药理学课件第四十三章人工合成抗菌药

第 四 十 三 章 人 工 合 成 抗 菌 药 喹 诺 酮 类 药 物 磺 胺 类 药 其 他 合 成 抗 菌 药 第 一 节 喹 诺 酮 类 药 物（Quinolones）概 述第 一 代 萘 啶 酸 （ 1962， 已 弃 用 ）第 二 代 吡 哌 酸 （ 1973） 对 大 多 数 G-菌 有 效 。口 服 易 吸 收 ， 产 生 耐 药 性 较 少 ， 但 因 血 中 游 离药 物 浓 度 低 ， 而 尿 中 药 物 浓 度 高 ， 临 床 仅 口 服用 于 尿 路 感 染 、 肠 道 感 染 。 第 三 代 20世 纪 80年 代 以 来 研 制 的 一 系 列 产 品 。 代表 药 物 ： 诺 氟 沙 星 、 环 丙 沙 星 、 氧 氟 沙 星 、 左 氧 氟沙 星 、 洛 美 沙 星 、 氟 罗 沙 星 等 。第 四 代 90年 代 后 期 研 制 的 ， 是 最 新 的 氟 喹 诺 酮 类药 物 ， 代 表 药 物 ： 莫 西 沙 星 、 加 替 沙 星 。G 注 ： 第 三 、 四 代 喹 诺 酮 类 分 子 结 构 中 均 引 入 了 氟 原子 ， 统 称 氟 喹 诺 酮 类 来 源 及 化 学喹 诺 酮 类 是 以 4-喹 诺 酮 （ 或 称 吡 酮 酸 ） 为 基 本 结 构 的合 成 类 抗 菌 药 ， 在 4-喹 诺 酮 母 核 的 N1、 C3、C6、C7、C8引 入 不 同 的 基 团 ， 形 成 各 具 特 点 的 喹 诺 酮 类 。增 强 抗 菌 活 性 C6引 入 氟 同 时 C7引 入 哌 嗪 基 后 ， 药 物与 DNA回 旋 酶 的 亲 和 力 提 高 2-17倍 ， 抗 菌 活 性 提 高 5-100倍 ,抗 菌 谱 明 显 扩 大 (金 葡 菌 、 铜 绿 假 单 胞 菌 ） 。扩 大 抗 菌 谱 N 1引 入 环 丙 基 ， 药 物 对 G+菌 、 衣 原 体 、支 原 体 及 结 核 杆 菌 的 杀 灭 作 用 进 一 步 增 强 。 喹 诺 酮 类 药 物 基 本 结 构 v光 敏 反 应 C8引 入 第 二 个 氟 原 子 后 ， 在 提 高 疗效 的 同 时 ， 也 增 强 了 药 物 的 光 敏 反 应 ， 如 司 氟 沙星 和 洛 美 沙 星 。 以 甲 氧 基 取 代 C8的 氟 在 提 高 疗效 的 同 时 可 降 低 光 敏 反 应 ， 如 莫 西 沙 星 和 加 替 沙星 。 广 谱 杀 菌 药 1.抗 菌 谱 广 ， 抗 菌 活 性 强 ， 第 三 代 喹 诺 酮 类 药 物 对G+需 氧 菌 的 作 用 明 显 增 强 ， 对 G-杆 菌 包 括 铜 绿 假 单胞 菌 有 强 大 抗 菌 作 用 ， 某 些 品 种 对 结 核 杆 菌 、 军 团菌 、 支 原 体 及 衣 原 体 也 有 效 。 2.第 四 代 喹 诺 酮 类 药 物 除 保 留 了 第 三 代 喹 诺 酮 类 对G-菌 的 良 好 抗 菌 活 性 外 ， 对 G+菌 、 结 核 杆 菌 、 军 团菌 、 支 原 体 、 衣 原 体 、 厌 氧 菌 的 抗 菌 活 性 进 一 步 增强 。 