶 的 变 化 ） 。 流 感 病 毒 并 不 在 个 体 水 平 建 立持 续 性 感 染 ， 但 其 抗 原 性 的 频 繁 变 化 导 致 了 它 们在 人 类 群 体 中 的 持 续 存 在 。 （ 2） 病 毒 逃 避 T细 胞 的 识 别 ：n 病 毒 多 肽 残 基 参 与 了 病 毒 多 肽 与 MHC;n 抗 原 性 的 变 异 ， 或 者 是 与 T细 胞 受 体 （ TCR） 直 接接 触 的 多 肽 序 列 的 改 变 ， 可 使 T细 胞 失 去 识 别 病 毒的 能 力 ;n 与 MHC-1分 子 和 MHC-2分 子 相 关 的 病 毒 多 肽 变 化分 别 引 起 病 毒 逃 避 CD8+和 CD4+ T细 胞 的 识 别 。 MHC基 本 概 念组 织 相 容 性 抗 原 （ histicompatibility antigen): 代 表 个 体 特 异 性 的 引 起 排 斥 反 应 的 同 种 异 型 抗 原 ，叫 ， 也 称 移 植 抗 原 ;主 要 组 织 相 容 性 抗 原 系 统 （ major histocompatibility antigen): 在 众 多 的 组 织 相 容 性 抗 原 系 统 中 ， 能 引 起 强烈 而 迅 速 排 斥 反 应 的 抗 原 系 统 ， 称 为 ， 也 叫 主 要 组织 相 容 性 系 统 （ major histocompatibility system, MHS)。 n 主 要 组 织 相 容 性 抗 原 复 合 体 （ major histocompatibility complex,MHC):n 编 码 MHS的 基 因 在 同 一 染 色 体 上 呈 一 组紧 密 连 锁 的 基 因 群 ， 将 这 一 连 锁 群 统 称 为 。 MHS广 泛 分 布 于 脊 椎 动 物 所 有 有 核 细 胞 的 表 面 ， 化 学成 分 是 脂 蛋 白 或 糖 蛋 白 ；MHS不 仅 参 与 移 植 排 斥 反 应 ， 而 且 在 机 体 免 疫 应 答 过程 中 具 有 重 要 的 调 节 作 用 ；MHS在 不 同 物 种 动 物 中 的 名 称 不 同 ， 其 中 小 鼠 的 MHS称 为 H-2系 统 ， 人 的 MHS称 为 人 类 白 细 胞 抗 原 （ human leucocyte antigen,HLA)。基本特点 n MHC位 于 同 一 染 色 体 上 ， 具 有 控 制 同 种 移 植排 斥 反 应 、 免 疫 应 答 和 免 疫 调 节 等 功 能 。n MHC在 不 同 物 种 中 处 于 的 染 色 体 位 置 不 同 ，其 中 小 鼠 的 MHC又 称 H-2复 合 体 ， 位 于 17号 染色 体 上 ， 而 人 类 的 HLA则 位 于 第 6号 染 色 体 上 。 HLA-、类抗原的主要功能引 起 移 植 排 斥 反 应 ： HLA抗 原 本 身 就 是 激 发 机 体 对 移 植 物 产 生 强 烈 和 快速 排 斥 反 应 的 主 要 相 容 性 抗 原 系 统 。抗 原 呈 递 作 用 ： 外 来 抗 原 被 抗 原 呈 递 细 胞 摄 取 和 处 理 后 ， 必 须 与MHC- 、 类 分 子 的 肽 结 合 区 结 合 形 成 抗 原 肽 MHC分 子 复 合 体 ， 该 复 合 体 经 转 运 表 达 于 抗 原 呈 递细 胞 的 表 面 ， 才 能 被 相 应 的 淋 巴 细 胞 识 别 ， 从 而 启 动免 疫 应 答 反 应 。 