抗癫痫药物的安全性

1 抗癫痫药物的安全性 2 癫痫治疗的必要性 癫痫的动物模型发现 ， 不论持续或短暂癫痫 发作 ， 均会引起脑部神经元丧失 ， 其严重程 度与发作程度有关 ， 频繁发作或癫痫持续状 态多产生坏死性神经元丧失 ， 不太严重或不 频繁发作则引起凋亡性神经元丧失 。 此外：发作时意外伤害 ， 甚至死亡及癫痫病 人突然意外性死亡均为癫痫治疗必要性提供 了依据 3 癫痫治疗的目的 1、 癫痫发作完全控制 2、 不良反应减至最少 3、 满意的生活质量 4 癫痫治疗方法 1、 药物治疗 2 、 非药物治疗 5 药物治疗 正规而合理的一线药物治疗 60 80%癫痫发作能获得控制 20%为难治性癫痫 ， 选用新抗癫痫药治疗 6 非药物治疗 手术 迷走神经刺激 小脑电刺激 微电极定位手术 立体定向放射治疗 （ X刀 、 刀 ） 酮食疗法 7 选药原则 发作形式 综合征类型 药物作用机理 使用方法是否易用 副作用 以往治疗情况 病人情况有无并发症 ， 药物价格 8 理想的抗癫痫药 疗效：新的作用机理 ， 抗发作谱广 ， 可与其他抗癫 痫药合用 ， 可长期使用 。 不良反应：治疗指数增加 ， 无严重或慢性不良反应 ， 无致畸性 。 药物学：多种剂型 ， 多种给药途径 。 药代动力学：口服吸收迅速 ， 生物利用度高 ， 个体 间易变性低 ， 体内不会代谢故无活性代谢产物 ， 不 与血浆蛋白结合 ， 无肝药酶诱导或抑制作用 ， 减少 和其他药物有相互作用 ， 线性药代动力学 ， 从肾排 泄 ， 半衰期长到足以日一次或日两次应用 。 9 目前我国一线抗癫痫药 苯巴比妥、扑米酮、苯妥英钠、卡马西平、 丙戊酸及苯二氮卓类、乙琥胺 10 新抗癫痫药 自丙戊酸用于临床 20年后开发，美国 FDA批准 使用 非氨酯 Felbamate 1993年 拉莫三嗪 Lamotrigine 1993年 加巴喷丁 Gabapentin 1994年 托吡酯 Topiramate 1996年 噻加宾 Tiagabine 1997年 氨己烯酸 Vigabatrin 1999年 左乙拉西坦 Levetiracetan 1999年 奥卡西平 Oxcarbazepine 1999年 唑尼沙胺 Zonisamide 2000年 11 AEDs不良反应 易发生 12 影响药物不良反应因素 AED S可加重癫痫发作 年龄和性别因素 遗传易患性 患者先前状况 治疗初始阶段 调量、联合抗癫痫治疗、与其他药合用 13 AEDS可加重癫痫发作 原因 : (1)AEDs中毒或 AEDs脑病 (2)AEDs的矛盾反应 (3)用药不当 14 AEDS可加重癫痫发作 AEDS增加的癫痫发作类型 CBZ、 PHT、 VGB、 GBP 失神发作 CBZ、 VGB、 GBP、 LTG 肌阵挛 CBZ、 PHT、 VGB 复杂部分性发作 CBZ 强直 -失张力发作 15 致发作频率增加的 AEDs对癫痫综合征的影响 药物 综合征 结果 卡马西平 良性外侧裂癫痫 ESES*样 EEG，跌倒发作 儿童期失神性癫痫 失神性发作频率增加 青少年肌阵挛性癫痫 肌阵挛性发作增加 进行性肌阵挛性癫痫 肌阵挛性发作增加 苯妥英钠 儿童期失神性癫 无效或失神性发作增加 其他全身性癫痫发作 无效或加重 进行性肌阵挛性癫痫发作 肌阵挛性发作增加 16 致发作频率增加的 AEDs对癫痫综合征的影响 药物 综合征 结果 苯巴比妥 （ 大剂量 ） 儿童期失神性癫痫发作 失神性发作频率增加 乙琥胺 特发性全身性癫痫 诱发 GTCS 氨己烯酸 儿童期失神性癫痫 失神性发作 增加 肌阵挛性癫痫发作 肌阵挛性发作频率增加 加巴喷丁 失神 （ 任何类型 ） 失神性癫痫发作频率增 加 拉莫三嗪 严重肌阵挛性癫痫发作 全面加重 安定类 Lennox-Gastaut 强直性发作增加 17 AEDs易引起癫痫发作频率增加的因素 （ 1） 青少年 ， 尤其是儿童； （ 2） 有精神衰退者； （ 3） 多药治疗； （ 4） 用药前癫痫发作频率高； （ 5） EEG有明显癫痫样活动； （ 6） 不适当用药 。 