调脂治疗的目标与现状

冠状动脉为什么会狭窄堵塞呢？血管内皮 轻度病变动脉粥样硬化的进程纤维斑块 什么是动脉粥样硬化？ 动 脉 粥 样 硬 化 就是 动 脉 壁 上 有 小 米 粥样 的 脂 质 沉 积 ， 使 血管 腔 变 窄 。 Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12. 胆 固 醇 与 冠 心 病 发 病 率 和 死 亡 率 紧 密 相 关10年冠心病死亡率 (死亡数/1000) 血 清 胆 固 醇 (mg/dl)总 胆 固 醇 水 平 减 少 1% 冠 心 病 危 险 性 减 少 2% 每1000人中冠心病发病数 血 清 胆 固 醇 (mg/dl)Framingham 研 究 (n=5,209)多 重 危 险 因 素 干 预 试 验(MRFIT) (n=361,662) 204 205-234 235-264 265-294 295150 200 250 3000504030201 总 胆 固 醇 水 平 升 高 1% 冠 心 病 危 险 性 增 加 2% 生 活 方 式 干 预 ： 包 括 戒 烟 、 改 变 饮 食 、 体 育 锻 炼 、 体 重 控 制 、 减 少 酒 精 摄 入1、 Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007.2、 Smith SC Jr, et al. Circulation. Circulation 2011, 124:2458-2473 生 活 方 式干 预 抗 高 血 压治 疗调 脂 治 疗抗 血 小 板药 物 生 活 方 式干 预 控 制 血 压调 脂 治 疗抗 血 小 板 /抗 凝 治 疗其 他 药 物 ：RAS阻 断 剂 、阻 滞 剂一 级 预 防 二 级 预 防 2004年NCEP ATP III 2007年中国成人血脂异常防治指南2009加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南Grundy SM, et al. Circulation. 2 0 0 4 ; 1 1 0 (2 ):2 2 7 -3 9 .中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419 Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 2011年ESC/EAS 血 脂 异 常 治 疗 指 南 Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. LDL-C 目标值 更低：70mg/dl 或50% 针对特殊人群的不同治疗推荐关注药物相互作用 Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39. 目 标4.1 mmol/L (160mg/dl)或 最 佳 水 平2.6 mmol/L (100mg/dl)*或 最 佳 水 平1.8mmol/L(70mg/dl) *目 标2.6mmol/L (100mg/dl)LDL-C 水平 (mg/dL) *危险度很高的患者及高TG、非HDL-C 100mg/dL的患者的治疗选择;*治疗选择10070130160 190高危险度CHD或CHD等危症(10年危险度20%)中高危险度2种危险因素(10年危险度10-20%)中危险度低危险度2种危险因素(10年危险度10%)2种危险因素目 标3.4mmol/L(130mg/dl) 目 标3.4mmol/L(130mg/dl) 危 险 等 级 治 疗 性 生 活 方 式 改 变开 始mg/dl(mmol/L) 药 物 治 疗 开 始mg/dl(mmol/L) 治 疗 目 标 值mg/dl(mmol/L)低 危 ：10年 危 险 性 5% TC 240(6.22)LDL-C 160(4.14) TC 270(6.99)LDL-C 190(4.92) TC 240(6.22)LDL-C 160(4.14)中 危 ：10年 危 险 性 5-10 TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37) TC 240（ 6.22）LDL-C 160(4.14) TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)高 危 ： CHD或 CHD等 危 症 ， 或 10年 危 险性 10-15 TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59) TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59) TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)极 高 危 ： 急 性 冠 脉 综 合 征 ， 或 缺 血 性 心 血管 病 合 并 糖 尿 病 TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07) TC 160(4.14)LDL-C 80(2.07) TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419. Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 更低的LDL-C目标值更广泛的极高危人群界定 在 进 行 调 脂 治 疗 时 ， 应 将 降 低 LDL-C作 为 首 要 目 标Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39. 中 国 成 人 血 脂 异 常 防 治 指 南 制 订 联 合 委 员 会 . 中 华 心 血 管 病 杂 志 .2007;35(5):390-429.Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818 OKeefe JH Jr, et al. J Am Coll Cardiol. 