Cell surfacepeptidesof Ag Antigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that express MHC moleculesY T T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponse No T cellresponse Solublenative AgCell surface native Ag Soluble peptidesof Ag Cell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigens 抗 原 提 呈 ： 指 抗 原 提 呈 细 胞 将 抗 原 加 工 处 理 、 降 解 为多 肽 片 段 ， 并 与 MHC分 子 结 合 为 多 肽 ： MHC分 子 复合 物 ， 而 转 移 至 细 胞 表 面 ， 并 与 T细 胞 表 面 的 TCR结 合 ，成 为 TCR/抗 原 肽 ： MHC分 子 三 元 体 ， 再 被 提 呈 给 T淋巴 细 胞 的 全 过 程 。 制 约 免 疫 细 胞 间 的 相 互 作 用 MHC限 制 性 只 有 当 表 达 有 抗 原 肽 MHC复 合 物 的 APC， 与 起 识别 和 反 应 作 用 的 T细 胞 表 面 所 表 达 的 MHC分 子 相 同 时 ，二 者 才 能 彼 此 作 用 而 启 动 免 疫 应 答 过 程 。 T细 胞 表 面 的 TCR在 识 别 抗 原 肽 的 过 程 中 ， 其 表 面 的CD4/CD8分 子 必 须 同 时 识 别 APC上 的 MHC- / 类 分子 的 Ig样 区 。CD4分 子 结 合 MHC II类 分 子CD8分 子 结 合 MHC I类 分 子 T细胞能够识别T细胞表面的MH C单倍体型为MH C A APC细胞表面的MH C单倍体型为MH C A 3、 抑 制 T细 胞 识 别 所 必 须 的 细胞 表 面 分 子n 病 毒 逃 避 T细 胞 的 识 别 不 仅 可 以 通 过 突 变 编码 抗 体 位 的 序 列 ， 也 可 以 通 过 负 向 调 控 那 些对 于 T细 胞 有 效 识 别 被 感 染 细 胞 所 必 需 的 宿主 分 子 来 表 达 实 现 。n 病 毒 采 取 了 多 种 策 略 通 过 抑 制 这 些 重 要 的 宿主 细 胞 分 子 的 表 达 ， 来 干 扰 病 毒 与 宿 主 之 间的 多 重 相 互 作 用 。 n 腺 病 毒 。 2型 腺 病 毒 的 一 种 早 期 蛋 白 -E3/19K， 它 可 以 与 MHC抗 原 结 合 并 形 成 一种 复 合 物 。 这 种 复 合 物 可 抑 制 MHC抗 原 的末 端 糖 蛋 白 而 阻 碍 了 它 们 的 正 确 合 成 ， 导 致I组 抗 原 在 细 胞 表 面 的 表 达 量 减 少 。 4、干扰胞质分裂功能n 胞 质 分 裂 是 抗 病 毒 免 疫 的 重 要 部 分 。 研 究 发 现 几 种 病 毒 蛋白 通 过 干 扰 胞 质 分 裂 的 功 能 起 着 “ 防 御 分 子 ” 的 作 用 。n 三 种 腺 病 毒 早 期 蛋 白 E-147K, E3-10.4/14.5K和 E1B-19K， 能够 保 护 被 病 毒 感 染 的 细 胞 不 被 肿 瘤 坏 死 因 子 （ TNF） 溶 解 。n 痘 病 毒 也 编 码 一 种 T2蛋 白 ， 它 能 够 抑 制 TNF的 作 用 。 T2蛋白 是 一 种 由 被 感 染 细 胞 释 放 的 TNF细 胞 受 体 的 同 源 物 ， 它与 TNF结 合 并 阻 止 了 TNF与 真 正 的 细 胞 受 体 结 合 ， 因 而 防止 了 被 病 毒 感 染 的 细 胞 的 破 坏 。 5、 免 疫 耐 受 性n 最 有 效 的 建 立 和 维 持 慢 性 感 染 的 手 段 就 是 病 毒 选择 性 地 抑 制 宿 主 免 疫 协 同 的 清 除 作 用 。n 免 疫 耐 受 性 对 HBV建 立 慢 性 感 染 也 起 着 重 要 作 用 。当 母 亲 是 感 染 者 时 ， 大 多 数 新 生 儿 会 成 为 HBV的携 带 者 。 