此外 ， 文献报道 ， 肌阵挛性发作用 AEDs后 ， 癫痫发作 增加的可能性大于其他类型的癫痫发作 。 18 建议 : （ 1） 正确诊断 （ 2） 卡马西平不能用于失神性癫痫发作 、 婴儿或青少年肌阵挛性 癫痫 。 （ 3） 卡马西平用于治疗混合型发作 ， 尤其是 GTCS、 失张力发作 、 肌阵挛及失神性发作及 （ 或 ） 广泛性双侧同步棘慢复合波发放者 ， 必须谨慎 （ 4） 氨己烯酸和苯妥英钠用于治疗失神性发作 、 肌阵挛性发作及 （ 或 ） 广泛性同步棘慢复合波发放者亦应谨慎 （ 5） 在儿童癫痫综合征明确诊断以前 ， 最好用丙戊酸钠单药治疗 （ 无肝中毒危险者 ） （ 6） 密切观察新的 AEDs的矛盾反应 （ 7） 减量或停用不必要的多药治疗 （ 8） 当 AED治疗中出现未预料到的发作加重或出现新的发作类型 时 ， 应考虑到矛盾反应的可能 。 19 年龄和性别因素 年龄是发生不良反应的重要因素之一 老年人服用苯妥英钠在低药物浓度时就会出现更多的不良反应， 老年人药物代谢动力学的变化和血清载体蛋白水平的降低， 肝脏容积、血流速度和新陈代谢随着年龄的增加而降低。 VGB能够减少婴儿痉挛的肌阵挛发作，然而却可能加重成人患者中 其他类型癫痫综合征的肌阵挛发作。 AEDS的严重血液系统并发症是少见的，但在老年患者中却相当普 遍 儿童 2岁的儿童服用 VPA类药物发生肝损害的几率远大于成年人。 女性接受 VPA治疗后，月经紊乱发生率约 45%（正常女性 16%），多 囊卵巢发生率约 43%（卡马西平 22%，正常女性 18%）；托吡酯 （ TPM）治疗后在女性体重的减轻比男性更明显。 20 遗传易患性 指在癫痫患者之间的基因差异，这种差异导致 患者易发生某种 AEDs的不良反应。 抑制肝脏代谢的 AEDS会造成卟啉病患者症状的恶化。 细胞色素 P450酶激活，可能引起多种病理作用，包括细 胞坏死、高敏状态、致畸及致癌。 AEDS超敏反应假说是 指 AEDS代谢的中间产物和细胞大分子相互作用，形成半 抗原。这个过程中半抗原是有致免疫性的，而原来的 AEDS却没有 21 先前状况 患有肝脏疾患者合成的蛋白，很容易与一些蛋白结合率 高的药物，如 PHT、 VPA作用，产生不良反应。 主要在肝脏解毒的 AEDS如苯巴比妥（ PB）、 PHT、 CBZ等 可引起有肝脏疾患者中毒，不应作为首选治疗药物， 有肾脏疾患者使用经肾脏代谢的药物，如 GBP、 TPM等， 一事实上要慎重或减少使用剂量。 以前有药疹的患者很容易再产生 AEDS皮疹。自身诱导性 的 AEDS中，如 PHT、 PB及 CBZ，药物变态反应性交叉反应 的发生率大约为 70% 80%。 22 不良反应多发生在治疗初始阶段 其耐受性和适应性个体差异很大，造成这种 差异的原因很多。 一些非常重的特异性反应也常发生在 AEDS治 疗的开始阶段，如超敏反应和肝脏的不良反 应，大多发生在治疗开始 2 8周以内 23 快速调整剂量、高剂量、 AEDS联合或合用其 他药物均增加不良反应 当快速调量或应用高剂量时，剂量相关性不良 反应增加。 