《细胞凋亡》PPT课件.ppt

坏 死细 胞 死 亡 凋 亡坏 死 : 活 体 组 织 细 胞 的 死 亡第 九 章 细 胞 凋 亡 与 疾 病 第 一 节 概 述定 义 ： 由 体 内 外 因 素 触 发 细 胞 内 预 存 的 死 亡 程序 而 导 致 的 细 胞 死 亡 过 程 称 为 细 胞 凋 亡 （ 又 称为 程 序 性 细 胞 死 亡 ）细 胞 凋 亡 (apoptosis)， 是 1972年 由 Kerr等 建 议 用 来描 述 伴 随 细 胞 死 亡 的 一 系 列 形 态 学 上 固 定 的 变 化 形 式 。“ 凋 亡 ” 一 词 来 自 希 腊 语 ， apo意 为 “ 分 离 ” ，ptosis指 花 瓣 或 树 叶 的 脱 落 ， “ 凋 亡 ” 是 由 这 两 个 词组 合 而 成 ， 意 指 细 胞 凋 亡 的 形 态 类 似 秋 天 花 瓣 或 树 叶的 凋 落 一 样 研 究 简 史n 半 个 世 纪 前 :人 们 就 观 察 到 生 理 自 发 退 化 死 亡 现 象 .n 1965年 :发 育 生 物 学 家 Lockshin和 Williams首 先 提 出了 PCD（ 程 序 化 死 亡 ） 一 词 ， 用 于 描 述 蛾 的 发 育 过 程n 1972年 :Kerr等 首 次 提 出 了 细 胞 凋 亡 的 概 念n 1977年 :人 们 注 意 到 在 生 理 或 病 理 性 刺 激 条 件 下 ， 淋巴 细 胞 发 育 过 程 中 的 凋 亡 现 象 。n 1980年 :Wyllie研 究 胸 腺 细 胞 在 糖 皮 质 激 素 作 用 下 引致 的 细 胞 凋 亡 变 化 ， 总 结 并 建 立 了 细 胞 凋 亡 的 共 同 形态 学 特 征 ， 包 括 核 固 缩 和 DNA降 解 成 寡 核 苷 酸 片 段 等 n 1989年 : 0wen及 其 研 究 小 组 在 研 究 胸 腺 细 胞 阴 性 选择 过 程 中 证 明 了 信 号 传 递 物 质 对 PCD的 调 控 作 用 。n 1991年 :Ellis首 先 发 现 了 线 虫 (C.elegans)体 内 Ced-3、4两 个 基 因 与 PCD的 发 生 密 切 相 关 ， 随 后 逐 渐 发 现 了多 种 参 与 PCD的 正 相 调 节 基 因 和 负 相 调 节 基 因 细 胞 凋 亡 的 生 理 病 理 意 义 ： n 确 保 正 常 发 育 、 生 长 ： 清 除 多 余 的 、 失 去 功能 价 值 的 细 胞 （ 指 趾 间 组 织 细 胞 ）n 维 持 内 环 境 稳 定 ： 清 除 受 损 突 变 细 胞 ， 自 身反 应 细 胞 ， 衰 老 细 胞n 发 挥 积 极 的 防 御 功 能 ： 感 染 病 毒 细 胞 凋 亡 ，阻 止 病 毒 复 制 第 二 节 细 胞 凋 亡 的 过 程 与 调 控 一 、 细 胞 凋 亡 的 大 致 过 程 凋 亡 大 致 可 分 为 四 个 阶 段 ：凋 亡 信 号 转 导凋 亡 基 因 激 活细 胞 凋 亡 的 执 行凋 亡 细 胞 的 清 除 凋 亡 的 四 个 阶 段 ： 凋亡诱导因素 + 受 体 cAMPCa2+神 经 酰 胺 死亡信号 凋亡基因激活 DNase激 