ICHQ3D元素杂质指导原则课件

1背景介绍背景介绍2适用范围适用范围3元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价4元素分级元素分级5元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制 ICH指导委员会于指导委员会于2009年年10月批准了月批准了Q3D：金属杂质课题。：金属杂质课题。这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量限制提供全球性的政策。限制提供全球性的政策。ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。溶剂。Q3A和和Q3B主要针对有机杂质主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。主要针对残留溶剂。Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。对无机杂质中的金属提出分类要求。经过专家工作组的若干次讨论，将题目经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D：Guideline for Metal Impurities”修订为修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。，并形成了指导原则的初稿。截止截止2013年年7月，现行版本为月，现行版本为Step 2b。药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。Q3D主要由三部分构成：主要由三部分构成：潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂质达到或低于质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立水平的一种限制。而是通过建立PDE来保来保障患者，包括儿童的公众健康。障患者，包括儿童的公众健康。在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。lQ3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评价及控制。价及控制。lQ3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确认，杂质允许日暴露量（认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原）有可能会变化。本指导原则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂质、或不同的给药途径等。质、或不同的给药途径等。l来自各方的安全数据均将考虑在内，作为来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全性数据安全性数据的参考的参考l适用适用lQ3D适用于适用于新的新的成品成品药物制剂药物制剂和采用已有原料药的和采用已有原料药的新药制剂新药制剂。l主要包括：主要包括：蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生），蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生），及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原则的范围。则的范围。l此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这一指导原则的范围内。一指导原则的范围内。l不适用不适用lQ3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素的药品。的药品。l此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。l3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性评价原则评价原则lQ3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究评估报告等。评估报告等。l通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药途径的药物制剂日允许暴露量（途径的药物制剂日允许暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。）标准并给予指导。l元素杂质元素杂质PDE标准的建立方法见标准的建立方法见Appendix 1。l元素杂质的元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？标准建立需要考虑哪些因素？1.氧化状态的元素可能出现在药物制剂中氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2.