这 些 被 感 染 的 新 生 儿 无 论 在 胸 腺 还 是 在外 周 细 胞 中 一 些 病 毒 特 异 性 T细 胞 也 可 能 被 高 剂 量的 病 毒 抗 原 的 过 量 刺 激 所 消 除 。 病 毒 逃 避 免 疫 系 统 的 策 略 第 三 节 病 毒 持 续 性 感 染 的 实 例单 纯 性 疱 疹 病 毒 一 、 疱 疹 病 毒n 疱 疹 病 毒 （ Herpesviruses） 是 一 群 中 等 大 小 的 双 股DNA病 毒 。n 有 100个 以 上 成 员 ， 根 据 其 理 化 性 质 分 为 、 、 三 个 亚科 。n 疱 疹 病 毒 增 殖 速 度 快 ， 引 起 细 胞 病 变 。n 疱 疹 病 毒 ， 生 长 周 期 长 ， 感 染 细 胞 形 成 巨 细 胞 。n 疱 疹 病 毒 ， 感 染 的 靶 细 胞 是 淋 巴 样 细 胞 ， 可 引 起 淋 巴增 生 。n 疱 疹 病 毒 感 染 的 宿 主 范 围 广 泛 ， 可 感 染 人 类 和 其他 脊 椎 动 物 。 n 疱 疹 病 毒 主 要 侵 犯 外 胚 层 来 源 的 组 织 ， 包 括 皮 肤 、粘 膜 和 神 经 组 织 。 病 毒 潜 伏 部 位 所 致 疾 病单纯疱疹病毒1型（人类疱疹病毒1型）单纯疱疹病毒2型（人类疱疹病毒2型）水痘带状疱疹病毒（人类疱疹病毒3型）巨细胞病毒（人类疱疹病毒4型）EB病毒（人类疱疹病毒5型）人类疱疹病毒6型 人类疱疹病毒7型 神经节腺体、肾淋巴组织淋巴组织淋巴组织热性疱疹，唇、眼、脑感染 生殖器疱疹水痘、带状疱疹单核细胞增多症，眼、肾、脑和先天感染传染性单核细胞增多症、Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌婴儿急疹未知 二 、 单 纯 疱 疹 病 毒 （ HSV）1、 形 态 结 构n 由 核 心 、 衣 壳 、 被 膜 (Tegument)及 囊 膜 组 成 ；n 核 心 含 双 股 DNA， 缠 绕 成 纤 丝 卷 轴 ；n 衣 壳 呈 二 十 面 体 对 称 ， 由 162个 壳 微 粒 组 成 ， 直 径为 100nm；n 衣 壳 外 一 层 被 膜 复 盖 ， 厚 薄 不 匀 ； n 最 外 层 为 典 型 的 脂 质 双 层 囊 膜 ， 上 有 突 起 。 n 囊 膜 表 面 含 gB 、 gC、 gD、 gE、 gG、 gH糖 蛋 白 ；n 病 毒 对 细 胞 吸 附 /穿 入（ gB gC gD gE ）n 控 制 病 毒 从 细 胞 核 膜 出 芽释 放 （ gH）n 诱 导 细 胞 融 合 （ gb gC gD gH） 有 关 ；n 诱 生 中 和 抗 体 (gD最 强 )和细 胞 毒 作 用 （ 已 知 的 HSV糖 蛋 白 均 可 ） 。 2、 基 因 结 构n HSV基因组为一线性DNA分子，由共价连接的长片段（L）和短片段（S）组成。每片段均含有单一序列和反转重复序列。 n 基 因 组 中 有 72个 基 因 ， 共 编 码 70多 种 蛋 白 质n 18种 编 码 蛋 白 组 成 病 毒 DNA结 合 蛋 白 及 各 种 酶 类 ，参 予 病 毒 DNA合 成 ， 包 装 及 核 苷 酸 的 代 谢 等 ；n 30多 种 不 同 蛋 白 组 成 病 毒 结 构 蛋 白 （ 如 衣 壳 蛋 白 、囊 膜 蛋 白 ） ， 在 保 护 HSV的 DNA， 以 及 HSV的 致病 作 用 和 诱 导 机 体 免 疫 应 答 中 起 重 要 作 用 ；n 24种 蛋 白 的 特 性 还 不 清 楚 。 3、 致 病 性n HSV经 口 腔 、 呼 吸 道 、 生 殖 道 粘 膜 和 破 损 皮肤 等 多 种 途 径 侵 入 机 体 ；n 人 感 染 非 常 普 遍 ， 感 染 率 达 80 90%；n 常 见 的 临 床 表 现 是 粘 膜 或 皮 肤 局 部 集 聚 的 疱疹 ， 偶 而 也 可 发 生 严 重 的 全 身 性 疾 病 ， 累 及内 脏 。 