软组织肉瘤的内科治疗.pptx

软 组 织 肉 瘤 的 内 科 治 疗 流 行 病 学 分 析 ：病 理 高 级 别 的 软 组 织 肉 瘤 患 者 ， 初 诊 时 10%已 发 生 了 转 移 ， 即 使 肿 瘤 局 部 控 制 良好 ， 术 后 仍 有 40% 50%的 患 者 会 出 现 局 部 复 发 ， 50%的 患 者 会 发 生 远 处 转 移 。内 科 治 疗 作 为 全 身 治 疗 手 段 ， 化 疗 有 助 于 提 高 肿 瘤 R0切 除 率 、 增 加 保 肢 机 会 ， 还可 以 降 低 术 后 复 发 转 移 风 险 ， 对 于 复 发 转 移 的 晚 期 患 者 可 延 长 患 者 的 总 生 存 期 和提 高 生 活 质 量 。化 疗 仍 是 当 今 软 组 织 肉 瘤 最 重 要 的 内 科 治 疗 手 段 ，分 为 新 辅 助 化 疗 、 辅 助 化 疗 和 姑 息 性 化 疗 等 。 1 新 辅 助 化 疗 ：对 一 期 切 除 困 难 或 不 能 获 得 R0切 除 ， 且 对 化 疗 敏 感 的 成 人 高 级 别 软 组 织 肉 瘤 ， 可 以使 用 新 辅 助 化 疗 。具 体 适 应 证 ： 化 疗 相 对 敏 感 的 高 级 别 软 组 织 肉 瘤 ； 肿 瘤 体 积 较 大 ， 与 周 围 重 要 血 管 神 经 关 系 密 切 ， 预 计 无 法 一 期 R0切 除 或 保 肢 治 疗 ； 局 部 复 发 需 要 二 次 切 除 或 远 处 转 移 行 姑 息 手 术 前 。 术 前 化 疗 推 荐 方 案 ： 阿 霉 素(ADM) 异 环 磷 酰 胺 (IFO)方 案 或 MAID方 案 (美 司 钠 阿 霉 素 异 环 磷 酰 胺 达 卡 巴嗪 )。 热 灌 注 化 疗隔 离 肢 体 热 灌 注 化 疗 不 仅 能 使 肿 瘤 局 部 获 得 更 高 的 药 物 浓 度 ， 还 可 以利 用 局 部 热 效 应 (3 8 3 9 )进 一 步 杀 灭 肿 瘤 细 胞 ， 提 高 肿 瘤 广 泛 切 除率 、 增 加 保 肢 治 疗 的 机 会 ， 能 否 带 来 生 存 获 益 目 前 尚 无 法 最 终 定 论 。隔 离 肢 体 热 灌 注 化 疗 可 与 术 前 静 脉 化 疗 、 放 疗 等 治 疗 手 段 同 步 或 序 贯进 行 ， 因 联 合 治 疗 不 良 反 应 较 重 ， 推 荐 功 能 状 态 (performancestatus, PS)评 分 0 1 分 、 病 理 分 级 为 2 3 级 且 肿 瘤 体 积 巨 大 、 肿 瘤 与 重 要 血 管 神经 关 系 密 切 预 期 常 规 新 辅 助 化 疗 后 仍 难 以 获 得 R0 切 除 或 需 要 保 肢 的 患者 采 用 。 2 辅 助 化 疗 ：对 于 期 有 安 全 外 科 边 界 的 软 组 织 肉 瘤 患 者 ， 不 推 荐 辅 助 化 疗 ； 对 于 期 患 者 ， 建 议 术 后 放 疗 辅 助 化 疗 ，对 有 以 下 情 况 的 期 患 者 强 烈 推 荐 术 后 辅 助 化 疗 (2A类 推 荐 )：(1)化 疗 相 对 敏 感 ；(2)高 级 别 、 深 部 、 直 径 5 cm；(3)手 术 未 达 到 安 全 外 科 边 界 或 局 部 复 发 二 次 切 除 后 的 患 者 。横 纹 肌 肉 瘤 建 议 术 后 辅 助 化 疗 12个 周 期 ， 骨 外 骨 肉 瘤 12 15个 周 期 ， 骨 外 尤 文 肉 瘤 16 18个 周 期 。 除 此 以 外的 其 他 软 组 织 肉 瘤 的 辅 助 化 疗 一 致 推 荐 ADM IFO方 案 ， 建 议 化 疗 6个 周 期 。 