有参考价值的人体暴露量及其安全性数据有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3.直接相关的动物试验研究直接相关的动物试验研究 4.给药途径给药途径 5.相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）l元素杂质的元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？标准建立需要考虑哪些因素？6.以长期动物研究数据为依据建立以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下，。在某种情况下，短期动物研究数据可用于个体元素杂质短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直标准建立最直接评价手段接评价手段 7.注射或吸入性给药数据缺失或注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以和数据可用，但不足以进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为标准为基础建立以上两种给药途径的基础建立以上两种给药途径的PDE标准标准 8.吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制剂及其衍生制剂进行剂及其衍生制剂进行PDE标准研究标准研究元素元素级别级别口服制剂口服制剂 PDEg/day注射注射剂剂 PDE g/day吸入性制剂吸入性制剂 PDE,g/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4.元素杂质元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）标准（每日允许暴露量）（续）元素元素级别级别口服制剂口服制剂 PDEg/day注射注射剂剂 PDE,g/day吸入性制剂吸入性制剂 PDE,g/dayPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064l说明：说明：锇（锇（Os）、铱（）、铱（Rh）、钌（）、钌（Ru）、铑（）、铑（Ir）等杂质元素）等杂质元素，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给药途径的药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似，）极其相似，遂参考铂元素的遂参考铂元素的PDE标准。标准。l由于表中涉及到的元素杂质不同程度的存在于食物、水、由于表中涉及到的元素杂质不同程度的存在于食物、水、空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的PDE标准也未必一成不变。在某些特殊情况下，需要借助标准也未必一成不变。在某些特殊情况下，需要借助校正因子等手段建立校正因子等手段建立PDE标准。标准。l通常情况下：通常情况下：生物利用生物利用度度校正因子校正因子1%0.0150%0.150%90%0.590%1.0l3.2 其他给药途径其他给药途径lQ3D中元素杂质中元素杂质PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药标准只针对口服、注射及吸入性给药途径的药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物途径的药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的PDE标标准。因此，应恰当理解准。因此，应恰当理解Q3D中的中的PDE概念，以对其他给药概念，以对其他给药途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的PDE标准。标准。l3.3 元素杂质水平高于元素杂质水平高于PDE标准的评判标准的评判l在某些情况下，元素杂质水平较在某些情况下，元素杂质水平较PDE标准高是可以接受的标准高是可以接受的。此种情况包括，但不限于以下几种：。此种情况包括，但不限于以下几种：1.低于每日剂量低于每日剂量2.短期暴露（短期暴露（30天以内）天以内）3.特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕见疾病等）见疾病等）l3.4 注射用药品注射用药品l注射用药物的注射用药物的PDE的应用不需要考虑药物体积。的应用不需要考虑药物体积。l为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将Q3D中涉及的元素进行了分类。中涉及的元素进行了分类。级别Class 1Class 22A2BClass 3Class 4元素分级表lClass 1l依据依据：具有明显的毒性具有明显的毒性l元素元素：As（砷）、（砷）、Cd（镉）、（镉）、Hg（汞）、（汞）、Pb（铅）（铅）l说明说明：由于：由于具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物制剂均需考察。