1） 先 天 性 感 染n HSV通 过 胎 盘 感 染 ， 影 响 胚 胎 细 胞 有 丝 分 裂 ，易 发 生 流 产 、 造 成 胎 儿 畸 形 、 智 力 低 下 等 先天 性 疾 病 ；n 约 40 60%的 新 生 儿 在 通 过 HSV 2感 染 的 产道 时 可 被 感 染 ， 出 现 高 热 、 呼 吸 困 难 和 中 枢神 经 系 统 病 变 ， 其 中 60 70%受 染 新 生 儿 可因 此 而 死 亡 ， 幸 存 者 中 后 遗 症 可 达 95%。 2） 原 发 感 染n 6个 月 以 内 婴 儿 多 从 母 体 通 过 胎 盘 获 得 抗 体 ， 初 次感 染 约 90%无 临 床 症 状 ， 多 为 隐 性 感 染 。n HSV 1原 发 感 染 常 发 生 于 1 15岁 ， 常 见 的 有 龈 口炎 ， 系 在 口 颊 粘 膜 和 齿 龈 处 发 生 成 群 疱 疹 。n 生 殖 器 疱 疹 多 见 于 14岁 以 后 由 HSV 2引 起 ， 比 较严 重 ， 局 部 剧 痛 ， 伴 有 发 热 全 身 不 适 及 淋 巴 结 炎 。 免 疫 性n HSV原 发 感 染 后 1周 左 右 血 中 可 出 现 中 和 抗体 ， 3-4周 达 高 峰 ， 可 持 续 多 年 ；n 中 和 抗 体 在 细 胞 外 灭 活 病 毒 ， 对 阻 止 病 毒 经血 流 播 散 和 限 制 病 程 有 一 定 作 用 ， 但 不 能 消灭 潜 伏 感 染 的 病 毒 和 阻 止 复 发 ；n 机 体 抗 HSV感 染 的 免 疫 中 ， 细 胞 免 疫 起 更 重要 作 用 ； 3） 潜 伏 感 染 和 复 发n 在 宿 主 体 内 持 续 性 感 染 是 庖 疹 病 毒 科 成 员 的 共 同 特点 ；n HSV原 发 感 染 产 生 免 疫 力 后 ， 将 大 部 分 病 毒 清 除 ；n 部 分 病 毒 可 沿 神 经 髓 鞘 到 达 三 叉 神 经 节 （ HSV-1） ，该 病 毒 进 入 视 神 经 末 端 则 可 以 在 三 叉 视 神 经 元 建 立潜 伏 性 感 染 ；n HSV-2在 脊 神 经 节 细 胞 中 或 周 围 星 形 神 经 胶 质 细 胞内 ， 以 潜 伏 状 态 持 续 存 在 。 n 受 内 在 或 外 在 刺 激 后 ， 潜 伏 的 病 毒 激 活 增 殖 ， 沿神 经 纤 维 索 下 行 至 感 觉 神 经 末 梢 ， 至 附 近 表 皮 细胞 内 继 续 增 殖 ， 引 起 复 发 性 局 部 疱 疹 。n 其 特 点 是 每 次 复 发 病 变 往 往 发 生 于 同 一 部 位 。 最常 见 口 腔 泡 疹 或 面 部 泡 疹 。n HSV-1在 初 级 感 染 以 及 再 激 活 阶 段 可 以 沿 神 经 元 游走 而 达 中 央 神 经 系 统 ， 引 起 严 重 的 脑 炎 。 n HSV-2感 染 生 殖 黏 膜 后 可 以 扩 散 到 神 经 系 统 ，并 可 以 传 播 到 骶 骨 神 经 节 ， 建 立 潜 伏 性 感 染 ；n HSV-2再 激 活 引 起 引 起 生 殖 器 疱 疹 等 再 发 性疾 病 ；n HSV-2可 引 起 母 婴 传 播 ， 并 造 成 传 染 性 脑 炎 。 4） 致 癌 关 系n HSV 1和 HSV 2可 能 分 别 与 唇 癌 、 外 阴 癌及 子 宫 颈 癌 有 关 ；n 特 别 HSV 1作 为 宫 颈 癌 的 病 因 。 