对 铜 绿 假 单 胞 菌 仍 以 环 丙 沙 星 最 强 。抗 菌 作 用 G-菌 ： DNA回 旋 酶G+菌 ： 拓 扑 异 构 酶抗 菌 机 制 抑 制 G-菌 DNA回 旋 酶 的 A亚 单 位 切 口 活 性 及 封 口活 性 阻 碍 DNA合 成 杀 菌。抑 制 G+菌 拓 扑 异 构 酶 IV的 解 旋 活 性 ， 阻 碍 DNA合成 杀 菌抗 菌 机 制 本 类 药 物 之 间 有 交 叉 耐 药 性 （ 与 其 他 类 无 ） 常 见 耐 药 菌 ： 金 葡 菌 、 肠 球 菌 、 大 肠 杆 菌 、 铜 绿 假单 胞 菌耐 药 机 制 ：细 菌 DNA回 旋 酶 的 改 变 （ gyrA基 因 突 变 ） A亚 单位 与 药 物 的 亲 合 力 下 降细 菌 胞 膜 孔 蛋 白 OmpF的 基 因 失 活 ， 导 致 膜 通 道 关闭norA蛋 白 基 因 过 量 表 达 ， 将 药 物 自 菌 体 内 泵 出 。耐 药 性 吸 收 口 服 吸 收 良 好 ， 血 药 浓 度 较 高 。 富 含 Fe2+、Ca2+、 Mg2+的 食 物 可 影 响 其 吸 收 。 2.分 布 血 浆 蛋 白 结 合 率 低 ， 体 内 分 布 广 泛 。 可 进 入骨 、 关 节 、 前 列 腺 、 脑 （ 氧 氟 、 环 丙 、 培 氟 )达 治 疗浓 度 3.代 谢 和 排 泄 差 异 较 大 。体 内 过 程 广 谱 、 高 效 、 口 服 吸 收 良 好 ， 不 良 反 应 少 ， 与 其 它常 用 抗 菌 药 之 间 无 交 叉 耐 药 等 特 点 ， 常 用 。泌 尿 生 殖 道 感 染 ： 环 丙 沙 星 、 氧 氟 沙 星 与 -内 酰胺 类 同 为 首 选 药 ， 用 于 单 纯 性 淋 球 菌 性 尿 道 炎 或宫 颈 炎 。 对 非 特 异 性 尿 道 炎 或 宫 颈 炎 疗 效 差 。铜 绿 假 单 胞 菌 性 尿 道 炎 ， 环 丙 沙 星 首 选 。尿 路 感 染 、 前 列 腺 炎 均 有 较 好 效 果 。临 床 应 用 临 床 应 用呼 吸 系 统 感 染 ： 左 氧 氟 沙 星 、 莫 西 沙 星 或 加 替 沙 星 与 万 古 霉 素 合 用 ， 首 选 用 于 治 疗 对 PG高 度 耐 药 的 肺 炎 链 球 菌 感 染 。氟 喹 诺 酮 类 可 替 代 大 环 内 酯 类 用 于 支 原 体 肺 炎 、 衣 原 体 肺 炎 、 军 团 菌 病。 肠 道 感 染 与 伤 寒 志 贺 菌 引 起 的 急 ， 慢 性 菌 痢首 选沙 门 菌 引 起 的 胃 肠 炎 (食 物 中 毒 )伤 寒 、 副 伤 寒 -氟 喹 诺 酮 、 头 孢 曲 松 -首 选脑 膜 炎 奈 瑟 菌 鼻 咽 部 带 菌 者 根 除 治 疗 胃 肠 道 反 应 较 常 见 （ 发 生 率 3-5%）中 枢 神 经 系 统 毒 性 （ GABA与 R的 结 合 ） ：轻 者 失 眠 、 头 昏 、 头 痛 ， 重 者 精 神 异 常 、 抽 搐 、惊 厥 等 。 剂 量 大 、 与 NSAID合 用 时 易 发 生 。心 脏 毒 性 氟 喹 诺 酮 类 具 有 直 接 改 变 心 脏 节 律 的 可能 性 。 