乙型肝炎病毒相关性肾炎

乙型肝炎病毒相关性肾炎的发 病机制及治疗 本文档由医学百事通高端医生网专家制作 在线咨询医生 网址 :http:/ 前言 HBV-GN是由慢性乙型肝炎病毒感染导致的 免疫复合物性肾小球疾病。临床表现轻重 不一，肾脏病理表现多样 。 HBV特点 HBV是一种 DNA病毒， 属于肝炎病毒科， 只感染人和灵长类 动物，完整的病毒 称为 Dane颗粒 HBV已发现 A-I九个 基因型，在我国以 B、 C型为主 HBV抗原分型 HBsAg分子量可达到 3500-4500KD，无法穿 过肾小球基底膜 HBeAg以两种形式存在于血液循环中，一种 为 30KD的二聚体与血清白蛋白结合，另一 种以四聚体的形式与高亲和力的 HBeAb结合 HBcAg不存在于血液循环中，只存在于组织 细胞内 流行病学 HBV主要经血液、母婴及性传播，不经呼吸 道和消化道传播 世界卫生组织报道，全球约 20亿人曾感染 过 HBV，其中 3.5亿人为慢性 HBV感染者，每 年约有 100万人死于 HBV感染所致的肝衰竭、 肝硬化等疾病 流行病学 我国是 HBV感染高发地区，慢性 HBV感染者超过 1.2 亿人，约占总人口的 9.8%，占世界 HBsAg携带者人 数的 1/3 HBV-GN发病率远低于 HBV感染率，约 8%-20%的患者 有肾脏损害。儿童发病率高于成人，男性患者约 为女性患者的 1.5-2倍 发病机制 一、免疫复合物的免疫反应 单核 -吞噬细胞系统异常 当宿主本身可以产生足够量的 HBsAb时，抗原和 抗体结合成免疫复合物后和红细胞表面的 C3b受体结合而被单核 -吞噬细胞系统清除， 由于清除系统异常，导致大量含有 HBsAg免 疫复合物在肾小球被滤过，由于其颗粒大 不能穿过基底膜而在内皮下沉积 发病机制 T细胞和 B细胞免疫力缺陷 宿主无法在 HBV释放大量 HBeAg到血液中时， 相对应的产生足够的高亲和力 HBeAb去中和 HBeAg，过剩的 HBeAg由于分子量较小可以 穿过肾小球内皮细胞孔隙，因其不能穿过 足细胞裂缝而沉积在上皮下，后续产生的 高亲和力 HBeAb与沉积的 HBeAg形成原位免 疫复合物 发病机制 二、直接感染肾脏细胞 免疫组织化学发现，除肾小球毛细血管袢及系膜 细胞外，肾小管上皮细胞内亦存在 HBcAg 应用 PCR技术检出 HBV-GN患者肾脏中存在表达 HBV 抗原的基因片段；采用原位杂交、原位 PCR等方法 直接观察患者肾组织内 HBV DNA的定位，证实 HBVDNA主要分布于小管上皮细胞胞质，在胞核、 肾小球上皮细胞、系膜细胞及基质等处亦可见阳 性信号，且 HBV DNA的存在与 HBV抗原的存在相吻 合 发病机制 以 RT PCR联合原位杂交、反义寡核苷酸 C 区探针原位杂交等方法均于患肾中检出 HBV RNA，并证实其分布与 HBV抗原和 HBVDNA相 似 最近 HBV复制中间体 闭合环状双链 DNA(cccDNA)作为病毒复制前提和物质基础 已在肾脏固有细胞中检出 发病机制 以上结果说明， HBV可直接以肾脏固有细胞 为宿主细胞 (尤其是小管上皮细胞 )，进行 转录、复制，并原位表达其蛋白产物，诱 发肾组织病理损伤 发病机制 三、 HBV直接损伤肾脏固有细胞 诱导小管上皮细胞损伤、凋亡：先后用 HBV DNA阳性血清 体外培养人肾小管上皮细胞，可导致小管上皮细胞系发生 上皮向间叶的表型转化，并可导致细胞凋亡 促进系膜细胞增殖： HBV X蛋白 mRNA分布在细胞质和细胞 核，具有反式激活作用。将 HBx基因转染至 MC，噻唑蓝 (MTT)检测 MC增殖情况，结果证实， HBx可促使 MC增殖，上 调 IL-1 和 IL-6的表达，细胞内 TNF- mRNA及上清液 TNF- 表达均增高，这一作用可能通过 HBx激活 ERK1 2及 NF-kB信号通路实现，而与 p38丝裂原活化蛋白激酶 (p38MAPK)信号通路无关 发病机制 损伤肾小球足细胞：有研究采用激光共聚 焦技术观察足细胞 Nephrin变化，发现 HBVGN患者肾小球内 Nephrin荧光强度较特 发性膜性肾病 (IMN)组明显减弱，且部分节 段有缺失。