STS化 疗 敏 感 性 分 级 并 非 所 有 的 STS对 化 疗 不 敏 感复 发 转 移 后 值 得 尝 试 化 疗 不 同 分 期 STS的 5年 生 存 率 软 组 织 肉 瘤 化 疗 的 药 物 选 择 ADM IFO是 一 线 化 疗 药 物 的 基 石 ， 一 线 联 合 化 疗 方 案 主 要 是 AI ， 也 可 以 使 用 ADM单 药 。 STS有 一 定 的 器 官 特 异 性 ， 如 DTIC， GEM对 平 滑 肌 肉 瘤 有 一 定 的 疗 效 ， 可 选 用 MAID方 案 ， 对 其它 STS， MAID疗 效 不 优 于 AI， 但 毒 性 增 加 。 对 年 老 、 全 身 情 况 差 以 及 低 到 中 度 恶 性 的 肉 瘤 患 者 ， 阿 霉 素 单 药 或 （ 脂 质 体 阿 霉 素 ） 化 疗 安全 性 较 好 IFO和 ADM治 疗 STS均 存 在 量 效 关 系 脂 肪 肉 瘤 （ LPS） 男 ， 59岁 ， 左 臀 部 多 形 性 脂 肪 肉 瘤 伴 双 肺 转 移 。 2012年 3月 9日 行 左 臀 部 肿 瘤 扩 大 切 除 术 ， 2012年 3月 27日 -8月 18日 共 行 8周 期 ADM或 IFO化 疗 ， 疗 效 接 近 完 全 缓 解 （ CR） 的 疗 效 ） 。（ 2012-3-23, 化 疗 前 ） （ 2012-8-17, 化 疗 后 ） 一 线 治 疗 失 败 后 ， 还 有 哪 些 二 线 治 疗 的 药 物 ？剂 量 或 方 案 ？ 治 疗 四 肢 、 躯 干 、 头 颈 部 、 腹 膜 后 及 腹 腔 内 STS的 化 疗 单 药 和 方 案NCCN STS临 床 实 践 指 南 （ V.2.2012） STS的 二 线 治 疗 选 择 可 能 有 效 的 二 线 方 案 和 药 物 ， 有 一 定 的 病 理 特 征 依 赖 性 可 供 选 择 的 二 线 老 药 ： TXT、 PTX、 GEM、 NVB、 THP， DDP， 培 美 曲 赛 ； 二 线 化 疗 方 案 HD-MTX-CFR、 HD-IFO（ 14g/m2， civ， for3-8d)、 GN、 GT、 TT等 可 供 选 择 的 二 线 新 药 ： Olaratumab/ Eribulin/Sorafinib/ 伊 马 替 尼 等 使 用 ADM IFO方 案 辅 助 化 疗 后 不 足 1年 复 发 或 转 移 者 ， 可 选 用 以 下 药 物 单 药 或 联 合 化 疗 (2A类 推 荐 )：(1)吉 西 他 滨 (GEM)： 平 滑 肌 肉 瘤 和 血 管 肉 瘤 的 二 线 化 疗 药 物 。(2)达 卡 巴 嗪 (DTIC)： 平 滑 肌 肉 瘤 和 孤 立 性 纤 维 瘤 的 二 线 化 疗 药 物 。(3)曲 贝 替 定 (ET-743)： 欧 洲 药 品 管 理 局 批 准 曲 贝 替 定 1.5 mg/m2， 每 3周 为 1个 周 期 ， 用 于 治 疗 蒽 环 类 药 物 和IFO治 疗 失 败 ， 或 不 适 合 这 些 药 物 治 疗 的 晚 期 软 组 织 肉 瘤 患 者 ， 主 要 用 于 治 疗 平 滑 肌 肉 瘤 和 脂 肪 肉 瘤 ， 尤 其是 黏 液 样 /圆 细 胞 型 脂 肪 肉 瘤 。(4)艾 瑞 布 林 (E7389)： 艾 瑞 布 林 1.4 mg/m2， 第 1、 8天 ， 每 3周 为 1个 周 期 。 平 滑 肌 肉 瘤 和 脂 肪 肉 瘤 的 二 线 化疗 药 物 。(5)联 合 化 疗 ： GEM 多 西 他 赛 可 作 为 平 滑 肌 肉 瘤 和 未 分 化 多 形 性 肉 瘤 的 二 线 首 选 化 疗 方 案 ， GEM DTIC、GEM 长 春 瑞 滨 作 为 二 线 联 合 化 疗 方 案 ， 较 单 药 有 生 存 优 势 。 