VPA治疗时发生血小板减少；一些能干扰线粒体代谢的 药物（如阿司匹林、四环素等）则可加强 VPA对肝脏的 毒性，当 VPA合用 FBM时，可增加 VPA的肝毒性和再障的 发生率； 当 VPA与 LTG合用及 LTG快速增加剂量时发生皮疹的危险 性明显增加。 24 不良反应 药物本身固有的不良反应 不易避免 药物应用不当的不良反应 可以避免 药物选择不当 加重发作或诱发发作 药物剂量不当 过量或中毒 药物应用不当 快速调整剂量、大剂量、多药治疗、频繁的换 药 突然减药或停药 既往史或先前状况了解不够 25 抗癫痫药物不良反应分类 A类 剂量相关 B类 特异性反应 C类 远期反应 D类 致畸性 26 A类 不良反应 可预测的、和剂量相关 常见的有头昏、嗜睡、疲乏、共济失 调、胃肠道症状、复视、精神症状 27 传统 AEDs常见的不良反应 苯巴比妥：认知障碍、行为障碍、依赖性、中 毒性肝炎 苯妥英：多毛 、 齿龈增生 、 面容改变 、 共济失 调 、 认知障碍 、 周围神经病 、 超敏反应 卡马西平：皮疹 、 共济失调 、 白细胞下降 丙戊酸：肝损害 、 体重增加 、 多囊卵巢 、 脱发 、 胃肠道反应 、 内分泌改变 、 震颤 、 血小板减少 、 高血氨症 、 胰腺炎 、 苯二氮卓类：镇静 、 多涎 乙琥胺：呃逆 、 胃肠道不适 、 视力改变 28 新 AEDs常见不良反应： 拉莫三嗪： 皮疹 、 粒细胞减少 、 中毒性肝炎 加巴喷丁： 共济失调 、 多毛 、 皮疹 、 粒细胞下降 、 多动或攻击性行为 （ 儿童 ） 体重增加 氨己烯酸： 共济失调 、 视野缺损 、 行为和精神障碍 、 易激惹性 、 失眠 、 多动 托吡酯： 头昏 、 感觉异常 、 食欲减退 、 找词困难 、 少汗 、 体重减轻 、 肾 结石 奥卡西平： 低钠血症 非氨酯： 厌食 、 体重减轻 、 失眠 、 发育不全性贫血 、 肝脏衰竭 唑尼沙胺： 肾结石 29 B类 不良反应 不可预测的 、 特异性的：和剂量 无关 ， 可以重复发生 ， 通常在用 药后的前 3 6个月出现 ， 可能危 及生命 30 AEDs特异性不良反应 反应 CBZ VPA LTG TPM 粒细胞缺乏 + + Stevens-Johnson + + / 表皮坏死松解症 再生障碍性贫血 + 肝坏死 + + 皮炎 /皮疹 + + + + 自身免疫反应 + + 胰腺炎 + + 31 C类不良反应 -远期 抗癫痫药远期不良反应 反应 PHT CBZ VPA TPM 体重增加 + 体重减轻 + +？ 身高发育减缓 + 血小板病 + + 多囊卵巢 + 面容损害 + 肾结石 + D类 致畸性： 32 D类 不良反应 -致畸性 所有的抗癫痫药都存在致畸的可能性，有 些药物已肯定，有些目前还不清楚 33 抗癫痫药间的相互作用 强调联合用药的合理性 ， 选择条件： （ 1） 不同机制的抗癫痫药物合用才能从不 同机制控制发作 ， 提高疗效； （ 2） 两药合用增加药代动力学优势； （ 3） 互相抵消不良反应； （ 4） 在药效学方面有相加作用 。 34 抗癫痫药间的相互作用 首用药 第二种药 相互作用的结果 临床处理措施 拉莫三嗪 丙戊酸钠 丙戊酸钠抑制拉莫三嗪的代谢 拉莫三嗪的起始剂量较低 ， 延长半衰期 ， 增加血药浓度 避免拉莫三嗪导致的皮诊 丙戊酸钠 苯巴比妥 丙戊酸钠抑制苯巴比妥的代谢 减少苯巴比妥剂量，避免 延长半衰期，增加血药浓度 镇静及瞌睡等毒性作用 降低两药剂量 ， 减少毒性 苯妥英钠 丙戊酸钠 丙戊酸钠对苯妥英钠的血浆蛋 最好监测游离的苯妥英钠浓度 白置换及酶抑制作用 苯妥英钠 血浆总浓度降低游离部分不变 