推测这与 HBV感染者较 IMN者呈 现的自身免疫反应更强有关，表现为 Nephrin合成减少，与其他足细胞裂孔膜蛋 白 (Podocin及 CD2AP)分离增加，因而从尿 液中丢失也增多 发病机制 肾组织的促炎反应： HBx激活炎性因子表达， 促进肾脏炎性反应的发生。将 HBx基因转染 至系膜细胞，发现 HBx促进系膜细胞分泌 IL-1、 IL-6及 TNF- ，促进肾脏炎性反应 的发生 发病机制 四、基因多态性 研究证明基因 HLA DQB1 0603以及 HLA DQB1 0303的阳性与 HBV-GN发病相关。携带 HLA DQB1 0603基因者的免疫系统对 HBeAg清除 不良 临床表现 急性 HBV感染 急性乙肝患者占 HBV感染的 90%，可伴随一 系列临床症状，如皮疹、关节痛、周围神 经病变等 肾脏受累表现为镜下血尿、非肾病性蛋白 尿，极少出现肾功能不全，多可自发缓解 临床表现 慢性 HBV感染 10%HBV感染的患者 HBsAg持续阳性大于 6个 月，称为慢性乙型肝炎病毒感染 HBV-GN，可表现为大量蛋白尿、血尿，可 出现高血压、肾功能损害，可伴有肝损害 表现 临床表现 PAN，皮肤表现：皮下 结节、网状青斑、风 团、水疱、紫癜等； 系统性症状：不规则 发热，体重减轻、乏 力、多汗、关节痛和 肌肉疼痛等。有些可 出现高血压，可出现 多脏器受损害的表现， 其中以肾小球肾炎或 肾病综合征最常见， 出现蛋白尿、血尿及 肾绞痛 HBV-GN免疫荧光呈“满堂 亮”，并且在肾内显示 HBsAg、 HBcAg、 HBeAg部分或全部阳 性 膜性病变， IgG呈团块状在系膜区及毛 细血管袢沉积 400 膜性肾病， HBcAg（ +）（左）， HBsAg（ +）（右） 400 光镜 典型改变为 MN、 MPGN，还可见到 MsPGN、 FSGS、 IgAN、毛 细血管内增生性肾小球肾炎、新月体形成等 膜性，基底膜增厚、系膜增生 PASM 400 毛细血管内增生型，左 PASM 100 右 MASSON 400 膜性，嗜复红蛋白沉积于系膜区和内 皮下，白金耳样结构形成 MASSON 400 膜增生性， PASM+MASSON 400 电镜 A.上皮侧高密度电子致密物沉积（ *）； B.基底膜分层，内见细胞及胞质成 分插入，毛细血管袢腔内见中性粒细胞侵润（ N） HBV-GN诊断标准 1989年北京座谈会的标准： 血清 HBV抗原阳性 患者膜性肾病或膜增生性肾炎，并除外狼疮肾炎等继发性肾 小球疾病 肾组织切片上找到 HBV抗原 其中第点为最基本调剂，缺此不能诊断 南京军区总医院采用以下的诊断标准： 存在 HBV感染； 肾脏病理提示免疫复合物性肾炎（病理形态学改变在儿童主 要为膜性肾病，成人主要为膜增生性肾小球肾炎）， HBV抗 原（ HBsAg、 HBeAg、 HBcAg）抗体复合物在肾小球内染色阳 性； 存在免疫系统清除功能障碍（如儿童免疫系统发育不完善， 成人肝脏病变、肝硬化或脾切除后导致网状内皮系统功能 受损等）； 排除其他病因引起的免疫复合物性肾炎。 治疗 治疗原则为： 降低尿蛋白 防治再发及又出现严重蛋白尿 保护肾功能及延缓肾脏病进展 Meta分析 HBV-GN: Hepatitis B virus-associated glomerulonephritis; CR: Clinical response; VR: Virologic response; UA: Unavailable; 3TC: Lamivudine; rIFN:Recombinant -interferon; HBeAg: Hepatitis B e-antigen; ACEI: Angiotension converting enzyme inhibitors; ARB: Angiotensin receptor