活Caspase激 活 巨 噬 细 胞 吞 噬分 解 凋 亡 细 胞 apoptosis凋 亡 过 程 与 调 控凋 亡 过 程 受 体cAMPCa2+神 经 酰 胺凋 亡 相 关基 因 激 活 信号转导 细 胞 膜细 胞 核凋 亡 诱 导 因 素+ Dnase激 活Caspases激 活死 亡 信 号 apoptosis凋 亡 过 程 与 调 控凋 亡 过 程 DNase激 活Caspases激 活 凋 亡 细 胞 的清 除凋 亡 执 行 二 、 凋 亡 时 细 胞 的 主 要 变 化（ 一 ） 细 胞 凋 亡 的 形 态 学 改 变细 胞 凋 亡 的 特 征 是 细 胞 首 先 变 圆 ,随 即 与 邻 周 细 胞脱 离 ,失 去 微 绒 毛 ,胞 浆 浓 缩 ,内 质 网 扩 张 呈 泡 状 并与 细 胞 膜 融 合 ,核 染 色 质 密 度 增 高 呈 半 月 形 ,并 凝聚 在 核 膜 周 边 ,核 仁 裂 解 ,进 而 细 胞 膜 内 陷 将 细 胞自 行 分 割 为 多 个 外 有 膜 包 裹 、 内 涵 物 不 外 泄 的 细胞 凋 亡 小 体 ， 被 吞 噬 细 胞 或 邻 周 细 胞 所 识 别 、 吞噬 ,或 自 然 脱 落 而 离 开 生 物 。 不 引 起 炎 症 反 应 和 次级 损 伤 。 apoptosis凋 亡 时 细 胞 的 形 态 学 改 变 凋 亡 过 程 与 调 控空 泡 化 固 缩 出 芽 边 集凋 亡 小 体 形 态 学 特 征 ： 染 色 质 边 集 嗜 酸 性 小 体 (凋 亡 ) 嗜 酸 性 变 及 嗜 酸 性 小 体肝 细 胞 体 积 缩 小 ， 胞 浆 浓 缩 红 染 ， 呈 嗜酸 性 变 ； 或 胞 浆 进 一 步 浓 缩 ， 细 胞 变 圆 ，核 碎 裂 、 溶 解 消 失 ， 呈 嗜 酸 性 小 体 状 （ 二 ） 细 胞 凋 亡 的 生 化 改 变DNA片 段 化 ： 形 成 180-200bp或 整 数 倍 的 片段 ,在 琼 脂 糖 凝 胶 电 泳 中 可 呈 特 征 性 的 “ 梯状 ” 条 带 ， 是 判 断 凋 亡 发 生 的 客 观 指 标 之一 。 内 源 性 核 酸 内 切 酶 激 活 及 其 作 用 ： 内 源 性 核 酸 内切 酶 在 核 小 体 连 接 部 切 断 DNA双 链 。n 凋 亡 诱 导 因 素 细 胞 内 信 号 转 导n 无 活 性 内 源 性 核 酸 内 切 酶 活 性 内 源 性 核 酸 内 切 酶 n 核 小 体 连 接 部 切 断 DNA双 链 电 泳 呈 特 征 性 的 “ 梯 状 ” 条带 Ca+Mg+激 活Zn+抑 制 Caspase的 激 活 及 其 作 用 ：n Caspase（ 含 半 胱 氨 酸 的 门 冬 氨 酸 特 异 水 解 酶 ） ：一 组 对 底 物 门 冬 氨 酸 部 位 有 特 异 水 解 作 用 ， 其 活 性中 心 富 含 半 胱 氨 酸 的 蛋 白 酶n 主 要 作 用 ：n 灭 活 细 胞 凋 亡 抑 制 物 （ Bcl-2）n 水 解 蛋 白 质 结 构 ， 导 致 细 胞 解 体 ， 形 成 凋 亡 小 体 n 水 解 级 联 反 应 相 关 活 性 蛋 白 ， 使 之 获 得 或 丧 失 某种 生 物 