骶 尾 部 粘 液 软 骨 肉 瘤（ Extraskeletal myxoid chondrosarcoma） 女 性 ， 15岁 。 术 后 窦 道 流 液 ， 化 疗 前 骶 尾 部 肿 块 约 9.5cm*5cm大 小 ； 4疗 程IA方 案 （ IFO 15g 持 续 滴 72h， ADM100mg， D1） 化 疗 后 达 PR， 切 口 愈 合 其 他 化 疗 药 物 的 选 择吉 西 他 滨 （ Gemcitabine,GEM） ： -单 药 治 疗 软 组 织 肉 瘤 的 有 效 率 15%左 右 。 -作 为 二 线 治 疗 一 线 化 疗 失 败 的 子 宫 平 滑 肌 肉 瘤 GEM单 药 有 效 率 20.5%， 稳 定 率15.9%。 GEM+TXT二 线 治 疗 儿 童 和 青 少 年 复 发 难 治 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 和 骨 肉 瘤 。 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 （ imatinib mesylate ， STI-571） ： FDA除 了 批 准 伊 马 替 尼 治 疗 GIST外 ， 还 批 准 治 疗 隆 突 性 皮 肤 纤 维 肉 瘤 。 部 分 小 样本 报 告 对 其 他 STS有 效 率 在 0-30%。 实 际 上 对 CD117阳 性 的 STS作 为 二 、 三 线 也 在 使 用 R. Chugh, D. Thomas, K. Wathen, et al. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO 盆 腔 平 滑 肌 肉 瘤 （ LMS） 患 者 ， 女 ， 48岁 ， 外 院 曾 予 ADM+IFO、 VNR+ OXA方 案 化 疗 ， 但 病 情 持 续 进 展 ， 经 2个 周 期GEM+TXT方 案 化 疗 后 ， 腹 水 明 显 减 少 ， 病 情 显 著 好 转 ， 6个 周 期 化 疗 后 CR。（ 2010-9-30,化 疗 前 ） （ 2011-3-30,化 疗 后 ） 拓 扑 替 康 （ Topotecan,TPT） ： 用 于 恶 性 程 度 较 高 的 儿 童 肿 瘤 或 晚 期 、 复 发 的 肉 瘤 。 - 标 准 方 案 化 疗 难 以 控 制 的 高 危 STS患 者 - TPT单 药 治 疗 尤 文 氏 肉 瘤 疗 效 有 限 ， 联 合 环 磷 酰 胺 疗 效 有 所 提 高伊 立 替 康 （ Irinotecan,CPT-11） - 治 疗 PNET（ 原 始 神 经 外 胚 层 肿 瘤 ） 、 AIDS-KS有 效 。 - CPT-11+VCR治 疗 转 移 性 RMS高 度 有 效 ， RR 70% Casper ES,Christman KL,Schwartz GK,et . Cancer, 1993, 72:766Eisenhauer AE,Wainman N,Boos G,et . Proc Am Soc Clin Oncol,1995,14:175 其 他 化 疗 药 物 的 选择 德 国 肉 瘤 组 使 用 培 美 经 验 疗 效 不 好 也 不 坏毒 性 不 大 也 不 小没 有 办 法 可 以 尝 试 Trabectedin(ET-743)研 究 进 展进 展 期 、 复 治 的 滑 膜 肉 瘤 （ 3个 中 心 ） 3 9 例 ， 1 8 -6 7 岁 。 四 肢 ： 2 3 例 ， 纵 隔 ： 6 例 ， 躯 干 ： 5 例 ，骨 盆 ： 4 例 ， 头 颈 部 ： 1 例 。 PR 7 例 ， RR 1 8 %， MR 2 例 ， SD 1 1 例 。 6 个 月 PFS： 2 3 % PR、 MR、 SD的 m PFS分 别 为 2 9 周 、 2 1周 、 1 8 周 。 