一般情况下制剂均需考察。一般情况下在在药物生产中限制药物生产中限制使用使用或不用或不用，但会以杂质的形式出现，但会以杂质的形式出现在原料中，在原料中，且不易除掉。因此在且不易除掉。因此在进行安全性评价时应考察其进行安全性评价时应考察其所有可能的来源所有可能的来源lClass 2l该类该类杂质杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关毒性的大小与药物制剂的给药途径有关。l该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中，该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中，因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。l将将该类元素进一步该类元素进一步分级为分级为Class 2A和和Class 2B，以确定何时，以确定何时有必要进行风险有必要进行风险评价评价？何时该类杂质的作用可忽略不计？何时该类杂质的作用可忽略不计？lClass 2Al依据依据：具有具有较高的自然丰度较高的自然丰度l元素元素：V（钒）、（钒）、Mo（钼）、（钼）、Se（硒）、（硒）、Co（钴）（钴）l说明说明：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜在来源和给药途径进行评价在来源和给药途径进行评价lClass 2Bl依据依据：刻意添加：刻意添加l元素元素：Au（金）、（金）、Tl（铊）、（铊）、Pd（钯）、（钯）、Pt（铂）、（铂）、Ir（铱）、铱）、Os（锇）、（锇）、Rh（铑）、（铑）、Ag（银）、（银）、Ru（钌）（钌）l说明说明：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要评价其潜在来源评价其潜在来源lClass 3l依据依据：口服毒性低，其他给药途径需考察：口服毒性低，其他给药途径需考察l元素元素：Sb（锑）、（锑）、Ba（钡）、（钡）、Li（锂）、（锂）、Cr（铬）、（铬）、Cu（铜）、（铜）、Sn（锡）、（锡）、Ni（镍）（镍）l说明说明：对于口服给药的制剂，除非该类元素作为原料的一对于口服给药的制剂，除非该类元素作为原料的一部分而刻意加入，否则部分而刻意加入，否则无需无需进行进行安全性评价安全性评价。对于吸入。对于吸入性性制剂和制剂和注射剂等注射剂等，任何可引入任何可引入该类元素的可能性该类元素的可能性均均需进行需进行风险评价风险评价lClass 4l依据依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立PDE标准标准l元素元素：Al（铝）、（铝）、B（硼）、（硼）、Fe（铁）、（铁）、Zn（锌）、（锌）、K（钾）、（钾）、Ca（钙）、（钙）、Na（钠）、（钠）、Mn（锰）、（锰）、Mg（镁）（镁）、W（钨）（钨）l说明说明：如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其他指导原则和地方性法规进行处理他指导原则和地方性法规进行处理分级分级元素杂质元素杂质是否进行风险评价是否进行风险评价Class 1As、Pb、Cd、Hg是Class 2AV、Mo、Se、Co是Class 2BAg、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、Os、Rh、Ru仅刻意添加时Class 3Sb、Ba、Li、Cr、Cu、Sn、Ni视给药途径而定Class 4B、Fe、Zn、K、Ca、Na、Mn、Mg、W、Al否Table 4.1 元素分级汇总l5.1 总则总则l元素杂质的评价过程可分为四步：鉴别、分析、评价及控元素杂质的评价过程可分为四步：鉴别、分析、评价及控制。制。l在很多情况下以上四步是同时进行的。如分析和评价步骤在很多情况下以上四步是同时进行的。如分析和评价步骤可能是迭代步骤，初步调整并控制元素。评价的结果可能可能是迭代步骤，初步调整并控制元素。评价的结果可能发展成为最终的方法以保证潜在元素杂质在发展成为最终的方法以保证潜在元素杂质在PDE标准范围标准范围以内。以内。l鉴别（鉴别（Identify）：鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。l分析（分析（Analyze）：确定特定元素杂质存在药物中的可能性。确定特定元素杂质存在药物中的可能性。l评价（评价（Evaluate）：以以PDE标准比较实际测得值与预测值差距。标准比较实际测得值与预测值差距。l控制（控制（Control）：建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。