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急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议解读 14M编号： SACN. CLO.18.05.5057 本材料有效期至 19 年 4月 12日本材料仅供医疗卫生专业人士使用河源市人民医院 心内科蒋爱忠 主任医师 2 基于循证探讨，制定急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议为12类特殊人群抗血小板治疗提供个体化指导意见 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组中华心血管病杂志编辑委员会急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议写作组 2018年4月24日发表于中华心血管病杂志第46卷第4期 本建议共涉及十二类ACS特殊人群 3 根据近年国内外冠心病特殊人群抗血小板治疗临床研究成果，结合我国临床现状和从业专家的临床经验，制定此建议。 本建议主要涉及十二类特殊人群的抗血小板治疗，包括： 1. Benjamin EJ, et al. Circulation. 2017 Mar 7;135(10):e146-e603.2. Heart. 2008 May;94(5):554-60.3. Am Heart J. 2017 May;187:78-87. 4. Circulation. 2010 January 26; 121(3): 357365. 5. Fluschnik N, et al.Herz. 2017 Nov 29. 6. Dan Med J. 2015 Jun;62(6). pii: A5092.7. 中华医学会心血管病分会. 中华心血管病杂志. 2015. 43(5): 380-393.8. 中华医学会老年医学分会. 内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议(2015)J. 中华老年医学杂志 2015; 34(4) : 345-352 高龄ACS患者临床情况复杂，缺乏循证，应谨慎用药 41. 海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会. 中华老年医学杂志, 2016,35(7):683-691.2. 中华医学会老年医学分会. 中华老年医学杂志. 2016,35(7):683-691.3. Andreotti F, et al. European heart journal, 2015, 36(46): 3238-3249.4. Alexander KP, et al. Circulation. 2007 May 15;115(19):2570-89. 高龄 此外，高龄患者常被排除在随机对照研究之外。因此，高龄ACS患者的抗血小板治疗缺乏循证医学证据，更应谨慎用药。国内外共识对于老年ACS患者的临床特征描述：p 冠状动脉病变常呈多支血管、多部位弥漫病变的特点，PCI或CABG手术成功率降低，并发症增加，缺血风险增加p 多种凝血因子血浆水平发生变化导致出凝血功能紊乱，出血风险增加p 多合并症：同时伴其它疾病，如心力衰竭、高血压、糖尿病、脑卒中及肾功能不全p 多药联合：同时服用多种药物，如口服抗凝药、ARB、地高辛等 COMMIT研究：氯吡格雷联合阿司匹林使高龄STEMI患者获益 结果显示，氯吡格雷+阿司匹林组显著降低心血管事件（死亡、再梗及卒中）（p=0.002）。获益在70岁各年龄段中均存在，且总出血发生率较安慰剂组无明显差异。 5Chen ZM, et al. Lancet. 2005 Nov 5;366(9497)1607-21. 一项多中心、随机对照研究，纳入45852例中国STEMI患者，随机分为2组。治疗组(n=22961)给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗，安慰剂组(n=22891)给予安慰剂联合阿司匹林治疗。 0.00%0.10%0.20%0.30%0.40%0.50%0.60%0.70%0.80%0.90% 总体人群（n=45852) 年龄70岁人群(n=11934)出血率 氯吡格雷+阿司匹林安慰剂+阿司匹林首次出院前心血管 事件发生率（%） 时间（天）安慰剂组：10.1%氯吡格雷组：9.2%9%p=0002*心血管事件：死亡、再梗及卒中 入组年龄 氯吡格雷 安慰剂 异质性或2检验氯吡格雷获益 安慰剂获益氯吡格雷+阿司匹林组显著降低心血管事件* 氯吡格雷+阿司匹林组在70岁各年龄段均存在获益氯吡格雷+阿司匹林组总出血发生率较安慰剂组无明显差异 高龄 高龄患者中，替格瑞洛与氯吡格雷疗效相近，出血风险高于后者 PLATO研究老年亚组（75岁）分析：氯吡格雷与替格瑞洛治疗的缺血性终点和大出血发生率无显著差异 61. Husted S, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012 Sep 1;5(5):680-8.2. Park KH, et al. Int J Cardiol. 2016 Jul 15;215:193-200. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.04.044. 高龄 KAMIR-NIH研究中的东亚人群分析： 75岁患者，替格瑞洛TIMI大出血风险显著高于氯吡格雷(HR：5.352; 95% CI 1.412 - 20.288) ACS特殊人群高龄患者抗血小板治疗中国专家建议 7 对于年龄75岁的ACS患者，建议在阿司匹林基础上选择氯吡格雷作为首选的P2Y12抑制剂。