卡马西平 丙戊酸钠 丙戊酸钠抑制卡马西平环氧化 减少丙戊酸钠剂量， 物的代谢 环氧化物增多会出现呕吐和 疲乏 尤其在儿童 35 抗癫痫药间的相互作用 卡马西平 苯巴比妥 苯巴比妥促进卡马西平的代谢 增加卡马西平的剂量 卡马西平 拉莫三嗪 药效间相互作用可发生神经 如果发生毒性症状必须减少 毒性症状 卡马西平的剂量 苯妥英钠 托吡酯 托吡酯降低苯妥英钠的清除率 出现毒性反应减少苯妥英钠 苯妥英钠 奥卡西平 奥卡西平降低苯妥英钠清除率 出现毒性反应减少苯妥英钠 乙琥胺 丙戊酸钠 丙戊酸钠抑制乙琥胺代谢 减少两药剂量 药效相加 ， 儿童难治性失神发 作能有效控制 苯巴比妥 苯妥英钠 双向代谢抑制 ， 血药浓度难以 监测两药的血药浓度 ， 调节 预测 相应剂量 36 抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响 抗癫痫药浓度对胎儿的影响 ：胎儿脐带动脉或静 脉血卡马西平 、 苯巴比妥或安定浓度和母体的几 乎相同 ， 安定在胎儿及新生儿消除很慢 ， 如母亲 用大剂量安定则新生儿有中毒的危险 。 有报告服苯巴比妥 、 苯妥英钠及扑米酮母亲 5% 8%新生儿可表现镇静 、 肌张力减低或吸吮及喂食 困难 ， 还可见到呼吸抑制 ， 一般 2 8天消失 。 37 抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响 新生儿凝血缺陷 ：苯妥英钠 、 苯巴比妥 、 扑米酮均可 致胎儿 VitK下降 ， 引起新生儿出血倾向 ， 可注射 VitK 预防 。 新生儿断药综合征： 母亲服巴比妥类 、 苯妥英 、 苯二 氮卓类药 20%-65%新生儿于生后一周出兴奋 、 震颤 、 呕 吐 、 反射亢进 ， 重者抽搐 、 昏迷甚至死亡 。 38 抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响 致畸作用： 癫痫母亲所生小孩先天畸形约比无癫 痫者高 2-3倍 ， 先天性心脏病及唇 、 腭裂最多 ， 原 因可能是癫痫本身及 /或 AEDS所致 。 所有 AEDS均有可能致畸 ， 妊娠早期影响最大 。 39 建议： 1、 女性癫痫病人在受孕前已经使用 AEDS， 且癫痫已经 控制 ， 2-5年未发作 、 脑电图多次记录正常 、 无神经系 统结构性损害之癫痫灶者 ， 可考虑停药之后再受孕 。 2、 在妊娠期间仍需要使用 AEDS控制发作者 ， 应根据发 作类型选用单一药物低量治疗 。 3、 若孕前发作次数极少 ， 可在受孕前试行逐渐停药 或在受孕前至孕前 （ 尤其在受孕后前 3个月内 ） 使用尽 可能低的剂量 ， 并进行药浓度的监测 。 4、 应避免多药联合应用 ， 尤其是苯巴比妥 （ PB） 、 丙戊酸钠 （ VPA） 与卡马西平 （ CBZ） 联合应用应避免 。 40 建议： 5、 有神经管缺陷家族史应避免使用 VPA和 CBZ；对使用 VPA、 GBZ者有可能 时应作产前诊断 ， 可用超声 、 羊水穿刺检查 -胎甲球蛋白 ， 给患者提供 有无神经管缺陷的信息 。 6、 使用 VPA者尽量避免高血清浓度 ， 最好每天给药分 3-4次服用或使用控 释片 。 7、 在受孕后头三个月应每天服用叶酸 5mg。 8、 在分娩期间惊厥发作 ， 应立即给予苯二氮卓类等抗痫治疗 ， 并应继续 使用原 AEDS。 9、 在妊娠最后一个月 ， 孕妇应口服维生素 K10mg/d， 以预新生儿颅内出 血 ， 新生儿在刚出生后应立即皮下注射维生素 K（ 1mg/kg体重 ） 。