学 功 能 Caspase的 作 用 细 胞 凋 亡 与 坏 死 的 比 较 ：坏 死 凋 亡 性 质诱 导 因 素生 化 特 点形 态 变 化DNA电 泳炎 症 反 应凋 亡 小 体基 因 调 控 病 理 性 、 非 特 异 性 强 烈 刺 激 ， 随 机 发 生被 动 过 程 ， 无 新 蛋 白 合 成细 胞 肿 胀 、 细 胞 结 构 全 面溶 解 、 破 坏弥 散 性 降 解 ， 电 泳 呈 均 一DNA片 状 溶 酶 体 破 裂 ， 局 部 炎 症 反应无无 生 理 性 或 病 理 性 ， 特 异 性较 弱 刺 激 ， 非 随 机 发 生主 动 过 程 ， 有 新 蛋 白 合 成胞 膜 及 细 胞 器 相 对 完 整 细 胞皱 缩 ， 核 固 缩DNA片 段 化 （ 180-200bp） 电 泳呈 梯 状 条 带溶 酶 体 相 对 完 整 ， 局 部 无 炎 反应 有有 坏 死 坏 死 炎 细 胞 浸 润 凋 亡 三 细 胞 凋 亡 的 调 控（ 一 ） 细 胞 凋 亡 的 相 关 因 素1. 诱 导 性 因 素激 素 和 生 长 因 子 失 衡 ： 缺 乏 （ IL-2， 淋 巴 细 胞 凋亡 ） 或 过 多 （ 糖 皮 质 激 素 ， 淋 巴 细 胞 凋 亡 ） 理 化 因 素 ： 射 线 、 高 温 、 强 酸 、 强 碱 、 乙 醇 、 抗 癌药 物 等 免 疫 性 因 素 ： 如 ， CTL分 泌 粒 酶 靶 细 胞 凋 亡微 生 物 因 素 ： 细 菌 、 病 毒 及 毒 素 。 （ HIV） 抑 制 性 因 素 ： （ 1） 细 胞 因 子 ： IL-2、 神 经 营 养 因 子（ 2） 激 素 ： ACTH、 睾 丸 酮 、 雌 激 素 等（ 3） 二 价 金 属 阳 离 子 ： Zn2+ (4) 药 物 ： 苯 巴 比 妥 、 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 、中 性 氨 基 酸（ 5） 病 毒 ： EB病 毒 、 牛 痘 病 毒 CrmA (二 )细 胞 凋 亡 信 号 转 导凋 亡 信 号 转 导 系 统 是 连 接 凋 亡 诱 导 因 素 与 核 DNA片 段 化 断裂 及 细 胞 结 构 蛋 白 降 解 的 中 间 环 节 。凋 亡 信 号 转 导 系 统 的 特 点 ： 多 样 性 ： 不 同 种 类 细 胞 有 不 同 系 统 耦 联 性 ： 凋 亡 与 增 殖 分 化 系 统 在 某 些 环 节 耦 联 ，同 一 因 素 既 可 引 起 凋 亡 也 可 引 起 增 殖 同 一 性 ： 不 同 凋 亡 诱 导 因 素 可 通 过 同 一 信 号 转 导 系 统 多 途 性 ： 同 一 凋 亡 诱 导 因 素 可 通 过 不 同 信 号 转 导 系 统 研 究 较 多 的 系 统 ：依 据 ： 细 胞 凋 亡 时 胞 内 游 离 Ca2+浓 度 显 著 上 升 用 Ca2+载 体 A23187人 为 升 高 B淋 巴 细 胞 Ca2+水 平 ，B淋 巴 细 胞 凋 亡 用 Ca2+络 合 剂 降 低 胞 内 Ca2+水 平 ， 阻 止 细 胞 凋 亡 激 活 Ca 2+依 赖 谷 氨 酰 胺 转 移 酶Ca2+ 活 化 核 转 录 因 