用法：75mg1次/d，如此次发病前未用此药，建议予负荷量300mg。建议DAPT疗程为12个月，可根据患者缺血与出血风险适当延长或缩短。高龄ACS患者抗血小板治疗的临床推荐策略 1. 急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 高龄 在不具备直接PCI条件的医院，溶栓是有效的再灌注手段诊断STEMI后不能及时行急诊PCI时，推荐对无相对禁忌症且发病时间在12小时内的患者进行溶栓治疗（IA）。CHINA-PEACE 研究提示我国STEMI患者首选溶栓比例高达30%以上。溶栓治疗后仍有15-20%复发心肌缺血/冠脉再闭塞。溶栓后合并严重出血并发症发生率约1%-5%。 1. 中华医学会心血管病分会. 中华心血管病杂志. 2015. 43(5): 380-393. 2. Ibanez B, et al. European Heart Journal, 2017. 3. White HD, Van de. Thrombolysis for acute myocardial infarctionJ. Circulation. 1998 Apr 28, 97(16):1632-46. 溶栓治疗 CLARITY-TIMI28研究：STEMI患者溶栓后氯吡格雷+阿司匹林治疗临床获益更优 9 CLARITY-TIMI28研究纳入已接受溶栓治疗的STEMI患者3491例，随机分为两组，分别给予氯吡格雷（300 mg负荷量，75 mg/d维持）联合阿司匹林(n=1752)或安慰剂联合阿司匹林(n=1739)治疗，主要疗效终点为血管造影时动脉闭塞、死亡及造影前复发性心肌梗死的复合终点。 15.0% 21.7%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0% 氯吡格雷+阿司匹林 安慰剂+阿司匹林主要疗效终点发生率（%） P0.001 Sabatine M S, et al. New England Journal of Medicine, 2005, 352(12): 1179-1189. 14.1%11.6%30d复合终点发生率降低约20%20%主要疗效终点发生率显著低于阿司匹林单药 P=0.03氯吡格雷+阿司匹林安慰剂+阿司匹林复合终点事件率（%） 随访时间（天）溶栓治疗 PCI-CLARITY研究：STEMI患者溶栓+PCI后氯吡格雷+阿司匹林临床获益更优 10Sabatine M S, et al. Jama, 2005, 294(10): 1224-1232. 氯吡格雷+阿司匹林显著降低患者主要终点事件发生率 氯吡格雷+阿司匹林不增加TIMI大出血或轻微出血的发生率 PCI-CLARITY研究，共纳入1863例拟行PCI的心肌梗死患者，所有患者均接受溶栓及阿司匹林治疗。随机分为两组，氯吡格雷预治疗组(n=933)给予氯吡格雷治疗(300 mg负荷剂量，继以75 mg/d维持)，未治疗组给予安慰剂(n=930) 。结果出血事件大出血小出血 氯吡格雷预治疗组 未经治疗组 结果显示，氯吡格雷预处理可显著降低患者主要终点事件（从PCI到随机后30天的心血管死亡、再发心肌梗死或卒中的复合终点）发生率46%，两组TIMI大出血及小出血事件发生率无显著差异。 主要终点事件率（%） 未经治疗组氯吡格雷预治疗组P=0.00846%PCI术后时间（天） 主要终点：从PCI到随机后30天的心血管死亡、再发心肌梗死或卒中的复合终点。安全性结果：从PCI到随机化后30天的TIMI大或小出血率。安全性结果 溶栓治疗 TREAT研究：替格瑞洛较氯吡格雷增加溶栓患者30天时总出血事件 5 .3 8 2 .4 6 3 .1 9 0 .4 2 0 .1 63 .8 2 1 .5 9 2 .5 5 0 .3 7 0 .1 10123456 总出血事件 TIMI小出血 TIMI临床可见出血 颅内出血 致死性出血其他出血事件(%) 替格瑞洛氯吡格雷P = 0 .0 2 11 .5 7 (0 .2 4 -2 .9 ) 2 P = 0 .0 6 10 .8 7 (-0 .0 3 -1 .7 6 ) 2 P = 0 .2 3 10 .6 4 (-0 .4 2 -1 .7 0 ) 2 P = 0 .8 2 10 .0 5 (-0 .3 5 -0 .4 5 ) 2 P = 0 .6 7 10 .0 5 (-0 .1 8 -0 .2 8 ) 2 大出血参考调整事件分析1 双侧检验比例；2 绝对差异(%)，9 5 %CI=可信区间替格瑞洛导致的总体出血事件增加4 0 .8 %，p=0 .0 2 ，TIMI小出血增加5 4 .7 %，p=0 .0 6 ，TIMI 临床可见出血、颅内出血及致命性出血均有升高趋势 Presentation on ACC 2018: TICAGRELOR VERSUS CLOPIDOGREL AFTER THROMBOLYTIC THERAPY IN PATIENTS WITH ST-ELEVATION MYOCARDIAL INFARCTION: A RANDOMIZED CLINICAL TRIAL. 4 0 .8 % 5 4 .7 % ACS特殊人群溶栓治疗患者抗血小板治疗中国专家建议 12 1. STEMI溶栓患者尽早给予双联抗血小板治疗（dualantiplatelettherapy,DAPT）:阿司匹林负荷量200300mg（嚼服），随后100mg/d，75岁者给予氯吡格雷300mg负荷剂量（75岁者不予负荷剂量），随后75mg/d，持续治疗至少12个月。