5） 、 HSV感 染 宿 主 细 胞 的 进 程 n 1） 、 接 种 上 皮 细 胞 的 有 效 感 染 ；n 2） 、 病 毒 粒 子 从 这 些 细 胞 中 释 放 ， 并 扩 散到 周 围 细 胞 ， 最 终 结 合 并 进 入 视 神 经 轴 突 末端 ； n 3） 、 病 毒 经 反 向 轴 突 通 道 转 运 到 神 经 元 细胞 ， 在 神 经 元 细 胞 中 病 毒 有 两 种 感 染 方 式 ：n 1、 有 效 感 染 ， 释 放 出 病 毒 粒 子 并 可 能 通 过 神 经系 统 扩 散 ；n 2、 建 立 潜 伏 性 感 染 ， 只 极 少 数 极 有 限 病 毒 基 因表 达 ， 这 些 组 织 中 检 测 不 到 感 染 性 病 毒 粒 子 的 存在 。 n 4） 、 如 果 潜 伏 性 感 染 的 神 经 元 受 到 适 当 刺 激时 ， 病 毒 能 够 被 激 活 ， 发 生 限 制 性 的 有 效 感染 ， 并 可 经 轴 突 传 播 到 视 神 经 元 分 布 的 位 点 。释 放 出 的 病 毒 在 上 皮 组 织 中 建 立 有 效 感 染 ，导 致 在 初 始 感 染 位 置 附 近 的 再 发 生 性 病 变 。 4、 潜 伏 感 染1） 、 潜 伏 性 感 染 的 建 立n 病 毒 的 基 因 组 以 一 种 静 止 的 形 态 稳 定 地 存 在于 视 神 经 元 中 。n 病 毒 基 因 的 表 达 受 限 制 ， 视 神 经 元 中 病 毒 极早 期 基 因 的 转 录 被 抑 制 与 否 是 决 定 这 些 细 胞是 否 为 非 容 许 状 态 的 主 要 因 素 。 病 毒 极 早 期 基 因 的 转 录 被 抑 制 机 制（ 假 说 ） ：n 1、 在 神 经 元 中 缺 乏 病 毒 基 因 表 达 所 必 需 的 细胞 转 录 因 子 ， 或 水 平 太 低 不 足 以 支 持 有 效 感染 ；n 2、 在 神 经 元 中 出 现 了 极 早 期 基 因 转 录 的 细 胞抑 制 因 子 ； n 3、 病 毒 晚 期 基 因 表 达 的 反 式 调 控 作 用 限 制了 极 早 期 基 因 的 表 达 ；n 4、 病 毒 基 因 产 物 对 极 早 期 基 因 在 神 经 元 中的 转 录 起 负 调 控 作 用 ；n 5、 正 向 调 控 极 早 期 基 因 转 录 的 蛋 白 质 在 神经 元 中 起 不 到 促 进 转 录 的 作 用 。 2） 、 潜 伏 感 染 的 维 持n 神 经 元 是 非 分 裂 的 后 减 数 分 裂 细 胞 ， 在 潜 伏性 感 染 的 维 持 期 病 毒 DNA无 须 被 复 制 ， DNA复 制 所 必 需 的 病 毒 基 因 产 物 也 不 需 要 被 表 达 。n 神 经 元 很 少 或 者 根 本 不 表 达 MHC分 子 ， T细胞 不 能 够 稳 定 地 接 触 被 感 染 的 神 经 元 。 3） 、 潜 伏 性 感 染 的 再 激 活n 人 类 宿 主 体 内 病 毒 再 激 活 所 需 的 刺 激 包 括 免疫 抑 制 、 荷 尔 蒙 的 改 变 、 精 神 紧 张 、 神 经 切除 等 引 起 神 经 元 生 理 状 态 的 改 变n 导 致 了 神 经 元 信 号 通 道 的 激 活n 引 起 病 毒 转 录 因 子 或 蛋 白 激 酶 的 激 活n 反 过 来 激 活 病 毒 或 细 胞 基 因 产 物 的 表 达 ， 正向 调 控 病 毒 极 早 期 基 因 的 表 达 。 n 潜 伏 性 的 HSV在 神 经 元 受 到 刺 激 后 被 再 激 活的 机 制 目 前 不 清 楚 。n 假 设 模 型 ： 合 适 的 神 经 元 刺 激 诱 导 了 ICP0的表 达 ， ICP0是 一 种 病 毒 基 因 表 达 的 非 特 异 性反 式 作 用 因 子 ， 它 的 表 达 激 活 了 诸 如 ICP4和ICP27等 其 它 极 早 期 基 因 的 表 达 。 思考题n 1、病毒建立持续性感染的主要类型；n 2、病毒建立持续性感染的主要策略；n 3、以HSV为例描述其持续性感染的过程。