blocker; ESRD:End-stage renal disease; t/w: Times per week. Meta分析结论 抗病毒治疗与对照组及激素治疗组相比能 有效使血清 HBeAg转阴 抗病毒治疗与对照组及激素治疗组相比能 显著降低成人患者尿蛋白 激素治疗与对照组相比，在降低蛋白尿方 面无差异 抗病毒治疗与激素治疗都不能有效降低儿 童患者蛋白尿 总结 抗病毒治疗是 HBV-GN的主要治疗手段，存在病毒 复制是抗病毒治疗适应症 免疫抑制剂治疗有争议，因其能延迟中和抗体的 产生、促进 HBV-DNA复制而加重病情，故需慎用， 一般仅用于肝脏损害较轻或无明显 HBV-DNA复制者 儿童患者较成人预后好，随着年龄增长，免疫系 统功能逐渐发育完善，部分患者能自发缓解 HBV-MN的发病机制 HBeAg为主因，宿主免疫力缺陷 为辅因，目前认为应用干扰素及联合使用 T细胞免 疫抑制剂有一定疗效。临床上以 HBeAg转阴和 24h 尿蛋白定量为观察疗效指标。干扰素使用时间要 足够长 HBV-MPGN的发病机制 HBsAg为主因，而宿主单核 - 吞噬细胞系统清除能力不足为辅因。干扰素对 HBsAg转阴效果不佳，而免疫抑制剂主要作用于 T 细胞而非单核 -吞噬细胞系统，应予核酸抑制剂或 干扰素联合核酸抑制剂有一定疗效 儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断 治疗指南（ 2010试行） 由于儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎有一定 的自发缓解倾向，轻症患儿推荐采用利尿 消肿、抗凝等一般对症治疗也有可能获得 缓解 B lIa 抗病毒治疗是儿童乙型肝炎病毒相关性肾 炎的主要治疗方法 A I：抗病毒治疗适 合血清 HBV-DNA10 5拷贝 ml (HBeAg阴性 者血清 HBV-DNA104 拷贝 ml)伴血清 ALT 上升超过正常上限的 2倍患者。存在大量蛋 白尿，血清 ALT水平在正常上限的 2倍内， 但 HBV-DNA10 5拷贝 ml也可考虑抗病毒治 疗 对儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎推荐采用重组干 扰素抗病毒治疗 A I。治疗前 HBV-DNA、 ALT水 平及患者的性别是预测疗效的主要因素 A I。 监测和随访：治疗前应检查肝肾功能、血常规、 血糖、甲状腺功能、尿常规和尿蛋白定量，血清 病毒学指标包括 HBV-DNA基线水平；开始治疗后的 第 1个月，应每 1-2周检查 1次血常规，以后每月检 查 1次；血肝肾功能包括 ALT、天冬氨酸氨基转移 酶 (AST)等每月检查 1次，正常后 3个月 1次；血清 病毒学指标包括 HBV DNA和甲状腺功能每 3个月检 查 1次；并定期评估精神状态，直至治疗结束 A I 疗剂量和疗程：儿童推荐剂量每次 3-6MU m2(10 MU m2)，每周皮下或肌注 3次， 疗程至少 3个月。高剂量、长时间 (12个月 ) 干扰素 (IFN)治疗效果好于普通剂量 A I 对不耐受或不愿意干扰素注射治疗的儿童 HBV-GN可采用口服拉米夫定抗病毒治疗 B I 对儿童乙型肝炎病毒相关肾炎应以抗病毒治疗为 主，在抗病毒治疗同时应慎用糖皮质激素治疗， 不推荐单用糖皮质激素治疗 B IIb 考虑到免疫抑制剂特别是细胞毒性药物激活 HBV的 潜在风险，对表现为膜性肾病儿童患者不推荐应 用 B IIb。现为膜增生性肾小球肾炎的 HBV-GN 可以在抗病毒治疗基础上加用免疫抑制剂治疗， 不推荐单用免疫抑制剂治疗陋 1B II b 免疫调节治疗是治疗 HBV-GN的重要方法之一，在 抗病毒治疗同时应用免疫调节剂如胸腺肽可提高 HBeAg血清学转换率旧 1B IIa 中医中药不作为主要治疗手段 1B a 慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版 ) 谢 谢