2. STEMI溶栓患者不推荐使用替格瑞洛，但溶栓后进行PCI的患者，可权衡出血和缺血风险，考虑在溶栓48h后使用替格瑞洛。溶栓治疗患者抗血小板治疗的临床推荐 1. 急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 溶栓治疗 ACS患者因各种合并症需长期应用口服抗凝 1. Kirchhof P, et al. Europace. 2016 Nov;18(11):1609-1678.2. Nishimura RA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jun 10;63(22):e57-185.3. Kearon C, et al. Chest. 2016 Feb;149(2):315-352. 房颤是脑卒中的独立危险因素，70%80%的心房颤动患者因卒中等风险需长期口服抗凝药物1心脏机械瓣膜置换术后需要终身接受抗凝治疗用于预防血栓形成或栓塞发生2对于近端深静脉血栓或肺栓塞患者推荐长期抗凝治疗，预防血栓形成或栓塞发生 3 房颤机械瓣膜植入VTE375(25):2423-2434. 3. Mega J L, et al. N Engl J Med. 2012, 366(1): 9-19. 4. Ohman E M, et al. The Lancet, 2017, 389(10081): 1799-1808.5. Fiedler KA, et al. J Am Coll Cardiol. 2015 Apr 28;65(16):1619-1629.6. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2017 Oct 19;377(16):1513-1524. 合用口服抗凝药 ACS特殊人群合用口服抗凝药患者抗血小板治疗中国专家建议 15 1. 低出血风险（HAS-BLED2）的ACS合并房颤患者，不论支架的类型，起始(N)OAC和阿司匹林及氯吡格雷三联抗栓治疗持续6个月，再(N)OAC和阿司匹林或氯吡格雷治疗至12个月。2. 高出血风险（HAS-BLED3）的ACS合并NAVF患者，不论临床状况（稳定性冠心病或ACS）和置入支架类型（BMS）或新一代DES），应根据缺血风险给予起始(N)OAC+氯吡格雷两联治疗，或(N)OAC+阿司匹林和氯吡格雷三联抗栓治疗持续1个月，再(N)OAC+阿司匹林或氯吡格雷双联抗栓至12个月。3. 如使用NOAC，可考虑以下方案以减少出血风险： 达比加群110mg bid基础上加用氯吡格雷 75mg/d； 利伐沙班 15mg qd基础上加用氯吡格雷 75mg/d； 利伐沙班 2.5mg bid基础上联合DAPT（氯吡格雷 75mg/d+阿司匹林 100mg/d）。 合用口服抗凝药患者抗血小板治疗的临床推荐合用口服抗凝药 急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 ACS患者发生VTE的比例高达4.96%-14.90% 161. 中华医学会老年医学分会. 内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议(2015)J. 中华老年医学杂志 2015; 34(4) : 345-352.2. 方保民. 重视肺血栓栓塞症合并冠心病的诊断和治疗J. 中国心血管杂志, 2008; 13(3):167-170.3. 熊长明, 等. 冠心病合并肺血栓栓塞症诊治策略J. 中华临床医师杂志电子版, 2013; 7(15):4-7.对于ACS合并VTE患者，为平衡血栓或栓塞与出血的风险规范的抗血小板治疗非常重要ACS VTE VTE 年发病率100/10万-200/万，是第三大常见的心血管疾病，ACS患者发生VTE比例4.96%-14.90% 相同点：VTE与冠心病均属血栓性疾病，两者存在某些共同的发病机制。不同点：VTE患者在急性期溶栓和抗凝治疗后，需长期口服抗凝剂促进血栓溶解及预防复发。而ACS患者需长期口服抗血小板药物以减少冠状动脉不良事件4。当ACS患者合并VTE时，往往使病情更加复杂，处理更为棘手。肺栓塞（或静脉血栓栓塞症） ACS特殊人群肺栓塞（或静脉血栓栓塞症）患者抗血小板治疗中国专家建议 171. 急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 1.ACS合并急性PTE：药物溶栓治疗后，可选择阿司匹林+氯吡格雷+NOAC或华法林三联抗栓治疗至少3个月，后根据病情决定是否停用NOAC或华法林。2.ACS拟行支架置入术合并急性PTE：（1）除非紧急支架置入，否则均应优先按指南处理急性PTE，并联用阿司匹林，尽可能在完成PTE的抗栓治疗3个月后，再行支架置入；（2）短期（4周）使用三联疗法后，可选择华法林或NOAC+氯吡格雷的双联疗法至12个月。肺栓塞（或静脉血栓栓塞症）患者抗血小板治疗的临床推荐目前对于合并VTE的ACS患者的抗血小板治疗尚无相关临床证据。肺栓塞（或静脉血栓栓塞症） 181. Gao R, et al. Heart. 2008 May;94(5):554-60.2. Ducrocq G, et al. Circulation. 2013 Feb 12;127(6):730-8.3. Bejot Y,et al. Neuroepidemiology 2011;37(3-4):143-152 ACS 卒中/TIA 12.3%16.6%脑卒中/TIAACS合并脑卒中/TIA患者出血和缺血风险均显著增高，抗栓治疗更重视出血和缺血的平衡 卒中目前已经成为全球第二大，中国第一大致死病因。