左 氧 氟 沙 星 、 莫 西 沙 星 和 加 替 可 引 起 心 脏 病患 者 的 Q-T间 期 延 长 。 光 敏 反 应 光 照 部 位 出 现 瘙 痒 性 红 斑 ， 严 重 者 出现 皮 肤 糜 烂 、 脱 落 。 （ 司 氟 沙 星 、 氟 罗 沙 星 和 洛美 沙 星 最 常 见 ） 。软 骨 损 害 可 能 引 起 骨 关 节 病 （ 动 物 实 验 ） ， 儿童 用 药 后 可 致 关 节 痛 ， 关 节 水 肿 。 对 幼 年 动 物 可 引 起 软 骨 组 织 损 伤 ， 孕 妇 、 儿 童 和 哺 乳期 妇 女 不 用 。精 神 病 和 癫 痫 病 患 者 不 宜 使 用 。避 免 与 抗 酸 药 、 含 金 属 离 子 的 药 物 同 服 ， 必 须 合 用 时 ，应 间 隔 2-4h服 用 。慎 与 茶 碱 、 NSAID合 用应 在 避 光 条 件 下 保 存 和 使 用 环 丙 沙 星 、 氟 罗 沙 星 、 洛美 沙 星 或 司 氟 沙 星 ， 患 者 用 上 述 药 物 期 间 应 避 免 光 照 。 二 、 常 用 氟 喹 诺 酮 类 药 物诺 氟 沙 星（氟 哌 酸，norfloxacin）第 一 个 用 于 临 床 的 氟 喹 诺 酮 类 药 物 。受 食 物 影 响 （ 35%-45%） ， 宜 空 腹 服 药 。血 药 浓 度 低 ， 尿 液 、 肠 道 、 胆 汁 浓 度 高 。临 床 主 要 用 于 敏 感 菌 所 致 肠 道 、 泌 尿 道 感 染 和 皮 肤软 组 织 感 染 ， 疗 效 一 般 。对 支 原 体 、 衣 原 体 、 军 团 菌 属 感 染 无 临 床 价 值 口 服 吸 收 不 完 全（70%），对 G-杆 菌 最 强 ： 如 大 肠 杆 菌 ， 痢 疾 杆 菌 、 流 感 杆菌 、 铜 绿 假 单 胞 菌 等 。 对 产 酶 淋 球 菌 、 耐 药 金 葡菌 、 结 核 杆 菌 也 有 效 ， 对 厌 氧 菌 的 抗 菌 活 性 差 。体 外 抗 菌 活 性 最 强主 要 用 于 G-杆 菌 所 致 的 呼 吸 道 、 泌 尿 道 、 消 化 道 、骨 与 关 节 和 皮 肤 软 组 织 感 染 ， 也 可 作 为 二 线 抗 TB药 。可 诱 发 跟 腱 炎 ， 跟 腱 撕 裂 -老 年 人 、 运 动 员 慎 用 病 例 患 者 ， 男 ， 29岁 ， 结 婚 3个 月 ， 主 诉 有 排 尿 困 难 ， 尿 痛 ， 大量 黄 色 尿 道 分 泌 物 ， 性 功 能 障 碍 ， 曾 有 支 原 体 感 染 ， 为 此 来 我院 就 诊 。 经 检 查 ： 尿 道 分 泌 物 涂 片 经 革 兰 染 色 检 查 到 多 形 细 胞内 有 典 型 的 G-球 菌 （ 即 淋 球 菌 ） ， 通 过 进 一 步 培 养 分 泌 物 诊 断为 淋 性 尿 道 炎 。 用 青 霉 素 进 行 抗 感 染 治 疗 ， 数 日 后 症 状 无 好 转 ，经 过 调 整 治 疗 方 案 ， 用 环 丙 沙 星 治 疗 后 ， 症 状 好 转 ， 继 续 用 药 3周 患 者 恢 复 健 康 。问 题 ： 1.