免疫2015课件细胞免疫应答yin

1 T淋 巴 细 胞 介 导 的 适 应 性 免 疫 应 答（ 细 胞 免 疫 应 答 ） 2 适 应 性 免 疫 应 答（ adaptive immune response) T和 B淋 巴 细 胞 因 对 抗 原 的 特 异 识 别 而 活 化 、 增 殖 、 分 化 ，形 成 效 应 细 胞 ， 通 过 效 应 细 胞 或 其 所 分 泌 的 抗 体 或 细 胞 因 子表 现 出 一 定 生 物 学 效 应 的 过 程 。 细 胞 免 疫 应 答 （ cellular immune response) T细 胞 介 导 体 液 免 疫 应 答 (Humoral Immune Responses) B细 胞 介 导 ; 抗 体 为 主 要 效 应 分 子 3 细 胞 免 疫 应 答 的 过 程 T细 胞 特 异 性 识 别 抗 原 阶 段 T细 胞 活 化 、 增 殖 和 分 化 阶 段 效 应 性 T细 胞 的 产 生 及 效 应 阶 段 4 T细 胞 对 抗 原 的 识 别抗 原 识 别 (antigen recognition) 初始T细胞的TCR与APC提呈的抗原肽-MHC 复合物特异性结合的过程。 MHC限制性(MHC recognition) T细胞的TCR在特异性识别APC 所提呈的抗原肽的同时，必须识别复合物中的自身MHC分子。 5 TCR的 CDR1和 CDR2接触 MHC- 类 分 子 的 螺 旋 ， CDR3接 触抗 原 肽 ； CD4与 MHC- 类 分 子的 2结 构 域 结 合 。TCR识 别 pMHCTCR 识 别 MHC/抗 原 肽 复 合 分 子 TCR 抗 原 肽MHCT 细 胞 抗 原 递 呈 细 胞 6 n APC向 T细 胞 提 呈 抗 原 的 过 程 APC 捕 获 外 来 抗 原 B7 和 MHC- 类 分 子 表 达 上 调 迁移 至 引 流 淋 巴 结 将 抗 原 提 呈 给 特 异 性 T 细 胞 。 7 专 职 APC 8 病 原 微 生 物病 原 微 生 物 复 制上 皮 细 胞 层 巨 噬 细 胞树 突 状 细 胞NK细 胞 DC捕 获 外 来 抗 原 9巨 噬 细 胞 引 流 淋 巴 管 毛 细 血 管细胞因子树 突 细 胞 DC向 引 流 淋 巴 结 迁 移 10 APC CTLTh ThDC功 能 成 熟 向 T细 胞 提 呈 抗 原提 呈 抗 原 ： 外 源 性 抗 原 - CD4+ T 细 胞 内 源 性 抗 原 - CD8+T 细胞 11 n APC与 T细 胞 的 相 互 作 用 12 T 细 胞 与 APC的 非 特 异 结 合 ： LFA-1-ICAM-1 可 逆 而 短 暂 T 细 胞 与 APC的 特 异 结 合 ： 上 述 分 子 介 导 的 短 暂 结 合 后 ， TCR若 识 别 pMHC， T细 胞 与 APC特 异 结 合 ， CD3向 胞 内 传 递 特 异 性 抗 原 刺激 信 号 ， LFA-1构 象 改 变 ， 与 ICAM-1的 亲 和 力 增 强 ，稳 定 、 延 长 T与 APC间 的 作 用 ， 激 活 T细 胞 。 T 细 胞 与 APC结 合 的 过 程 13 T与 APC的 结 合 过 程 14 介 导 T细 胞 与 APC之 间 相 互 作 用 的 特 殊 结 构 ， 均匀 分 布 于 T细 胞 表 面 的 TCR与 pMHC相 互 作 用 后 ， 多 个 TCR-pMHC 向 T细 胞 和 DC的 接 触 面 移 动 ， 形 成 多 个 以TCR-pMHC为 中 心 ， 周 围 是 一 系 列 粘 附 分 子 的 结 构 。 