约12.3%16.6%的ACS患者有卒中/TIA病史，中国约12.3%ACS患者有卒中/TIA病史 既往卒中史的ACS患者颅内出血风险增加，1年内发生非致命性颅内出血的风险是无卒中和TIA病史患者的3.03倍 法国一项流行病学研究显示，ACS患者2个月内继发缺血性卒中的比例高达68.1% 既往卒中/MI/症状性PAD的患者，氯吡格雷+阿司匹林临床获益优于阿司匹林单药 结果显示，与阿司匹林单药相比，氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗显著降低既往有卒中病史的患者的心血管死亡、MI或卒中发生率 (7.3% vs. 8.8%, P=0.01) ，同时不增加致命性、及颅内出血在内的严重出血风险。 19Bhatt DL, et al. J Am Coll Cardiol. 2007 May 15;49(19):1982-8. CHARISMA一项随机、双盲研究，纳入9478例既往有MI、卒中和PAD的患者，分别给予氯吡格雷+阿司匹林(n=4735)或安慰剂+阿司匹林(n=4743)，随访27.6个月。主要终点为心血管死亡、心梗或卒中复合终点。主要终点 事件发生率（%） 95%CI:4.4%-28.1%P=0.01安慰剂+阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林 17.1%随机化后时间（月） 安全终点 氯吡格雷+阿司匹林n=4,735 安慰剂+阿司匹林n=4743 HR (95% CI) P严重出血 1.7% 1.5% 1.12 (0.811.54) 0.50致死性出血 0.3% 0.2% 1.36 (0.632.97) 0.43原发性颅内出血 0.4% 0.4% 0.85 (0.441.62) 0.62 脑卒中/TIA PLATO研究亚组：有卒中或TIA病史的ACS患者，替格瑞洛与氯吡格雷1年内安全性和有效性相当 201. James SK, et al. Circulation. 2012 Jun 12;125(23):2914-212. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57. PLATO亚组分析纳入卒中或TIA病史的ACS患者1152例，分别给予替格瑞洛（180mg 负荷剂量；90mg ，bid，维持剂量）或氯吡格雷（300mg 负荷剂量，75mg /d，维持剂量）治疗。替格瑞洛更佳 氯吡格雷更佳但PLATO主研究显示，替格 组非CABG大出血及致命性颅内出血发生率均显著高于氯吡格雷组（p=0.03，p=0.02） 脑卒中/TIA 轻型缺血性卒中及高危TIA患者，氯吡格雷+阿司匹林显著降低新发卒中风险 211. Johnston SC, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 7;375(1):35-43.2. Wang Y, et al. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9. 一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行组优效性试验，纳入13199例急性缺血性卒中或TIA患者，试验组第1天给予替格瑞洛180mg(90mg2片)负荷剂量后，90mgbid维持治疗；对照组：第1天给予300mg阿司匹林(100mg3片)负荷治疗后，100mgqd口服维持。研究主要终点为90天主要终点事件（卒中、心肌梗死或死亡的复合终点）发生率。90天主要终点事 件累积发生率（%） HR=0.89(95% CI: 0.78-1.01)P=0.07阿司匹林替格瑞洛随机化后时间（天） 脑卒中/TIA 随机、双盲、对照研究，纳入114个中心5170例24小时内发生轻型缺血性卒中及高危TIA患者。试验组：氯吡格雷初始剂量300mg，随后2-90天服用75mg/天；且前21天服用阿司匹林75mg/天。对照组：安慰剂+阿司匹林。研究评估90天随访期缺血及出血性卒中的发生率。 SOCRATES研究 随机化后时间（天）氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林无卒中生存率 HR=0.68(95% CI:0.57-0.81)P0.01 CHANCE研究 ACS特殊人群脑卒中/TIA患者抗血小板治疗中国专家建议 221. 急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 1既往有缺血卒中或TIA病史的ACS患者，推荐阿司匹林（100mg/d）氯吡格雷（75mg/d）持续12个月。2ACS应用DAPT期间发生颅内出血，应停用DAPT，权衡出血和再发缺血事件的风险，于病情稳定2-8周后，适时恢复适度的抗栓治疗，可先启用氯吡格雷治疗，随后继续应用DAPT。脑卒中/TIA患者抗血小板治疗的临床推荐脑卒中/TIA 抗血小板治疗增加高风险患者消化道出血风险 231. 中华内科杂志, 2016,55(10): 813-824.2. Jensen BE, et al . Dan Med J. 2015;62(6):A50923. Kazi DS, et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:141120 抗血小板药物治疗心血管事件消化道出血胃肠道溃疡/出血 长期使用非甾体类消炎药/泼尼松 2项危险因素： 年龄65岁 消化不良 胃食管反流 幽门螺杆菌感染 长期饮酒40%50%的接受双联抗血小板治疗的患者伴有较高的消化道出血风险胃肠道出血高风险患者 该类患者的抗血小板治疗应充分权衡获益与风险近期消化道出血病史 真实世界中，行PCI出院后自发性出血人群中，消化道出血约占77.2% NSAIDS、低剂量阿司匹林、华法林均与ALGIB风险关联。 