子1 胞 内 Ca2+信 号 系 统 （ Ca2+为 第 二 信 使 ） 2 cAMP/PKA信 号 系 统 （ cAMP为 第 二 信 使 ）依 据 ： 双 丁 酰 cAMP可 引 起 培 养 的 髓 样 白 血 病 细 胞 及 胸 腺 细 胞凋 亡 糖 皮 质 激 素 使 cAMP上 升cAMP激 活 PKA使 靶 蛋 白 某 些 氨 基 酸 （ 苏 、 丝 AA）残 基 磷 酸 化 改 变 蛋 白 质 功 能 3 Fas蛋 白 /Fas配 体 信 号 系 统Fas蛋 白 ： 细 胞 膜 跨 膜 蛋 白Fas蛋 白 +Fas配 体 （ 抗 Fas） 细 胞 凋 亡机 制 ： Fas蛋 白 +Fas配 体 （ 抗 Fas） 神 经 鞘 磷 脂 酶 活 性 产 生 神 经 酰 胺 蛋 白 激 酶 激 活 细 胞 凋 亡 Fas蛋 白 +抗 Fas、 TNF 激 活 ICE样 caspase 降 解H1组 蛋 白 染 色 体 松 驰 DNA暴 露 内 切 酶 位 点 通 过 Ca 2+信 号 系 统 传 递 死 亡 信 息 引 起 细 胞 凋 亡 4 神 经 酰 胺 信 号 系 统神 经 酰 胺 ： 神 经 鞘 磷 脂 （ SM） 在 神 经 鞘 磷 脂 酶 的作 用 下 产 生 的 一 类 新 型 第 二 信 使 物 质 。介 导 细 胞 凋 亡 的 依 据 ： 用 天 然 神 经 酰 胺 处 理 u937白 血 病 细 胞 ， 诱 导 细 胞 凋 亡神 经 酰 胺 途 径 相 关 诱 因 ： 电 离 辐 射 、 TNF-、 Fas抗 原 、 糖 皮 质 激 素 5 二 酰 甘 油 /蛋 白 激 酶 C（ PKC） 信 号 系 统二 酰 甘 油 ： 磷 脂 酰 肌 醇 和 磷 脂 酰 胆 碱 在 磷 脂 酶 C催化 下 产 生 的 一 种 第 二 信 使 物 质 。依 据 ： 活 化 的 PKC1可 诱 导 u937白 血 病 细 胞 凋 亡 抑 制 PKC活 性 可 抑 制 糖 皮 质 激 素 诱 导 的 小 鼠 胸 腺细 胞 凋 亡 PKC激 动 剂 佛 波 脂 可 抑 制 某 些 类 型 细 胞 凋 亡 （ 糖皮 质 激 素 、 T细 胞 受 体 激 活 、 IL-2撤 除 ） 6 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 系 统生 长 因 子 或 细 胞 因 子 激 活 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 靶 蛋 白 酪氨 酸 磷 酸 化 Ras蛋 白 激 活 通 过 Raf-1、 MAPKK、MAPK蛋 白 质 磷 酸 化 细 胞 分 化生 长 因 子 或 细 胞 因 子 撤 除 不 能 激 活 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 系统 细 胞 凋 亡 （ 三 ） 凋 亡 相 关 基 因三 类 ：抑 制 凋 亡 基 因 ： Bcl-2、 EIB、 IAP促 进 凋 亡 基 因 ： P53、 Bax、 ICE双 向 调 节 基 因 ： c-myc、 Bclx (B细 胞 淋 巴 瘤 /白 血 病 -2B cell lymphoma / leukemia-2基 因 的 缩 写 ) Bcl-2蛋 白 ： 229个 氨 基 酸 （ 人 ） 、 236个 氨 基 酸 （ 小 鼠 ）分 布 ： 线 粒 体 内 膜 、 细 胞 膜 内 膜 、 内 质 网 、 核 膜作 用 ： Bcl-2高 表 达 能 阻 抑 多 种 凋 亡 诱 导 因 素 所 引 起 的 细 胞 凋 亡依 据 ： 导 入 Bcl-2基 因 质 粒 可 防 止 神 经 细 胞 因 撤 除 神 经 生 长 因 子 所 诱导 的 凋 亡 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 病 人 ,外 周 淋 巴 细 胞 有 20%呈 Bcl-2阳 性 时 ，预 后 不 佳 （ 耐 受 放 射 线 、 抗 癌 药 物 ）1.Bcl-2 直 接 的 抗 氧 化 作 用 抑 制 线 粒 体 释 放 促 凋 亡 蛋 白 质 （ 细 胞 色 素 C、 AIF） 抑 制 促 凋 亡 性 调 节 蛋 白 质 Bax、 Bak的 细 胞 毒 作 用 抑 制 凋 亡 蛋 白 酶 （ caspases） 的 激 活 维 持 细 胞 钙 稳 态Bcl-2抗 凋 亡 作 用 机 制 ： 作 用 ：野 生 型 （ wtP53） ： DNA结 合 蛋 白 ， 诱 导 细 胞 凋 亡（ “ 分 子 警 察 ” ）突 变 型 （ mtP53） ： 抑 制 细 胞 凋 亡野 生 型 P53的 作 用 机 制 ： P53蛋 白 细 胞 周 期 G1期 检 查 染色 体 DNA损 伤 （ 检 查 点 功 能 ） 发 现 DNA损 伤 剌 激 CIP的 表 达 阻 止 细 胞 进 入 下 一 周 期 ， 启 动 DNA修 复 机 制 修复 失 败 启 动 细 胞 凋 亡 机 制 细 胞 凋 亡2.P53 c-myc: 一 种 癌 基 因 ， 它 能 诱 导 增 殖 ， 也 能 诱 导 细 胞 凋 亡 ， 具 有 双 向调 节 作 用 。作 用 机 制 ： c-myc蛋 白 为 重 要 的 转 录 调 节 因 子 ， 既 可 介 导 细胞 增 殖 的 基 因 ， 也 可 激 活 介 导 细 胞 凋 亡 的 基 因 ， 其 作 用 取 决于 细 胞 接 受 何 种 信 号 及 细 胞 的 生 长 环 境 （ 有 生 长 因 子 增 殖 ，无 生 长 因 子 凋 亡 ） 。Bcl-x： 能 翻 译 Bcl-XL和 Bcl-Xs两 种 蛋 白 ， Bcl-XL蛋 白 抑制 细 胞 凋 亡 ， Bcl-Xs蛋 白 促 进 细 胞 凋 亡 （ 合 成 以 谁 为 主 ） 3.c-myc,Bcl-x 第 三 节 细 胞 凋 亡 的 发 生 机 制一 、 氧 化 损 伤氧 化 损 伤 的 后 果 之 一 ： 细 胞 凋 亡依 据 ： 各 种 氧 化 剂 （ H2O2） 可 直 接 诱 导 细 胞 凋 亡 抑 制 超 氧 化 物 歧 化 酶 （ SOD） 活 性 可 诱 导 细 胞 凋 亡 抗 氧 化 剂 （ VitE、 胡 萝 卜 素 等 ） 可 阻 断 有 氧 化 应 激 背景 的 各 种 凋 亡 诱 导 因 素 （ TNF-、 电 离 辐 射 ） 引 起 的 细胞 凋 亡 引 起 DNA损 伤 ， 激 活 P53基 因 引 起 