免 疫 突 触（ immunological synapse， IS） 15 16 T细 胞 的 活 化 、 增 殖 和 分 化u T细 胞 活 化 涉 及 的 分 子u T细 胞 活 化 的 信 号 转 导 途 径 及 靶 基 因u T细 胞 增 殖 、 分 化 17 T 细 胞 活 化 的 第 一 信 号 TCR特 异 性 识 别 结 合 在 MHC分 子 槽 中 的 抗 原 肽 -T细 胞 初 步 活 化T细 胞 活 化 的 第 二 信 号 T细 胞 与 APC表 面 多 对 共 刺 激 分 子 相 互 作 用 CD28、 CTLA4 - CD80、 CD86 ICOS - ICOSL CD40L- CD40 PD-1 - PD-L1、 PD-L2 -T细 胞 完 全 活 化n T细 胞 活 化 涉 及 的 免 疫 分 子 18 T细 胞 活 化 的 第 三 信 号 T 细 胞 完 全 活 化 后 ， 依 赖 于 多 种 细 胞 因 子 作 用 才 能 使 T细 胞 进 一 步 增 殖 和 分 化 缺 乏 细 胞 因 子 ， 活 化 T细 胞 不 能 增 殖 和 分 化 ， 导 致T 细 胞 活 化 后 凋 亡 19 T细 胞 活 化 的 第 三 信 号 的 作 用 20 TCR与 MHC-抗 原 肽 结 合 ， 在 无 共 刺 激 信 号 存 在 时 ， 丧 失 了 抗原 应 答 和 IL-2产 生 能 力 的 T细 胞 -T细 胞 失 能 （ anergy） 21 Th细 胞 活 化 的 “ 三 信 号 模 型 ” 22 n T细 胞 活 化 的 信 号 转 导 途 径 及 靶 基 因磷脂酶C(PLC)- 磷酸化MAP激酶活化转录因子NF-B,NFAT, AP-1活化 调控靶基因转录 23 IL-2 是 NFAT的 靶 基 因 ， 其 对 T细 胞 的 增 殖 、 活 化 是 必 需 的 24 n 抗 原 特 异 性 T细 胞 克 隆 性 增 殖 、 分 化分 化 ： 产 生 大 量 的 效 应 细 胞 （ TE） 少 量 的 记 忆 细 胞 （ TM） 增 殖 ： IL-2 25 CD4+ T细 胞 的 分 化CD4+ T 细 胞 的 分 化介导体液免疫应答免 疫 防 御自 身 免 疫 TfhIL-21+IL-6 介 导 细 胞 免疫 应 答介 导 体 液 免 疫 应 答免 疫 抑 制 和免 疫 调 节 辅 助 B细 胞 26 感 染 决 定 细 胞 因 子 的 产 生 ； 细 胞 因 子 决 定 Th的 分 化 27 CD8+ T细 胞 的 分 化lTh依 赖 性 激 活 靶 细 胞 为 非 职 业 性 APC， 低 表 达 或 不 表 达 协 同 刺 激 分 子 ， 不 能 有 效 激活 初 始 CD8+ T细 胞 ， 需 要 APC和 Th的 辅 助 lTh非 依 赖 性 激 活 靶 细 胞 为 职 业 性 APC， 如 ： 病 毒 感 染 DC， 不 需 Th辅 助 ， 直 接 作 用 于 CTL前 体 细 胞 ， 诱 导 CD8+ T细 胞 增 殖 分 化 为 CTL。 28 初 始 CTL的 Th非 依 赖 性 激 活 29 T细胞的免疫效应和转归Th 的 免 疫 效 应Th1的 效 应IL-2: 促 进 抗 原 特 异 性 Th、 CTL细 胞 活 化 ； NK细 胞 活 化IFN-: 活 化 M ； 刺 激 B细 胞 产 生 IgG2a、 IgG3 ； 抑 制 Th2活 化 ；IL-3 、 GM-CSF： 诱 生 、 募 集 Mo/MLT-、 TNF-： 活 化 中 性 粒 细 胞效 应 ： 促 进 吞 噬 和 杀 伤 胞 内 病 原 体 30 Th1细 胞 分 泌 细 胞 因 子 促 进 CTL活 化 31 Th1细 胞 促 进 M 活 化 ， 杀 伤 胞 内 寄 生 菌 32 Th1细 胞 协 助 B细 胞 产 生 IgG2a、 IgG3等 33 IL-4， 5， 10， 13： 促 进 B细 胞 增 殖 、 分 化 为 浆 细 胞 ， 产 生 Ab IL-4， 13： 促 进 IgE产 生 ， 与 Eos和 MC表 面 的 Fc R结 合 ， 参 与 I 型超 敏 反 应 ； 促 进 Eos、 MC等 大 量 释 放 入 血 ， 刺 激其 生 长 、 分 化 ， 杀 伤 M 不 能 杀 伤 的 寄 生 虫 CD40L： 为 B细 胞 活 化 提 供 第 二 信 号 IL-10： 抑 制 Th1应 答 效 应 ： 吞 噬 和 杀 伤 胞 外 寄 生 菌 、 寄 生 虫 参 与 I型 超 敏 反 应 。