1404例 AI方 案 化 疗 失 败 的 进 展 期 STSo 2005-2009年 ， 25个 中 心 。o 中 位 年 龄 ： 54岁 （ 16-87岁 ）o 病 理 ： 平 滑 肌 肉 瘤 35%， 脂 肪 肉 瘤 15%。o 主 要 不 良 事 件 ： 粒 细 胞 减 少 和 ALT升 高 。504例 可 评 价 疗 效 ： CR 1（ 1%） ， PR 36（ 7%） ， SD 166（ 33%） ， PD 229(45%)。 索 拉 菲 尼 对 血 管 肉 瘤 显 示 疗 效 舒 尼 替 尼 治 疗 STS进 展 10例 进 展 期 腺 泡 状 软 组 织 肉 瘤 转 移 部 位 ： 肺 10， 骨 3， 肝 3， 脑 2， 其 他 4。 可 评 价 8例 ， PR 5例 、 SD 1例 、 PD 2例 无 3-4级 不 良 反 应 。舒 尼 替 尼 50mg/d, 连 服 4周 、 休 息 2周 ， 6周 为 一 周 期1. 转 移 性 和 无 法 手 术 切 除 的 STS共 36例2. 平 滑 肌 12例 、 脂 肪 肉 12例 、 恶 纤 11例 、纤 维 肉 1例 。3. PR 1例 、 SD 29例 ， DCR 83.3%。 分 子 靶 向 治 疗AP-23573(细 胞 信 号 蛋 白 mTOR抑 制 剂 ) DCR 29%， PR 5例 ， mOS 40.1周 治 疗 晚 期 STS 193例 ， DCR 28%(54例 ） ， PR 2.6%（ 5例 ） （ 2010， ASCO）索 拉 非 尼 （ Sorafenib,Nexavar,BAY 49-9006） - 单 药 对 血 管 肉 瘤 活 性 较 好 ， 对 其 他 类 型 STS作 用 有 限 。 - 治 疗 37例 血 管 肉 瘤 , PR 5例 （ 14%） ， mPFS 3.2月 ， mOS 14.3月舒 尼 替 尼 （ Sunitinib,Sutent,SU 11248) 平 滑 肌 肉 瘤 、 脂 肪 肉 瘤 、 恶 纤 组 、 纤 维 肉 瘤 小 样 本 报 告 CP-751,871(IGF-1R的 完 全 人 源 化 单 抗 药 物 )： 尤 文 肉 瘤 、 滑 膜 肉 、 小 圆 细 胞 肿 瘤 、 横 纹 肌 肉 、 纤 维 肉 、 软 骨 肉 等 22例 DCR 30%（ 2010， ASCO ） ASCO关 于 肿 瘤 治 疗 的 禁 用 建 议不 建 议 使 用 抗 肿 瘤 治 疗 的 患 者 ： 1.体 力 评 分 3级 以 上 的 低 体 能 状 态 的 患 者 2.在 既 往 抗 肿 瘤 治 疗 标 准 治 疗 未 能 获 益 的 患 者 3.缺 乏 有 力 证 据 从 进 一 步 抗 肿 瘤 治 疗 中 获 益 的 患 者 4.无 资 质 参 加 抗 肿 瘤 治 疗 临 床 试 验 的 患 者不 建 议 将 G-CSF作 为 治 疗 后 骨 髓 抑 制 风 险 低 于 20% 患 者 的 预 防 ： 1.建 议 化 疗 后 骨 髓 抑 制 导 致 的 发 热 风 险 高 于 20% 患 者 ， 且 无 替 代 治 疗 时 的 预 防 使 用 ； 2.对 于 骨 髓 抑 制 的 高 危 患 者 ， 无 论 骨 髓 抑 制 风 险 可 预 防 使 用 Eribulin（ 艾 日 布 林 ） 可 显 著 晚 期 软 组 织 肉 瘤 患 者 总 生 存 期年 龄 在 1 8 岁 或 以 上 的 之 前 接 受 过 两 次 系 统 的 治 疗 方 案 （ 含 蒽 环 类 ） 的 中 间 级 或 高 级 别 脂 肪 肉 瘤 或 平 滑 肌 肉瘤 患 者 。 