DNA损 伤 ， 活 化 多 聚 ADP核 糖 合 成 酶 ， 耗 竭 辅 酶 (NAD)， 消 耗 大 量 ATP 攻 击 细 胞 膜 不 饱 和 脂 肪 酸 ， 脂 质 过 氧 化 ， 细 胞 膜 损 伤 或 产生 过 氧 羟 基 24碳 四 烯 酸 激 活 Ca2+/Mg2+依 赖 的 核 酸 内 切 酶 细 胞 膜 损 伤 ， Ca2+内 流 增 多 及 损 伤 线 粒 体 ， 通 透 性 增 加 膜电 位 改 变 活 化 核 转 录 因 子 NF-B、 AP-1， 加 速 凋 亡 相 关 基 因 表 达氧 化 损 伤 引 起 细 胞 凋 亡 的 可 能 机 制 ： 二 、 钙 稳 态 失 衡细 胞 钙 稳 态 失 衡 是 细 胞 凋 亡 的 重 要 机 机 制 之 一依 据 ： 各 种 凋 亡 刺 激 所 引 起 的 凋 亡 是 钙 依 赖 过 程 凋 亡 发 生 时 胞 浆 Ca2+浓 度 显 著 上 升 ， 并 在 随 后 的 一 系 列凋 亡 改 变 中 起 关 键 性 作 用 （ 核 酸 内 切 酶 激 活 、 需 钙 蛋 白 酶 、磷 脂 酶 、 谷 氨 酰 胺 转 移 酶 的 激 活 ， 细 胞 膜 的 空 泡 化 ） 钙 稳 态 失 衡 参 与 多 种 凋 亡 相 关 疾 病 的 发 病 （ 神 经 退 行 性 疾病 ） 激 活 Ca2+/Mg2+依 赖 的 核 酸 内 切 酶 ， 降 解 DNA链 激 活 谷 氨 酰 胺 转 移 酶 ， 催 化 肽 链 间 的 酰 基 转 移 ， 肽 链 间形 成 共 价 键 ， 使 细 胞 骨 架 蛋 白 分 子 间 发 生 广 泛 交 联 ， 有 利于 凋 亡 小 体 形 成 激 活 核 转 录 因 子 ， 加 速 凋 亡 相 关 基 因 表 达 Ca2+在 ATP的 配 合 下 使 DNA链 舒 展 ， 暴 露 核 小 体 之 间 的连 接 区 内 的 酶 切 位 点 ， 有 利 于 DNA内 切 酶 切 割 DNA钙 稳 态 失 衡 引 起 细 胞 凋 亡 的 可 能 机 制 ： 三 、 线 粒 体 损 伤线 粒 体 的 改 变 ： 线 粒 体 内 膜 通 透 性 增 大 ， 线 粒 体 内 膜 跨 膜电 位 （ m） 下 降 ， 能 量 代 谢 水 平 显 著 降 低线 粒 体 改 变 在 细 胞 凋 亡 发 生 中 起 关 键 作 用依 据 ： 抑 制 线 粒 体 的 三 羧 酸 循 环 或 呼 吸 链 功 能 可 诱 导 细 胞 凋 亡 在 细 胞 核 出 现 凋 亡 改 变 之 前 ， 常 先 有 线 粒 体 内 膜 跨 膜 电位 （ m） 下 降 阻 止 线 粒 体 通 透 性 的 改 变 ， 可 防 止 细 胞 凋 亡 （ Bcl-2） 线 粒 体 改 变 引 起 细 胞 凋 亡 的 机 制 ： Ca2+NO缺 血原 卟 啉 活 性 氧 线 粒 体 m下降 Bcl-2 (-) PTP开 放 Apaf+Cyt.CCaspase-9酶 原 Caspase-9(+)Caspase-3酶 原 Caspase-3 (+)Caspase抑 制 剂 AIF(-) 蛋 白 质 水 解细 胞 凋 亡DNA断 裂无 活 性 核 酸 内 切 酶 核 酸 内 切 酶 激 活(+) (+) 第 四 