Th2 的 效 应 Th2 的 效 应 35 Th1、 Th2细 胞 之 间 的 相 互 调 节 36 Th17的 效 应分 泌 IL-17， IL-22， IL-21刺 激 上 皮 、 内 皮 等 细 胞 产 生 多 种细 胞 因 子 ： （ 1） IL-8、 CCL2/MCP-1： 趋 化 Neu、 Mo （ 2） G-CSF、 GM-CSF： 活 化 并 刺 激 骨 髓 产 生 更 多 Neu、 Mo （ 3） IL-1 、 IL-6、 TNF- 、 PGE2： 诱 导 局 部 炎 症 反 应Tfh的 效 应 辅 助 B细 胞 存 活 、 增 殖 ， 促 进 B细 胞 向 浆 细 胞 分 化 、 抗 体 类 别 转 换 和 抗 体 亲 和 力 成 熟 依赖于分泌的IL-21，表达的CD40L,ICOS 与B细胞表面的CD40，ICOSL相互作用 37 效 应 CTL的 功 能（ 1） 效 靶 结 合 ： 粘 附 分 子 和 TCR激活 信 号 介 导 ， 在 细 胞 接 触 部 位 形 成免 疫 突 触 ， 效 应 分 子 在 局 部 形 成 很高 的 浓 度 ， 保 证 特 异 性 杀 伤 ；（ 2） 极 化 ： 细 胞 骨 架 系 统 、 高 尔 基复 合 体 、 胞 质 颗 粒 等 向 效 靶 接 触 部位 重 新 排 布 ， 保 证 效 应 分 子 有 效 作用 于 接 触 靶 细 胞 ；（ 3） 致 死 性 打 击 。 38 39 u 穿 孔 素 /颗 粒 酶 ： 靶 细 胞 凋 亡uFasL： 启 动 靶 细 胞 凋 亡u产 生 TNF等 多 种 细 胞 因 子 ： 杀 伤 靶 细 胞 效 应 CTL的 杀 伤 机 制 效 应 CTL的 杀 伤 机 制 41 细 胞 免 疫 应 答 的 一 般 规 律（ 一 ） 初 次 免 疫 应 答 ： 初 次 接 触 抗 原 ： 7-10天 后 ， 抗 原 特 异 性 T细 胞 增 多 ，形 成 TE和 TM； 清 除 抗 原 后 ， TE凋 亡 ， TM存 活 ；（ 二 ） 再 次 免 疫 应 答 ： 再 次 接 触 抗 原 ： 4 5天 内 ： T细 胞 扩 增 近 万 倍 ， TM 迅 速 活 化 、 增 殖 ， 产 生 快 速 、 强 烈 、 高 效 的 应 答 。 42 活 化 T细 胞 的 转 归效 应 T细 胞 的 抑 制 或 清 除u Treg的 免 疫 抑 制 作 用u 活 化 诱 导 的 细 胞 死 亡 (Activation-induced cell death, AICD) 指 免 疫 细 胞 活 化 并 发 挥 免 疫 效 应 后 ， 诱 导 的 一 种 自 发 的 细 胞凋 亡 ， 防 止 自 身 免 疫 病 ， 维 持 免 疫 耐 受 43 记 忆 性 T细 胞 （ Memory T cell） 的 形 成对 特 异 性 抗 原 有 记 忆 能 力 、 寿 命 较 长 的 T淋 巴 细 胞 ， CD45RA-CD45RO+特 点 ：（ 1） 处 于 G0期 ， 存 活 时 间 长 ；（ 2） 易 被 激 活 ， 较 低 浓 度 抗 原 即 可 ；（ 3） 高 表 达 粘 附 分 子 ， 对 共 刺 激 信 号 依 赖 性 低 ；（ 4） 分 泌 细 胞 因 子 多 ， 敏 感 性 高 。