NSAIDS与非阿司匹林抗血小板药物联合用药，较抗血小板药物单药治疗出血风险更高阿司匹林，华法林及NSAIDS 氯吡格雷+PPI组降低胃肠道出血风险 替格瑞洛较氯吡格雷显著增加ACS患者DAPT期间的自发性胃肠道出血发生率氯吡格雷与PPI联用降低胃肠道出血风险1.30% 1.00% 0.0%0.2%0.4%0.6%0.8%1.0%1.2%1.4% 替格瑞洛 氯吡格雷 OR=1.31(95% CI: 1.01-1.72）P=0.048氯吡格雷+ PPI减少心血管风险获益？中国人群，DAPT联用PPI治疗，埃索美拉唑较雷贝拉唑对抗血小板作用的影响小。 1. J Clin Gastroenterol 2016;50:4084132. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Mar;13(3):488-494.e1.3. J Gastroenterol. 2011 Jan;46(1):39-45.4. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(1):7-16 5. CMAJ. 2009 Mar 31;180(7)713-8.6. Int J Cardiol. 2013 Oct 3;168(3):1739-44. 近期消化道出血病史 ACS特殊人群近期消化道出血病史患者抗血小板治疗中国专家建议 251. 急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 1、具有高危消化道出血风险的ACS患者（包括老年人、服用华法林、糖皮质激素或者NSAIDS等），推荐在氯吡格雷和阿司匹林DAPT基础上服用PPI13个月。2、既往有消化道出血史及抗血小板治疗过程中发生消化道出血的ACS患者，应联合用PPI36个月，其后可考虑继续或间断服用PPI。3、DAPT期间发生消化道出血的患者，在尽快明确出血原因并积极治疗原发病的基础上，应权衡出血和缺血风险决定是否停用抗血小板治疗及何时恢复抗血小板治疗。轻度出血无需停用DAPT，如有明显出血（血红蛋白下降3g或需要住院治疗，但未引起血流动力学紊乱），可考虑首先停用阿司匹林，如出现危及生命的活动性出血，可停用所有抗血小板药物，病情稳定后，在确保安全的情况下尽快恢复抗血小板治疗，一般35d后恢复氯吡格雷，57d后恢复阿司匹林。 4.服用替格瑞洛发生消化道出血的患者，建议停用替格瑞洛，如轻、中度出血可考虑直接换用氯吡格雷，重度出血需停用P2Y12抑制剂治疗者，在出血停止后换用氯吡格雷。 近期消化道出血病史患者抗血小板治疗的临床推荐近期消化道出血病史 约32%ACS患者合并糖尿病，增加血栓 、出血风险GWTG协会研究：约32%ACS人群合并有糖尿病 261. Deedwania P, et al. Am Heart J. 2017 May;187:78-87. 2. Sharma KK, et al. Indian J Endocrinol Metab. 2016 May-Jun;20(3):354-8.3. Zhang H, et al. Medicine (Baltimore). 2016 Aug;95(33):e4470.32%68% ACS患者比例 (%)合并糖尿病 不合并糖尿病 ACS合并糖尿病患者血栓 、出血风险增高6.2% 0.9% 0%1%2%3%4%5%6%7% 合并DM 不合并DM P0.05 17.8% 31.9% 0%5%10%15%20%25%30%35% 合并DM 不合并DM 约32%的ACS人群合并有糖尿病。糖尿病患者多为高龄、合并症（如高血压、动脉粥样硬化性疾病、慢性肾病（CKD）、左室功能不全等）发病率高。 ACS合并糖尿病的患者血栓的数量及结构与单纯ACS患者存在差异,不仅血栓风险增高 ，而且出血风险也明显增高。 STEMI患者血栓溶解（%） 30天出血事件发生率（%） 合并糖尿病 ACS合并糖尿病患者：可获益于倍增剂量氯吡格雷及新型P2Y12抑制剂 271. Carreras ET, et al. Thromb Haemost. 2016 Jul 4;116(1):69-77.2. James S, et al. Eur Heart J. 2010 Dec;31(24):3006-16. 947 419 206 428528 269 446 0200400600800 1000 主要终点事件 全因死亡风险 出血事件总人数 替格瑞洛组 氯吡格雷组在HbA1c6%的患者数 2.8% 1.8% 合并糖尿病 非DM非CYP2C19*2n=154 DMn=79 CYP2C19*2n=54 DM和CYP2C19*2n=26氯吡格雷 血小板活性高低 ACS合并糖尿病患者需倍增氯吡格雷维持剂量。 ELEVATE- TIMI 56研究 PLATO研究 在HbA1c6%的患者中，替格瑞洛减少主要终点事件及全因死亡风险，且不增加主要出血风险 糖尿病患者PCI后接受12个月DAPT可降低支架血栓风险，但增加出血风险 Huang H, et al. Chin Med J (Engl). 2016 Dec 5;129(23):2861-2867. 较长期（12个月）vs.