2004 Jun 2;43(11):2142-6 LDL-C水 平 （ mg/dL）最小管 腔直径 下降（mm/年） Rallidis LS, et al. Expert Opin Pharmacother. 2011;12(10):1481-9两 组 相 比 ： P0.001 LDL-C70mg/dL(n=809) European Heart Journal 2011;32:17691818 极 高 危 人 群 界 定更 加 广 泛 低 危 中 危 /中 高 危 高 危 极 高 危2004年NCEP ATP III 160mg/dl 130mg/dl最 佳 (中 高 危 )100mg/dl 100mg/dl最 佳70mg/dl /2007年 中 国 成 人血 脂 异 常 防 治 指 南 160mg/dl 130mg/dl 100mg/dl 80mg/dl2009年 加 拿 大 血脂 异 常 和 心 血 管 疾病 预 防 指 南 50% 2 mmol/L(77mg/dL) 或 50% 2 mmol/L(77mg/dL) 或 50% /2011年 ESC/EAS 血 脂 异 常 治 疗 指 南 / 3.0mmol/L(115mg/dL) 2.5mmol/L(100mg/dL) 1.8mmol/L(70mg/dL)和 /或 50% Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39.中 国 成 人 血 脂 异 常 防 治 指 南 制 订 联 合 委 员 会 . 中 华 心 血 管 病 杂 志 .2007;35(5):390-429Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818 权 威 指 南 推 荐 ：极 高 危 患 者 的 LDL-C应 降 至 70mg/dL和 /或 降 低 50% 58项 他 汀 临 床 试 验 的 荟 萃 分 析 ： 治 疗 组 n 76,359； 安 慰 剂 组 n 71,962Law MR. BMJ, BMJ. 2003;326(7404):1423-1429.他 汀 治 疗 时 间 越 长 ， 获 益 越 大 LDL-C降 低 幅 度 越 大 ,获 益 越 多1.50.8-1.40.2-0.7 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010 ; 376(9753): 16701681 Zhou YJ, et al. Presented at 2012 ACC. 遍 布 全 国 各 地选 取 门 诊 患 者反 映 国 内 现 状 REALITY-CHINA调 查 了 中 国 19个 省 市 、 84个 中 心 的 12,244例 门 诊 患 者 ， 评 估 其 LDL-C达 标 率 （ 基 于 ATP III指 南 推 荐 的 LDL-C目 标 ） ， 反 映 现 实 中 中 国 门 诊 患 者 的 调 脂 现 状 。Zhou YJ, et al. Presented at 2012 ACC. 组 间 比 较 ： P0.0001 ATP III LDL-C目 标 ： 160mg/dL 130mg/dL 100mg/dL 70mg/dL Park, Chiang, et al. Eur J Prev Cardiol. 2012 Aug;19(4):781-94.LDL-C目 标 值 ： Park, Chiang, et al. Eur J Prev Cardiol. 2012 Aug;19(4):781-94.*未 达 LDL-C目 标 患 者 中 不 同 随 访 治 疗 的 患 者 比 例 他 汀 的 发 展 历 程 瑞舒伐他汀洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀1987年1988年 1989年 1997年 2003年1994年氟伐他汀 Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26. 1.Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. 2.Stein EA. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. 降 低 6%0 10 30 50 80他 汀 剂 量 (mg/d)LDL-C降低 (%) 他 汀 “ 6原 则 ”剂 量 倍 增 一 次 ， LDL-C降 幅 仅 增 加 5%-6%20 40 7060降 低 6% 降 低 6%0-25-50-75他 汀 “ 6原 则 ” 的 存 在 决 定 难 以 通 过 提 高 剂 量 降 脂 达 标 Jones P, et al. Am J Cardiol. 1998 ;81(5):582-7 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg氟 伐 他 汀 ： 20mg(n=12)； 40mg(n=12) 普 伐 他 汀 ： 10mg(n=14)； 20mg(n=41)； 40mg(n=25)洛 伐 他 汀 ： 20mg(n=16)； 40mg(n=16)； 80mg(n=11)辛 伐 他 汀 ： 10mg(n=70)； 20mg(n=49)； 40mg(n=61)阿 托 伐 他 汀 ： 10mg(n=73)； 20mg(n=51)； 40mg(n=61)； 80mg(n=10)0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 平均LDL-C变化（%） 总 体 日 剂 量 （ mg）* * * * 治 疗 8周 后 ：*与 阿 托 伐 他 汀 同 剂 量 时 相 比 : P0.01与 阿 托 伐 他 汀 10mg时 相 比 : P0.02与 阿 托 伐 他 汀 20mg时 相 比 : P0.05 Holbrook, A et al. Canadian Journal of Cardiology. 2011;27:146151.分 析 2004 -2008年 加 拿 大 警 戒 项 目 和 美 国 FDA不 良 事 件 报 告 系 统 中 他 汀 相 关 的 横 纹 肌 溶 解 数 据 ，评 估 真 实 世 界 中 肌 病 的 严 重 程 度 与 等 效 剂 量 的 相 关 性 。