节 细 胞 凋 亡 与 疾 病一 、 细 胞 凋 亡 不 足（ 一 ） 肿 瘤发 生 机 制 ： 目 前 认 为 ： 细 胞 增 殖 过 度 是 肿 瘤 发 病 的 一 个 途 径 ， 凋亡 受 抑 、 细 胞 死 亡 不 足 是 肿 瘤 发 病 的 另 一 途 径 ， 结 果 导 致 病 变 组织 内 肿 瘤 细 胞 存 活 延 长 ， 存 活 大 于 死 亡 ， 肿 瘤 细 胞 数 目 净 增 长 加大 ， 形 成 新 生 物 。凋 亡 受 抑 的 依 据 ： 多 种 肿 瘤 组 织 中 Bcl-2表 达 显 著 高 于 周 围 组 织 许 多 肿 瘤 P53发 生 突 变 ， 突 变 型 P53抑 制 细 胞 凋 亡 （ 肺 小 细 胞癌 等 ） 发 生 机 制 ： 从 细 胞 凋 亡 角 度 看 自 身 免 疫 病 的 发 病是 由 于 细 胞 凋 亡 不 足 ， 未 能 有 效 清 除 自 身 免 疫 性T细 胞 所 致 。依 据 ： 糖 皮 质 激 素 能 诱 导 淋 巴 细 胞 凋 亡 ， 为 治 疗自 身 免 疫 病 的 有 效 药 物 之 一 。（ 二 ） 自 身 免 疫 病 二 、 细 胞 凋 亡 过 度（ 一 ） 心 血 管 疾 病1 心 肌 缺 血 与 心 肌 缺 血 -再 灌 注 损 伤目 前 认 为 ： 心 肌 缺 血 与 心 肌 缺 血 -再 灌 注 损 伤 造 成 的 心 肌细 胞 损 伤 不 但 有 坏 死 ， 也 有 细 胞 凋 亡 （ 干 预 靶 点 ） 。细 胞 凋 亡 的 特 点 ： 缺 血 早 期 以 细 胞 凋 亡 为 主 ， 晚 期 以 细 胞 坏 死 为 主 梗 死 灶 中 央 通 常 以 坏 死 为 主 ， 周 边 部 分 以 细 胞 凋 亡 为 主 轻 度 缺 血 以 细 胞 凋 亡 为 主 ， 重 度 缺 血 通 常 以 坏 死 为 主 在 一 定 的 时 间 范 围 内 ， 缺 血 -再 灌 注 损 伤 时 发 生 的 细 胞凋 亡 比 同 时 间 的 单 纯 缺 血 更 严 重 急 性 、 严 重 的 心 肌 缺 血 以 坏 死 为 主 ， 慢 性 、 轻 度 的 心肌 缺 血 以 细 胞 凋 亡 为 主细 胞 凋 亡 的 机 制 ： 氧 化 应 激 有 关 （ SOD可 减 少 细 胞 凋 亡 ） Fas上 调 通 过 与 FasL反 应 导 致 细 胞 凋 亡 与 P53基 因 激 活 有 关 （ 缺 氧 可 增 加 P53基 因 的 转 录 ） 细 胞 凋 亡 与 心 力 衰 竭 的 关 系 ： 心 肌 细 胞 凋 亡 造 成 心 肌 细 胞 数 量减 少 可 能 是 心 力 衰 竭 发 生 发 展 的 原 因 之 一 。依 据 ： 在 压 力 负 荷 过 重 引 起 的 心 力 衰 竭 动 物 模 形 上 观 察 到 左 室 心 肌肥 大 的 同 时 ， 心 肌 细 胞 数 量 减 少 ， 经 分 析 是 由 细 胞 凋 亡 造 成 心 衰 病 人 心 肌 标 本 ， 心 肌 凋 亡 指 数 高 达 35.5%， 对 照 组 为0.2-0.4%诱 因 ： 氧 化 应 激 、 压 力 或 容 量 负 荷 过 重 、 神 经 -内 分 泌 失 调 、细 胞 因 子 、 缺 血 缺 氧 。