短期（3-6月）DAPT P值支架血栓风险 降低 0.04MI 未降低 0.37卒中 未降低 0.90全因死亡风险 未降低 0.12主要出血事件发生风险 增加 0.02 该荟萃分析纳入了6项随机对照研究的表明，糖尿病患者PCI后接受较长期（12个月）DAPT，与 3-6个月短期DAPT相比，显著降低支架血栓风险（p=0.04），但未降低MI（p=0.37）、卒中（p=0.90）和全因死亡风险（p=0.12），而且会增加主要出血事件发生风险（p=0.02） 28 合并糖尿病 DECLARE-DIABETES研究：ACS合并糖尿病患者三联抗血小板临床获益优于DAPT 结果显示，三联抗血小板治疗组6个月内节段内再狭窄率、9个月内靶血管重建率及主要心血管不良事发生率均显著低于双联抗血小板治疗组(8.0% vs. 15.6%，P=0.033)、(2.5% vs. 7.0%，P= 0.034)、(3.0% vs. 7.0%，P=0.066)。 29Lee SW, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 Mar 25;51(12):1181-7. 比较三联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）与双重抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷）对接受DES的DM患者疗效DES=药物洗脱支架 8.0% 2.5% 3.0%15.6% 7.0% 7.0%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18% 6个月内节段内再狭窄率 9个月内靶血管重建率 主要心血管不良事件发生率三联抗血小板治疗 双重抗血小板治疗 合并糖尿病 ACS特殊人群合并糖尿病患者抗血小板治疗中国专家建议 301. 急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 1、合并糖尿病的ACS和/或PCI患者，推荐阿司匹林（100mg/d）替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d），或阿司匹林（100mg/d）氯吡格雷（负荷剂量300mg，维持剂量75mg/d）治疗至少12个月。2、合并糖尿病的ACS患者行PCI后，可给予三联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）69个月，后维持DAPT至少12个月。合并糖尿病患者抗血小板治疗的临床推荐合并糖尿病 患者合并CKD，出血及缺血发生率随CKD进展而增加 311. Fox CS, et al. Circulation. 2010 Jan 26;121(3):357-65.2. Melloni C, et al. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2016 Oct;5(6):443-454. 30.50% 42.90%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45% STEMI NSTEMIACS合并CKD比例1CKD患者比例（%） NCRD-ACTION研究显示，30.5%STEMI以及42.9%NSTEMI患者合并慢性肾病（CKD）； TRILOGY ACS研究显示，合并CKD的ACS患者其出血、缺血发生率会随肾脏疾病的进展而升高。 肌酐清除率（ml/min）STEMI=ST段抬高型急性心肌梗死；NSTEMI=非ST段抬高型急性心肌梗死；CKD=慢性肾病；ACS=急性冠买综合症事件发生率（%） 24个月内心血管死亡、梗死或卒中事件合并肾功能不全 CURE研究：氯吡格雷降低ACS合并CKD患者心血管性死亡*风险 32Keltai M, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007 Apr;14(2):312-8. 累积风险比 时间（天）低eGFR安慰剂低eGFR氯吡格雷中eGFR安慰剂高eGFR安慰剂中eGFR氯吡格雷高eGFR氯吡格雷高eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93, P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 , P0.05)低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05) CURE研究是一项随机、双盲、前瞻性研究。纳入12,562例非ST段抬高型ACS病人，超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据eGFR分层分为低(81.3ml/min)。患者随机纳入氯吡格雷组（负荷剂量300mg，维持剂量75mg/qd）及安慰剂对照组。两组患者均给予阿司匹林（75-325mg/qd）。 *心血管性死亡：没有明确记录的由于非血管性原因引起的任何死亡 氯吡格雷降低不同程度肾功能不全患者心血管性死亡*风险合并肾功能不全 氯吡格雷不增加危及生命出血和大出血风险低eGFR(64ml/min) 中eGFR(64-81.2ml/min) 出血类型 风险比（氯吡格雷/安慰剂）安慰剂 氯吡格雷 风险比（氯吡格雷/安慰剂）安慰剂 氯吡格雷危及生命大出血轻微出血 替格瑞洛相较氯吡格雷增加ACS合并CKD患者出血及肾相关不良事件风险，且不易与ARB合用 331. James S, et al. Circulation. 2010 Sep 14;122(11)_1056-67.2. DiNicolantonio JJ, et al. Clin Cardiol. 2012 Nov;35(11):647-8. 