阿 托 伐 他 汀 等 剂 量 （ mg/d） 发生横纹肌溶解的Log风险率 （95%CI） 以 阿 托 伐 他 汀 10mg为 基 准 ，80mg等 剂 量 的 风 险 比 为 11.3 (95% CI 6.4-20.4, P0.0001)40mg等 剂 量 的 风 险 比 为 3.8 (95% CI 2.3-6.6, P 0.0001) 100,0001000010000,1004周的血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.*P0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比P0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 #P0.001 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比*P0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去 他 汀 治 疗 剂 量5 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg-60-50-40-30-20-100 辛 伐 他 汀阿 托 伐 他 汀瑞 舒 伐 他 汀LDL-C自基线的变化（%） -27(n=365) -33 (n=2929) -39 (n=548) -45 (n=479)-50 #(n=2072) -50 (n=3554)-44* (n=11690)-39 (n=670) -36 (n= 7837) -41#(n=3908) -46(n=1324) Karlson BW, et al. Presented at ISA2012 on 25-29 March 2012. VOYAGER研 究 亚 组 分 析 *瑞 舒 伐 他 汀 10mg 与 阿 托 伐 他 汀 10-20mg 和 辛 伐 他 汀 10-20mg相 比 ： P0.001瑞 舒 伐 他 汀 20mg 与 阿 托 伐 他 汀 20-40mg 和 辛 伐 他 汀 20-80mg相 比 ： P0.001 剂 量LDL-C达标的患者比例 （%） 瑞 舒 伐 他 汀 阿 托 伐 他 汀 辛 伐 他 汀10 20 40 800.00.51.01.52.03.0 n=7583* n=2246n=5226n=59 n=2818n=2099 n=898n=428 n=1554n=174 注 ： 瑞 舒 伐 他 汀 40mg尚 未 在 中 国 注 册故 原 文 中 40mg瑞 舒 伐 他 汀 相 关 数 据 在 图 表 中 被 删 除 组 间 比 较 ： P正常上限 10 倍 的患者比例* (%) 0.00.51.01.52.02.53.0 20 30 40 50 60 70阿 托 伐 他 汀 (10, 20, 40, 80mg)辛 伐 他 汀 (40, 80mg)瑞 舒 伐 他 汀 (10, 20)氟 伐 他 汀 (20, 40, 80mg)洛 伐 他 汀 (20, 40, 80mg)阿 托 伐 他 汀 (10, 20, 40, 80mg)辛 伐 他 汀 (40, 80mg) 瑞 舒 伐 他 汀 (10, 20)*连 续 检 测 2次 升 高 正 常 上 限 的 3倍0.00.51.01.52.02.53.020 30 40 50 60 70LDL-C的 降 低 (%)发现ALT 正常上限 3 倍 的患者比例 * (%)Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K. 研 究 回 顾 分 析 了 12,569例 接 受 瑞 舒 伐 他 汀 治 疗 的 血 脂 异 常 患 者 的 安 全 性 ， 评 估 瑞 舒 伐 他 汀 的 获 益 -风 险 比 特 性 。 肌 毒 性肝 毒 性 注 ： 瑞 舒 伐 他 汀 40mg尚 未 在 中 国 注 册故 原 文 中 40mg瑞 舒 伐 他 汀 相 关 数 据 在 图 表 中 被 删 除 Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 在 使 用 高 剂 量 他 汀 存 在 提 高 副 作 用 风 险 的 患 者 (如 与 基 础 的 合 并 治 疗 发 生 潜 在 的 相 互 作 用 )中 ，应 考 虑 应 用 较 低 强 度 的 他 汀 治 疗 通 过 CYP3A4代 谢 的 他 汀 可 因 药 物 相 互 作 用 导致 不 良 效 应 ， 因 此 需 要 特 别 谨 慎 他 汀 应 考 虑 作 为 移 植 患 者 的 一 线 用 药 初 始 应 使 用 低 剂 量 ， 随 后 谨 慎 上 调 剂 量 并 注 意潜 在 的 药 物 相 互 作 用老年血脂异常患者ACS合并血脂异常患者伴CKD的血脂异常患者伴血脂异常的移植患者 Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75. CRESTOR. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010瑞舒伐他汀钙片说明书. 2009年08月12日修改 瑞舒伐他汀的清除不经过CYP450 3A4代谢估计不存在由CYP450 3A4介导的代谢所致的药物相互作用 Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.可定药物说明书 药物代谢途径经 CYP450 3A4代 谢经CYP450 2C9代谢阿 托 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 普 伐 他 汀 可定 阿托伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀代谢途径1-2 约10%CYP450 2C9 CYP450 3A4 硫酸脂化作用转化代谢 CYP450 3A4 疗 效 安 全达 到 降 低 LDL-C 50%或 LDL-C70mg/dL的治 疗 目 标 不 增 加 不 良 反 应 、治 疗 依 从 性 高