l5.2 元素杂质的潜在来源元素杂质的潜在来源l考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几大类：大类：残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在原料药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元原料药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元素残留（如：金属催化剂）。素残留（如：金属催化剂）。原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的元素杂质。元素杂质。通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质 通过药物容器密封系统引入的元素杂质通过药物容器密封系统引入的元素杂质药品中元素药品中元素杂质杂质生产设备生产设备原料药原料药制药用水制药用水容器密闭容器密闭系统系统辅料辅料l 生产设备引入元素杂质的风险，可通过对生产过程的正确理解、对生产设备的适当选择、仪器设备的有效验证及GMP的良好执行来降低；l 制药用水引入元素杂质的风险，可通过严格遵守药典（如：EP、JP及USP）对制药用水的质量要求来降低。l5.3 潜在元素杂质的鉴别潜在元素杂质的鉴别l5.3.1 Class 1元素杂质元素杂质 基于元素的内在毒性，进行安全性评价时应包含基于元素的内在毒性，进行安全性评价时应包含Class 1中中所有元素杂质。对该类杂质元素的任何可能的潜在来源应所有元素杂质。对该类杂质元素的任何可能的潜在来源应进行评价，以明确其转移引入药品的可能性。进行评价，以明确其转移引入药品的可能性。l5.3.2 参与反应的催化剂或试剂引入的元素杂质参与反应的催化剂或试剂引入的元素杂质l该类元素杂质的鉴别方法是已知的，控制技术容易掌握和该类元素杂质的鉴别方法是已知的，控制技术容易掌握和实施。该部分元素杂质主要包括实施。该部分元素杂质主要包括Class 2和和Class 3两类元两类元素。素。l在进行安全性评价时，任何添加的元素（包括在进行安全性评价时，任何添加的元素（包括Class 1、Class 2、Class 3）均需要考虑在内。）均需要考虑在内。l5.3.3 自然丰度较高的元素杂质和自然丰度较高的元素杂质和/或辅料或试剂中存在的杂或辅料或试剂中存在的杂质质l用于制备药物制剂的原料药、试剂、起始原料或辅料中已知用于制备药物制剂的原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的元素杂质，在进行安全性评价时需要考虑。的或可能存在的元素杂质，在进行安全性评价时需要考虑。这些元素杂质主要与矿物原料和辅料有关，且存在是可变的这些元素杂质主要与矿物原料和辅料有关，且存在是可变的，尤其矿物辅料中元素杂质的变化，会使安全性评价变得复，尤其矿物辅料中元素杂质的变化，会使安全性评价变得复杂。当对药品进行元素杂质存在可能性评价时，应考虑其存杂。当对药品进行元素杂质存在可能性评价时，应考虑其存在的可变性。其中最显著是在的可变性。其中最显著是Class 1和和Class 2A的元素杂质的元素杂质。l注射给药和吸入给药的制剂，主要对注射给药和吸入给药的制剂，主要对Class 1全部和全部和Class 3中大部分元素进行安全性评价。中大部分元素进行安全性评价。l5.3.4 生产设备引入的元素杂质生产设备引入的元素杂质l该部分杂质产生的作用是有限的，且在安全性评价中应考该部分杂质产生的作用是有限的，且在安全性评价中应考虑的元素杂质的数目相对较小，并且与所使用的设备关系虑的元素杂质的数目相对较小，并且与所使用的设备关系密切。生产工艺知识的充分应用、生产设备的适当选择、密切。生产工艺知识的充分应用、生产设备的适当选择、设备的有效验证及设备的有效验证及GMP标准良好的执行，可极大降低生产标准良好的执行，可极大降低生产设备引入元素杂质的影响。设备引入元素杂质的影响。l对于特定的元素杂质应根据所使用的生产设备及其组件的对于特定的元素杂质应根据所使用的生产设备及其组件的性质进行评价。性质进行评价。l该种来源的元素杂质的评价适用于多种以相似生产流程制该种来源的元素杂质的评价适用于多种以相似生产流程制备的药品。备的药品。l5.3.5 容器密闭系统浸出的元素杂质容器密闭系统浸出的元素杂质l容器密闭系统引入杂质的鉴别，应基于对特定药品与其包容器密闭系统引入杂质的鉴别，应基于对特定药品与其包装相互作用的科学理解。生产原料评价表明其容器密闭系装相互作用的科学理解。生产原料评价表明其容器密闭系统不含有元素杂质时，则不需要进行额外的安全性评价。统不含有元素杂质时，则不需要进行额外的安全性评价。l通常认为，元素杂质从其容器密闭系统中浸出并被引入固通常认为，元素杂质从其容器密闭系统中浸出并被引入固体制剂的可能性极低，因此对固体制剂而言，也不要求进体制剂的可能性极低，因此对固体制剂而言，也不要求进行进一步的评价。行进一步的评价。l对于液体制剂和半固体制剂，通过该种方式引入元素杂质对于液体制剂和半固体制剂，通过该种方式引入元素杂质的可能性较高，尤其在药品的贮藏过程中。因此，应对药的可能性较高，尤其在药品的贮藏过程中。因此，应对药品的实际包装或最终包装进行有效验证以最大限度降低杂品的实际包装或最终包装进行有效验证以最大限度降低杂质引入的几率。质引入的几率。