替格瑞洛血肌酐水平显著升高的比例高于氯吡格雷PLATO研究FDA数据披露：在eGFR30mL/min患者，氯吡格雷大出血和肾衰发生率低于替格瑞洛组替格瑞洛(n=117) 氯吡格雷(n=144)临床结果 死亡大出血肾衰竭 替格瑞洛 氯吡格雷血肌酐水平，ml/min自基线变化，% 合并肾功能不全 PLATO研究FDA数据披露：替格瑞洛与ARB合用明显增加肾性不良反应及呼吸困难血肌酐50% 替格瑞洛+ARB（n=511） 氯吡格雷+ARB（n=508）肾相关不良事件呼吸困难肾功能相关不良事件 ACS特殊人群合并肾功能不全患者抗血小板治疗中国专家建议 34 1、对重度肾功能不全（eGFR5d降低死亡及心梗复发率 一项荟萃分析对ACS患者CABG术前停用DAPT（氯吡格雷联合阿司匹林）时间进行了对比，结果显示，与停药5d比较，停药时间大于5d，再次手术、大出血、死亡、MI等发生率均显著降低Cao C, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014 Dec;148(6):3092-8. 死亡、心肌梗死发生率 43 CABG围术期 与停药5d比较，停药5d降低再次手术和出血发生率 Cao C, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014 Dec;148(6):3092-8. 再次手术发生率大出血发生率CABG围术期 CABG术前停药几天？2个P2Y12有无差异？ 45Hansson EC, et al. Eur Heart J. 2016 Jan 7;37(2):189-97. 一项回顾性观察研究证实，CABG术前至少5d停用氯吡格雷联合阿司匹林的DAPT药物，其大出血发生率显著低于CABG术前35d停药（p=0.033），但替格瑞洛双联抗血小板药物CABG术前至少5d停药与35d停药的大出血发生率无显著差异（p=0.80） CABG围术期 时间 替格瑞洛氯吡格雷大出血发生率% 5天(n=1393) 3-5天(n=340) 0-3天(n=511) CABG术前2天内使用替格瑞洛的输血发生率较高 结果显示，术前使用替格瑞洛者输血的发生率较高（13.5% vs. 6%, p=0.009），持续使用替格瑞洛至术前或术前2d的患者，输注血小板的发生率依然较高（22.7% vs. 6.4%, p=0.008）。 46Gherli R, et al. JAMA Cardiol. 2016 Nov 1;1(8):921-928. 一项在15个欧洲心脏外科中心进行前瞻性、多中心注册研究共纳入行CABG的ACS患者2482例，比较了术前应用替格瑞洛(阿司匹林) 和阿司匹林单药治疗的效果。阿司匹林 替格瑞洛/替格瑞洛+阿司匹林 输注血小板发生率 CABG围术期 CABG术后DAPT减少移植物闭塞及早期死亡率 为研究CABG术后阿司匹林单药和氯吡格雷联合阿司匹林用药的不同，一项荟萃分析共纳入11项随机对照试验和观察研究，25728 名患者，结果表明CABG术后给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗，较阿司匹林单药显著减少早期静脉移植物闭塞（P=0.002）及院内或30天死亡率（p0.0001），但大出血发生率略高。Deo SV, et al. J Card Surg. 2013 Mar;28(2):109-16. 47 CABG围术期 血小板抑制反应百分比高则CABG术后出血及输血需求高一项前瞻性研究纳入行非体外循环冠状动脉旁路移植术后5天内接受氯吡格雷治疗的ACS患者100例，比较术后出血及输血需求与氯吡格雷血小板抑制反应百分比的三分位数分布的相关性。 结果表明，第3个三分位数组（代表血小板抑制百分比最高）失血量显著高于第1与第2个三分位数组患者，第3个三分位数组输血风险增加11倍。Kwak YL, et al. J Am Coll Cardiol. 2010 Dec 7;56(24):1994-2002. 48 CABG围术期 ACS特殊人群CABG围术期患者抗血小板治疗的中国专家建议 491. 急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 1. 正在服用低剂量阿司匹林（75-100mg）的患者，术前无需停药；2. 对于计划行CABG且正在接受P2Y12抑制剂治疗的患者，应考虑在术前停用替格瑞洛至少3d，停用氯吡格雷至少5d；3. 近期接受P2Y12抑制剂治疗者，可用血小板功能检测指导停药后CABG的时机，以缩短患者CABG术前等待时间；4. 如使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂，至少应于术前2-4h停用；5. 对于存在血流动力学不稳定、病情进展的心肌 梗死或极高危冠状动脉病变，有急诊CABG指征者，无论抗血小板治疗如何，推荐立即行CABG治疗，不宜延期。 1. 正在接受DAPT的ACS患者（ACS和STEMI），CABG术后，若无需长期服用口服抗凝药，应尽快恢复P2Y12抑制剂治疗，持续12个月。2. 如患者无进行性出血事件，推荐CABG术后6-24h内给予阿司匹林治疗，长期使用；3. 氯吡格雷75mg1次/d可作为阿司匹林不耐受或者过敏患者的替代治疗，并在CABG术后长期使用。4. 行CABG的患者，若伴有心肌梗死病史且出血风险较高（如PRECISE-DAPT评分25分），6个月后应考虑停用P2Y12抑制剂治疗。 5. 若患者伴有较高缺血性风险（有心肌梗死病史）且耐受DAPT，无出血并发症，DAPT可持续治疗12-36个月。 CABG前抗血小板治疗临床推荐 CABG后抗血小板治疗临床推荐CABG围术期 非心脏外科手术围术期患者抗血小板治疗的两面性 50Franchi F,et al. Curr Opin Cardiol. 2014 Nov;29(6):553-63. 