本 例 为 何 首 选 青 霉 素 治 疗 无 效 ？ 2.为 什 么 改 用 环 丙 沙 星 后 治 疗 好 了 淋 性 尿 道 炎 ？ 喹 诺 酮 类 药物 的 抗 菌 作 用 机 制 是 什 么 ？ 口 服 吸 收 好 (95%)， 80%以 上 的 药 物 以 原 形 由 尿 液 排泄 ， 尿 药 浓 度 高 ， 胆 汁 中 药 物 浓 度 为 血 药 浓 度 的 7倍 。除 保 留 了 环 丙 沙 星 的 抗 菌 特 点 和 其 良 好 的 抗 耐 药 菌特 性 外 ， 对 结 核 分 枝 杆 菌 、 沙 眼 衣 原 体 和 部 分 厌 氧菌 有 效 ， 抗 结 核 的 二 线 药 物 。主 要 用 于 敏 感 菌 所 致 的 呼 吸 道 感 染 ， 泌 尿 生 殖 道 感染 、 胆 道 感 染 、 皮 肤 软 组 织 感 染 及 盆 腔 感 染 。偶 见 CNS兴 奋 ,转 氨 酶 ， 可 诱 发 跟 腱 炎 ,跟 腱 撕 裂 。 左 氧 氟 沙 星（Levofloxacin，可 乐 必 妥）是 氧 氟 沙 星 的 左 旋 异 构 体 ， 口 服 生 物 利 用 度 100%， 85%的 药 物 以 原 形 由 尿 液 排 泄 。抗 菌 活 性 是 氧 氟 沙 星 的 2倍 ， 临 床 用 量 为 氧 氟 沙 星的 1/2， 对 葡 萄 球 菌 和 链 球 菌 的 活 性 通 常 是 环 丙 的 2-4倍 ， 对 厌 氧 菌 、 支 原 体 、 衣 原 体 及 军 团 菌 为 环 丙的 4倍 。对 敏 感 菌 引 起 的 各 种 急 慢 性 感 染 、 难 治 性 感 染 均 有良 好 效 果 。不 良 反 应 发 生 率 最 低 。 洛 美 沙 星 （ lomefloxacin）特 点 ： 1.生 物 利 用 度 高（98%）。 2.抗 菌 活 性 同 氧 氟 沙 星 。 3.t1/2长 ， 存 在 PAE，1次 /d。23 4.光 敏 反 应 发 生 率 最 高 ， 小 鼠 皮 肤 具 有 光 致 癌作 用 -避 免 日 光 。 (fleroxacin)口 服 生 物 利 用 度 接 近 100%， 广 谱 、 高 效 、 长 效 。 t1/2 10h， 1次 /d。抗 菌 谱 广 ， 对 厌 氧 菌 、 支 原 体 、 衣 原 体 强 ， 体 内 抗 菌 活 性 强 （ 环 丙 、 氧 氟 ）临 床 主 要 用 于 治 疗 敏 感 菌 所 致 的 呼 吸 系 统 、 泌 尿 生 殖 系 统 、 妇 科 、 外 科 的 感 染 性 疾 病 或 二 次 感 染 。与 布 洛 芬 合 用 ， 偶 诱 发 痉 挛 。 莫 西 沙 星 （ moxifloxacin）第 4代 喹 诺 酮 类 药 物 的 代 表 ， 口 服 生 物 利 用 度 90%，体 内 分 布 广 泛 ， t1/2为 12-15h。对 大 多 数 G+菌 、 G-菌 、 厌 氧 菌 、 结 核 分 枝 杆 菌 、 衣原 体 和 支 原 体 均 有 较 强 的 抗 菌 活 性 ， 对 肺 炎 链 球 菌是 环 丙 沙 星 的 5-17倍 ， 对 金 葡 菌 和 厌 氧 菌 是 17倍 ， 对衣 原 体 和 支 原 体 是 67-126倍 。