2 心 力 衰 竭 在 神 经 系 统 疾 病 中 有 一 类 以 特 定 神 经 元 进 行 性 丧 失 为 其 病理 特 征 的 疾 病 ： 阿 尔 茨 海 默 氏 病 （ AD） ， 帕 金 森 氏 病 ，多 发 性 硬 化 症举 例 ： 阿 尔 茨 海 默 氏 病 （ AD） 与 细 胞 凋 亡 的 关 系 ： AD患 者 的 尸 检 发现 ， 海 马 及 基 底 神 经 核 的 胆 碱 能 神 经 元 丧 失 达 30-50%， 有 时 高 达90%， 大 脑 皮 质 也 有 不 同 程 度 的 神 经 元 丧 失 ， 大 脑 皮 质 出 现 广 泛 萎缩 ， 脑 沟 变 宽 ， 脑 回 变 窄 ， 脑 室 扩 大 。（ 二 ） 神 经 元 退 行 性 疾 病 诱 因 ： -淀 粉 样 蛋 白 、 钙 超 载 、 氧 化 应 激 、 神 经生 长 因 子 分 泌 不 足可 能 机 制 ：致 病 因 素 （ 如 ： 氧 自 由 基 ） 神 经 元 Ca2+内 流-淀 粉 样 蛋 白 合 成 相 关 基 因 激 活 -淀 粉 样 蛋白 神 经 细 胞 凋 亡 发 病 机 制 ： HIV感 染 CD4+淋 巴 细 胞 CD4+淋 巴 细 胞 显 著 免 疫 功能 缺 陷细 胞 凋 亡 相 关 因 素 ： gp120糖 蛋 白 ： gp120糖 蛋 白 +受 体 细 胞 凋 亡 合 胞 体 形 成 ： HIV感 染 合 胞 体 形 成 细 胞 凋 亡 Fas基 因 表 达 上 调 ： HIV感 染 Fas基 因 表 达 上 调 Fas+ FasL细 胞凋 亡 （ 三 ） 病 毒 感 染 _获 得 性 人 类 免 疫 缺 陷 病 （ AIDS） T细 胞 激 活 ： HIV感 染 CD4+细 胞 激 活 生 长 因 子 缺乏 细 胞 凋 亡 细 胞 因 子 ： HIV感 染 TNFTNF + TNFR-1细 胞凋 亡 tat蛋 白 ： HIV感 染 产 生 tat蛋 白 CD4+淋 巴 细 胞 诱 导 产 生 氧 自 由 基 和 Fas基 因 表 达 上 调 Fas+ FasL细胞 凋 亡 HIV慢 性 感 染 CD4+（ HIV-） 淋 巴 细 胞 攻 击 CD4+（ HIV +） 淋 巴 细 胞 细 胞 凋 亡 动 脉 粥 样 硬 化 症 ： 内 皮 细 胞 凋 亡 过 度 ， 平 滑 肌 细 胞 凋 亡 不 足依 据 ：内 皮 细 胞 凋 亡 过 度 ： LDL升 高 、 血 小 板 激 活 、 Ag 、 高 血 压 可 引 起 内 皮 细 胞 凋 亡 检 测 粥 样 硬 化 的 冠 状 动 脉 ， 病 变 部 位 内 皮 细 胞 凋 亡 达 34%，远 高 于 对 照 8%平 滑 肌 细 胞 凋 亡 不 足 ：平 滑 肌 细 胞 凋 亡 增 多 ， 但 仅 为 增 殖 细 胞 的 75%， 细 胞 凋 亡 相 对不 足 。三 、 细 胞 凋 亡 不 足 与 过 度 并 存 第 五 节 细 胞 凋 亡 在 疾 病 防 治 中 的 意 义一 、 合 理 利 用 凋 亡 相 关 因 素二 、 干 预 凋 亡 信 号 转 导三 、 调 节 凋 亡 相 关 基 因四 、 控 制 凋 亡 相 关 的 酶五 、 防 止 线 粒 体 跨 膜 电 位 的 下 降