大型队列研究显示，PCI术后2年，行非心脏外科手术的几率约为22.5%。对于这部分患者，尤其是需要尽快行外科手术的患者抗血小板治疗如何选择？非心脏外科手术围术期 术前较早(3-5d)停用阿司匹林降低围术期出血风险 一项荟萃分析表明，无论是心脏手术或非心脏手术患者，相比于较晚停药（3-5d）以及不停药，术前较早（3-5d）停用阿司匹林可显著降低围手术期出血风险（OR=0.82，95% CI：0.68-0.99，P=0.04）。 Luni FK, et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2017 Jun 1;89(7):1168-1175 51 非心脏外科手术围术期 无围术期出血 围术期出血 术前几天停用氯吡格雷？ Chu EW, et al. Hernia. 2011 Feb;15(1)31-5 非心脏外科手术围术期 回顾性分析纳入行腹股沟疝修补术的患者，分别于术前7d停药氯吡格雷或7d停药，结果发现虽然与7d停药比较，7d停药显著增加术后住院率（65% vs. 15%，P=0.0002）及平均住院时间（1.0d vs. 0.15d，P=0.003），但较长的住院时间及住院率似乎归因于非出血相关因素，与氯吡格雷的使用无关.平均住院时间(d)住院率(%) 住院原因尿潴留疼痛管理出血监测凝血状态监测其他情况晚期并发症30天再入院/再手术死亡 氯吡格雷持续用药不增加围手术期出血风险 53Chu EW, et al. Am J Surg. 2016 Jun;211(6)1019-25. 结果显示，普通外科手术的患者于术前1周停用氯吡格雷与未停药比较，治疗结局无显著性差异。非心脏外科手术围术期手术估计失血量(mL)手术时间(分钟)红细胞比容的平均改变(%)住院平均时长(日)死亡率(%) 输血(%)出血相关的再住院(%)出血相关的再手术(%)心肌梗死(%)卒中(%) A组(n=21) B组(n=22) 一项前瞻性随机对照研究纳入43名进行普通外科手术（腹股沟疝修补术，腹疝修补术和腹腔镜胆囊切除术）的患者，随机分成术前一周停用氯吡格雷的A组和不停用氯吡格雷的B组。主要研究终点是围手术期出血导致的输血、再住院、再次手术或术后90天内死亡率。 术后继续使用抗血小板治疗未增加不良反应风险 一项荟萃分析对行非心脏外科手术的成年患者术后继续使用阿司匹林、氯吡格雷以及DAPT的临床结局进行了研究。结果显示，术后继续使用阿司匹林、氯吡格雷、DAPT均未增加治疗不良反应风险。 54Columbo JA, et al. Ann Surg. 2017 May 1. 治疗方案 研究项数 RR 95% CI 阿司匹林 27 0.96 0.76-1.22氯吡格雷 7 1.84 0.87-3.87DAPT 5 1.51 0.92-2.49研究提示：多数情况下（具有抗血小板使用适应证）患者可继续使用抗血小板药物治疗非心脏外科手术围术期 ACS特殊人群非心脏外科手术围术期患者抗血小板治疗中国专家建议 551. 急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 1. 根据手术出血风险（表1）及心血管事件分级（表2）调整抗血小板药物： 出血风险低的小手术，可不停用抗血小板药物，风险高者应停用，必要时输注血小板和采用特殊止血方法; 心血管事件低危者，术前710d停用，术后24h恢复；心血管事件中至高危者，可不停用抗血小板药物，但需注意出血风险。 风险分级 手术类型低风险 内镜检查无外科操作、皮肤浅表手术、脓肿切开引流、皮肤活检中风险 经内镜取组织活检、前列腺和膀胱活检高风险 脊髓或硬膜外麻醉、腹部外科手术、肝脏活检表1 常见手术及操作的出血风险 风险分级 发生风险（%） 手术类型低风险 1 体表手术、甲状腺/乳腺手术、无症状颈动脉狭窄手术(颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架术)中风险 1 -5 腹腔手术、症状性颈动脉狭窄手术(颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架术)、外周动脉成形术、腔内血管瘤修补术、头颈部手术高风险 5 主动脉及大血管手术、开放式下肢血运重建术或截肢术或取栓术、十二指肠/胰腺手术、肝切除术、胆道手术、消化道穿孔修补术、肝移植表2 不同类型手术术后30 d内发生不良心脏事件的风险 非心脏外科手术围术期患者抗血小板治疗的临床推荐非心脏外科手术围术期 ACS特殊人群非心脏外科手术围术期患者抗血小板治疗中国专家建议 561. 急性冠脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议 .冠状动脉支架置入患者： 置入BMS患者的非心脏手术应推迟到30d以后，置入DES患者则应推迟6个月以后，围手术期可继续服用阿司匹林; 近期置入支架的患者，非心脏手术前停用P2Y12受体抑制剂后，可考虑使用GPI(如替罗非班)作为桥接治疗； 若患者置入支架后因外科手术必须调整抗血小板治疗，应继续阿司匹林治疗，并在术后尽快恢复P2Y12抑制剂治疗； 围手术期需中断抗血小板药物者，术前3-5d停用替格瑞洛，术前5-7d停用氯吡格雷，术后24 h恢复使用。3.非心脏手术患者： 患者近期伴有MI或其他缺血高风险，需选择DAPT进行治疗，择期手术尽可能推迟6个月； 如在DAPT开始后1个月内择期非心脏手术，不建议停用DAPT; 氯吡格雷于术前5天停用，替格瑞洛于术前3天停用。 非心脏外科手术围术期患者抗血小板治疗的临床推荐非心脏外科手术围术期 感谢聆听！
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