临 床 可 用 于 敏 感 菌 所 致 的 急 、 慢 性 支 气 管 炎 和 上 呼吸 道 感 染 ， 也 可 用 于 泌 尿 生 殖 系 统 和 皮 肤 软 组 织 感染 等 。不 良 反 应 发 生 率 低 ， 几 乎 无 光 敏 反 应 。 加 替 沙 星 （ gatifloxacin）1999年 用 于 临 床 ， 口 服 生 物 利 用 度 90%-96%对 大 多 数 G+菌 、 厌 氧 菌 、 结 核 分 枝 杆 菌 、 衣 原 体 和支 原 体 均 的 抗 菌 活 性 和 莫 西 沙 星 相 近 ， 对 大 多 数 G-菌的 作 用 强 于 莫 西 沙 星 。临 床 应 用 同 莫 西 沙 星 。不 良 反 应 发 生 率 低 ， 几 乎 无 光 敏 反 应 ， 但 可 产 生 严 重的 血 糖 紊 乱 ， 已 退 出 美 国 市 场 。 氟 喹 诺 酮 类 药 物 特 点优 点 ： 1.抗 菌 谱 广 2.抗 菌 活 性 强 3.口 服 吸 收 好 ， 组 织 分 布 广 4.与 其 他 抗 菌 药 物 无 交 叉 耐 药 性 5.不 良 反 应 相 对 较 少缺 点 ： 1.本 类 药 物 间 有 交 叉 耐 药 2.随 着 药 物 的 广 泛 应 用 不 良 反 应 也 随 即 发 生 ，不 要 盲 目 应 用 第 二 节 磺 胺 类 抗 菌 药一 、 概 述 磺 胺 类 药 物 属 广 谱 抑 菌 药 ， 是 最 早 用 于 临 床 治 疗 感染 性 疾 病 的 药 物 ， 后 来 ， 由 于 抗 生 素 和 喹 诺 酮 类 药 物的 快 速 发 展 ， 细 菌 对 磺 胺 类 药 物 的 不 良 反 应 成 为 突 出问 题 ， 临 床 应 用 受 到 明 显 抑 制 。 1895年 生 于 德 国 。 在 基 尔 大 学 医 学 院 学 习 期 间 参 军 并 参 加 了 第一 次 世 界 大 战 。 退 役 后 回 母 校 继 续 生 理 化 学 的 学 习 。 1927年 在塔 尔 染 料 工 业 公 司 研 究 所 从 事 合 成 染 料 的 药 理 学 疗 效 的 研 究 。1935年 发 现 百 浪 多 息 （ 磺 胺 制 剂 ） 可 治 疗 溶 血 性 链 球 菌 感 染 ，获 1939年 诺 贝 尔 生 理 学 医 学 奖 。 当 时 因 纳 粹 威 胁 ， 谢 绝 领 奖 ，直 到 1947年 才 实 际 授 奖 。 1964年 逝 世 。 磺 胺 类 药 物 的 发 现 保罗 多马克 基 本 结 构 ： 对 氨 基 苯 磺 酰 胺 ， 氨 基 为 其 活 性 基 团分 类 ： 1.用 于 全 身 感 染 的 肠 道 易 吸 收 类 ：短 效（10h）：磺 胺 异 噁 唑（SIZ）中 效（10-24h）：磺 胺 嘧 啶 (SD)、磺 胺 甲 噁 唑（SMZ）长 效（24h）：磺 胺 多 辛 2.用 于 肠 道 感 染 的 肠 道 难 吸 收 类 ： 柳 氮 磺 吡 啶（SASP） 3.