随 机 分 配 （ 1 :1 ） 患 者 接 受 eribulin甲 磺 酸 （ 第 1 和 8 天 静 脉 注 射 1 .4 mg/m2 ） 或 达 卡 巴 嗪 （ 8 5 0 mg/m2 ， 1 0 0 0 mg/m2 ， 或 1 2 0 0 mg/m2 静 脉 注 射 ， 第 1 天 ） ， 每 2 1 天 一 次 直 到 疾 病 进 展 。 结果；与分配给达卡巴嗪的患者相比，分配给eribulin的患者总生存期均显著改善。治疗后出现的不良事件在接受eribulin的2 2 6 例患者中发生2 2 4 例（9 9 %），在接受达卡巴嗪的2 2 4 例患者中发生2 1 8 例（9 7 ）。3 级以上不良事件发生在接受eribulin的患者比那些接受达卡巴嗪的患者更常见。研 究 方 法 ： 年 龄 在 18岁 或 以 上 的 之 前 接 受 过 两 次 系 统 的 治 疗 方 案 （ 含 蒽 环 类 ） 的 中 间 级 或 高 级别 脂 肪 肉 瘤 或 平 滑 肌 肉 瘤 患 者 。 随 机 分 配 （ 1:1） 患 者 接 受 eribulin甲 磺 酸 （ 第 1和 8天 静 脉 注射 1.4mg/m2） 或 达 卡 巴 嗪 （ 850 mg/m2， 1000 mg/m2， 或 1200 mg/m2静 脉 注射 ， 第 1天 ） ， 每 21天 一 次 直 到 疾 病 进 展 olaratumab联 合 阿 霉 素 可 显 著 改 善 晚 期 或 转 移 性 软 组 织 肉瘤 患 者 的 无 进 展 生 存 期阿 霉 素 是 目 前 治 疗 转 移 性 软 组 织 肉 瘤 的 标 准 疗 法 ， 中 位 总 生 存 期 为 1216个 月 ， 但 是 很 少 有新 的 治 疗 方 法 或 化 疗 联 合 方 法 可 改 善 这 些 不 良 结 局 。 本 研 究 中 ， 使 用 olaratumab 联 合 阿 霉素 治 疗 进 展 型 软 组 织 肉 瘤 达 到 了 预 定 义 的 无 进 展 生 存 期 这 一 主 要 终 点 ， 且 显 著 提 高 中 位 生 存 期至 11.8个 月 ， 表 明 olaratumab 联 合 阿 霉 素 治 疗 或 为 软 组 织 肉 瘤 的 治 疗 提 供 一 个 新 的 方 法 。结 果 ： olaratumab 联 合 阿 霉 素 治 疗 的 中 位 总 生 存 期 为 26.5个 月 ， 仅 阿 霉 素 治 疗 的 中 位 总 生存 期 为 14.7个 月 。 Olaratumab的 血 药 浓 度 在 3个 周 期 的 给 药 期 间 达 到 稳 定 ， 平 均 最 高 和 最 低 浓 度 变 化 范 围 分 别 为 419 g/mL 到 487 g/mL和 123 g/mL到 156 g/mL不 良 反 应 ： 与 仅 阿 霉 素 治 疗 相 比 ， olaratumab 联 合 阿 霉 素 治 疗 的 不 良 反 应 发 生 率 更 高 ， 包 括中 性 粒 细 胞 减 少 ， 黏 膜 炎 ， 恶 心 ， 呕 吐 和 腹 泻 。 发 热 性 嗜 中 性 球 减 少 症 的 等 级 3， 两 组 结 果 类似 。方 案 ： 纳 入 的 患 者 年 龄 均 18岁 ， 组 织 学 确 诊 为 局 部 晚 期 或 转 移 性 软 组 织 肉 瘤 ， 未 使 用 过 蒽 环 类 抗 生 素 治疗 ， 美 国 东 部 肿 瘤 协 作 组 （ ECOG） 体 力 状 态 为 0-2， 且 可 通 过 肿 瘤 组 织 免 疫 组 化 来 确 定 PDGFR的 表达 。 在 研 究 的 期 阶 段 ， 将 患 者 按 1:1随 机 分 组 ： olaratumab （ 15 mg/kg） 静 脉 注 射 ， 治 疗 第 一 天 和第 八 天 联 合 阿 霉 素 （ 75 mg/m2） 治 疗 ； 和 仅 阿 霉 素 （ 75 mg/m2） 治 疗 ， 治 疗 期 间 每 21天 周 期 内 的第 一 天 给 予 阿 霉 素 ， 共 给 予 8次