外 用 磺 胺 药 ： 磺 胺 米 隆（SML）、磺 胺 嘧 啶 银（SD-Ag）SO2NH2NH2 G+菌 ： A型 链 球 菌 、 肺 炎 链 球 菌G-菌 ： 脑 膜 炎 奈 瑟 菌 、 淋 病 奈 瑟 菌 、 大 肠 杆 菌 、 痢疾 杆 菌 、 变 形 杆 菌沙 眼 衣 原 体 、 疟 原 虫 、 放 线 菌 敏 感对 病 毒 、 立 克 次 体 、 支 原 体 、 螺 旋 体 无 效SML， SD-Ag-铜 绿 假 单 胞 菌 敏 感【 抗 菌 谱 】 广 谱 抑 菌 药 作 用 机 制 结 构 和 合 成 叶 酸 所 需 的 原 料 PABA相 似 ， 与PABA竞 争 二 氢 蝶 酸 合 成 酶 ， 阻 碍 二 氢 叶 酸 合成 ， 从 而 发 挥 抑 菌 作 用 。 34 H2N SO2NH2 NH2 COOH蝶 啶 二 氢 蝶 酸 合 成 酶 磺 胺 类 谷 氨 酸 二 氢 叶 酸 二 氢 叶 酸 还 原 酶四 氢 叶 酸外 源 性 叶 酸叶 酸 还 原酶 TMP 甲 氨 蝶 呤 前 体 （ 一 碳 单 位 ） 嘌 呤 嘧 啶合 成 DNA作 用 机 制 v人 体 细 胞 能 直 接 利 用 外 源 性 叶 酸 ， 不 受 影 响 。vPABA与 二 氢 蝶 酸 合 成 酶 的 亲 和 力 较 磺 胺 类 强 数千 倍 ， 使 用 磺 胺 药 应 采 用 首 剂 加 倍 ， 以 保 证 足 够 的剂 量 抑 制 细 菌 。v 脓 液 或 坏 死 组 织 中 含 有 大 量 的 PABA、 局 麻 药 普 鲁 卡 因 水 解 可 产 生 PABA， 都 可 减 弱 磺 胺 药 的 抑 菌 作 用 。 v交 叉 耐 药 机 制 ： 通 过 基 因 突 变 或 质 粒 介 导 。细 菌 合 成 过 量 的 PABA产 生 与 药 物 低 亲 和 力 的 二 氢 蝶 酸 合 成 酶降 低 细 菌 对 磺 胺 药 的 通 透 性 。改 变 代 谢 途 径 而 直 利 用 外 源 性 叶 酸 。 体 内 过 程吸 收 ： 治 疗 全 身 感 染 的 磺 胺 药 口 服 易 吸 收 ， 体 内 分布 广 泛 ， SD易 透 过 血 脑 屏 障 ， 有 利 于 治 疗 流 脑 。代 谢 ： 肝 脏 乙 酰 化 灭 活 无 活 性 的 乙 酰 化 物 排 泄 ：主 要 从 肾 脏 以 原 形 药 、 乙 酰 化 物 、 葡 萄 糖 醛 酸 结 合物 三 种 形 式 排 泄 。 磺 胺 药 及 其 乙 酰 化 物 在 酸 性 尿 中易 结 晶 析 出 。 泌 尿 系 统 损 害 ： 结 晶 尿 、 血 尿防 治 措 施 ： 同 服 等 量 NaHCO3 碱 化 尿 液 多 饮 水 ， 加 速 排 泄 服 药 超 过 一 周 者 ， 应 定 期 检 查 尿 液 “ 碱 化 尿 液 多 饮 水 ， 定 期 检 查 尿 常 规 ” 不 良 反 应 不 良 反 应过 敏 反 应 ： 药 热 、 皮 疹 ， 剥 脱 性 皮 炎 少 见血 液 系 统 反 应 长 期 用 药 可 能 抑 制 骨 髓 造 血 功 能 ， 用 药 期 间 应 定 期 检 查 血 常 规 。神 经 毒 性 胃 肠 道 毒 性 肝 脏 毒 性 新 生 儿 、 早 产 儿 可 引 起 核 黄 疸 。 二 、 常 用 磺 胺 类 药 物磺 胺 嘧 啶（SD）中 效 磺 胺 药 ， 口 服 易 吸 收 ， 血 浆 t1/2为10h-13h。易 透过 血 脑 屏 障 ， 脑 脊 液 浓 度 可 达 血 浆 浓 度 的 80%。是预 防 流 行 性 脑 脊 髓 膜 炎 的 首 选 药 物 。 但 在 尿 中 易 析出 结 晶 ， 需 注 意 对 肾 的 损 害 。 v磺 胺 甲 噁 唑（SMZ）新 诺 明 ， 是 中 效 磺 胺 药 ， t1/2为 10h-12h。 可 用 于 流脑 的 预 防 和 尿 道 感 染 的 治 疗SMZ+TMP复 方 新 诺 明 ， 临 床 应 用 扩 大 。 v柳 氮 磺 吡 啶（SASP）口 服 很 少 吸 收 ， 本 身 无 抗 菌 活 性 ， 在 肠 道 分 解成 磺 胺 吡 啶 和 5-氨 基 水 杨 酸 盐 ， 从 而 起 到 抗 菌 、抗 炎 和 免 疫 抑 制 作 用 。口 服 或 灌 肠 治 疗 急 性 或 慢 性 溃 疡 性 结 肠 炎 、 节段 性 回 肠 炎 ， 可 抑 制 急 性 发 作 ， 并 且 可 防 止 复 发 。 磺 胺 米 隆（SML）又 名 甲 磺 灭 脓 ， 抗 菌 谱 广 ， 对 绿 脓 杆菌 、 金 葡 菌 及 破 伤 风 杆 菌 有 效 。 抗 菌 活 性 不 受 脓 液 和 坏 死 组织 中 PABA的 影 响 。 能 迅 速 渗 入 创 面 及 焦 痂 中 ， 并 能 促 进 创面 上 皮 生 长 愈 合 及 提 高 植 皮 成 活 率 。 适 用 于 烧 伤 和 大 面 积 创伤 后 感 染 。磺 胺 嘧 啶 银 ： 能 发 挥 SD的 抗 菌 作 用 及 硝 酸 银 的 收 敛 作 用 ，抗 菌 谱 广 ， 对 绿 脓 杆 菌 抑 制 作 用 强 大 ， 适 用 于 度 或 度 烧伤 ， 可 促 进 创 面 干 燥 、 结 痂 及 愈 合 。磺 胺 醋 酰（SA）：几 乎 无 刺 激 性 ， 穿 透 力 强 ， 用 于 沙 眼 ，结 膜 炎 和 角 膜 炎 等 第 三 节 其 他 合 成 类 抗 菌 药v甲 氧 苄 啶（tremethoprim，TMP）又 称 磺 胺 增 效 剂抗 菌 谱 与 磺 胺 类 相 似 而 作 用 更 强 。 抗 菌 机 制 是通 过 抑 制 二 氢 叶 酸 还 原 酶 ， 使 二 氢 叶 酸 不 能 还原 为 四 氢 叶 酸 （ 见 前 图 ） 。 与 磺 胺 类 合 用 ， 可使 叶 酸 的 代 谢 遭 到 双 重 阻 断 ， 抗 菌 效 果 增 加 数倍 至 数 十 倍 ， 甚 至 呈 现 杀 菌 作 用对 人 体 毒 性 较 小 ， 但 长 期 应 用 可 引 起 叶 酸 缺 乏 。 复 方 新 诺 明 （ cotrimoxazole， SMZco）SMZ:TMP=5:1二 者 的 主 要 药 动 学 参 数 相 近 (t1/2约 10h左 右 ） ， 便 于保 持 血 药 浓 度 高 峰 一 致 ， 发 挥 协 同 抗 菌 作 用 。通 过 双 重 阻 断 机 制（SMZ抑 制 二 氢 蝶 酸 合 成 酶 ， 而TMP抑 制 二 氢 叶 酸 还 原 酶）协 同 阻 断 四 氢 叶 酸 合 成 。抗 菌 活 性 是 两 药 单 独 应 用 时 的 数 倍 甚 至 数 10倍 ， 甚至 呈 现 杀 菌 作 用 ， 且 抗 菌 谱 扩 大 ， 并 可 减 少 细 菌 耐药 性 的 产 生 。 抗 菌 活 性 抗 菌 谱 延 缓 耐 药性 。广 泛 用 于 泌 尿 道 、 上 呼 吸 道 及 肠 道 感 染 。 病 例 患 者 ， 女 ， 肥 胖 ， 主 诉 发 热 ， 腹 痛 、 头 疼 、 食欲 减 退 、 便 秘 1周 ， 胸 部 皮 疹 一 天 ， 患 者 10天 前 从印 度 访 亲 回 来 。 体 征 ： 体 温 39，心率60次 /min，胸 部 有 斑 丘 疹 ， 脾 肿 大 。 临 床 症 状 和 实 验 室 检 查 符合 伤 寒 的 诊 断 。 使 用 14天 复 方 新 诺 明 后 病 情 缓 解 。 问 题 ： 为 什 么 用 复 方 新 诺 明 治 疗 伤 寒 ？ 复 方 新 诺 明 作 用机 制 是 什 么 ？ 优 点 ： 广 谱 、 PO使 用 方 便 、 性 质 稳 定 、 便 宜 对 某 些 感 染 性 疾 病 疗 效 好 （ 流 脑 ）v 与 甲 氧 苄 啶 TMP合 用 （ 增 效 、 扩 谱 、 延 缓 耐 药 性 ）缺 点 ： 不 良 反 应 较 多 ： 泌 尿 系 统 损 害 ， 过 敏v 抗 菌 活 性 不 高 ， 易 耐 药 且 存 在 交 叉 耐 药 性 硝 基 呋 喃 类 药 物特 点 ： 广 谱 、 对 多 数 G+和 G-菌 有 作 用 ， 绿 脓 杆菌 无 效 。 不 易 耐 药 ； 血 药 浓 度 低 ， 仅 用 于 泌 尿道 、 肠 道 感 染机 制 ： 不 清 v呋 喃 妥 因 (呋 喃 坦 啶，nitrofurantoin）口 服 吸 收 迅 速 ， 药 物 在 血 液 中 被 迅 速 破 坏 ， 尿中 浓 度 高 ， 主 要 用 于 治 疗 泌 尿 道 感 染 。酸 化 尿 液 作 用v呋 喃 唑 酮（痢 特 灵，furazolidone）口 服 不 吸 收 ， 肠 中 浓 度 高 ， 主 要 用 于 治 疗 肠 炎 、痢 疾 、 霍 乱 、 溃 疡 。 甲 硝 唑 （ 灭 滴 灵 ）其 分 子 中 的 硝 基 在 细 胞 内 无 氧 环 境 中 被 还 原 成 氨 基 ，抑 制 DNA合 成 而 发 挥 抗 厌 氧 菌 的 作 用 。抗 厌 氧 菌 ， 对 需 氧 菌 无 效抗 阿 米 巴 原 虫 作 用抗 滴 虫 作 用抗 破 伤 风 梭 菌 “ 四 抗 作 用 ” 1.厌 氧 菌 感 染 的 治 疗2.幽 门 螺 旋 菌 感 染 的 消 化 性 溃 疡 （ 与 其 他 药 合 用 ）3.伪 膜 性 肠 炎 ： 甲 硝 唑 +万 古 霉 素4.抗 阿 米 巴 ： 治 疗 急 性 阿 米 巴 痢 疾 。5.滴 虫 病 思 考 题v喹 诺 酮 类 药 物 的 抗 菌 机 制 、 耐 药 机 制 、 临 床 应 用及 不 良 反 应 ？v磺 胺 类 药 物 的 分 类 及 代 表 药 物 。v磺 胺 类 药 物 的 主 要 不 良 反 应 ， 防 治 措 施 ？v磺 胺 甲 噁 唑 与 甲 氧 苄 啶 合 用 的 机 制 和 意 义 。 12 1