l5.3.5 容器密闭系统浸出的元素杂质容器密闭系统浸出的元素杂质l液体、半固体制剂液体、半固体制剂需要考虑的因素，包括，但不限于以下需要考虑的因素，包括，但不限于以下几种：几种：1.1.亲水性/疏水性7.7.终端灭菌2.2.离子含量8.8.包装过程3.3.pH9.9.部件消毒4.4.温度（冷链与常温处理条件）10.10.移动电位5.5.接触面积11.11.储存期限6.6.容器/部件的组成12.12.处方中的金属螯合试剂（如EDTA）Table 5.1 不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质元素元素分级分级刻意添加刻意添加（所有给药途径）（所有给药途径）非刻意添加非刻意添加口服给药口服给药注射给药注射给药吸入性给药吸入性给药As1yesyesyesyesCd1yesyesyesyesHg1yesyesyesyesPb1yesyesyesyesCo2AyesyesyesyesMo2AyesyesyesyesSe2AyesyesyesyesV2AyesyesyesyesAg2ByesnononoAu2ByesnononoIr2ByesnononoOs2ByesnononoTable 5.1 不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质（续）不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质（续）元素元素分级分级刻意添加刻意添加（所有给药途径）（所有给药途径）非刻意添加非刻意添加口服给药口服给药注射给药注射给药吸入性给药吸入性给药Pd2ByesnononoPt2ByesnononoRh2ByesnononoRu2ByesnononoTl2ByesnononoBa3yesnonoyesCr3yesnonoyesCu3yesnoyesyesLi3yesnoyesyesNi3yesnoyesyesSb3yesnoyesyesSn3yesnoyesyesl5.4 元素杂质的分析与评价元素杂质的分析与评价l元素杂质的鉴别存在以下几种可能结果：对生产过程和药元素杂质的鉴别存在以下几种可能结果：对生产过程和药品的评价未发现任何潜在元素杂质；或该过程可识别列表品的评价未发现任何潜在元素杂质；或该过程可识别列表中的一种或多种潜在元素杂质。中的一种或多种潜在元素杂质。l元素杂质的出现可能有一个或多个来源。元素杂质的出现可能有一个或多个来源。l此外，基于一些元素极低的发生率和超过此外，基于一些元素极低的发生率和超过PDE标准较低的标准较低的可能性而排除对其进行安全性评价的考虑。此外，还需要可能性而排除对其进行安全性评价的考虑。此外，还需要相关元素杂质的含量数据以保证准确的完成评价。相关元素杂质的含量数据以保证准确的完成评价。l相关元素杂质数据来源，包括，但不限于以下几种：相关元素杂质数据来源，包括，但不限于以下几种：已有数据已有数据 期刊文献期刊文献 相似生产过程产生的数据相似生产过程产生的数据 供应商信息或数据供应商信息或数据 药品成分分析药品成分分析 药品分析药品分析l供应商提供的原料药、辅料、起始原料、试剂、容器密闭供应商提供的原料药、辅料、起始原料、试剂、容器密闭系统及生产设备等信息为潜在元素杂质的安全性评价提供系统及生产设备等信息为潜在元素杂质的安全性评价提供了便利。了便利。l由于药品由于药品PDE标准的建立，有必要将元素杂质的预测值或标准的建立，有必要将元素杂质的预测值或其已知水平与所建立的其已知水平与所建立的PDE标准进行比较，以确定适当的标准进行比较，以确定适当的方法控制药品中的元素杂质。该种比较可通过几种不同的方法控制药品中的元素杂质。该种比较可通过几种不同的方式进行，应结合自身情况来选择更适合的方式。方式进行，应结合自身情况来选择更适合的方式。l5.5 PDE与浓度限度的转换与浓度限度的转换lPDE以以(g/day)单位计算，每种元素的每日最大允许暴露量单位计算，每种元素的每日最大允许暴露量包含在药品每日最大摄入量中。由于包含在药品每日最大摄入量中。由于PDE仅反映总的暴露仅反映总的暴露量，因此，将量，因此，将PDE转换成具体浓度对评价药品中元素杂质转换成具体浓度对评价药品中元素杂质非常有益。非常有益。l建立元素杂质浓度的方法建立元素杂质浓度的方法的选择的选择，以保证药品符合，以保证药品符合PDE标标准。准。只要保证只要保证药品中元素杂质的浓度结果符合药品中元素杂质的浓度结果符合PDE标准，标准，则可选择其中任何一种方法实现浓度转换。则可选择其中任何一种方法实现浓度转换。在在具体方法的具体方法的选择上，必须基于对药品日摄入量的充分认识和理解。选择上，必须基于对药品日摄入量的充分认识和理解。原原则上则上，必须符合，必须符合PDE标准。标准。l转换后的允许浓度限度值可用于：转换后的允许浓度限度值可用于：作为安全性评价的工具，用于实测值或预测值与作为安全性评价的工具，用于实测值或预测值与PDE标标准比较；准比较；与供应商协商，建立原辅料上游控制以保证生产的药品与供应商协商，建立原辅料上游控制以保证生产的药品符合符合PDE标准；标准；进行元素杂质过程控制时建立浓度标准；进行元素杂质过程控制时建立浓度标准；在监管意见书中传达元素杂质控制的信息。在监管意见书中传达元素杂质控制的信息。l元素杂质的来源有多种。在计算单一元素杂质允许最大浓度元素杂质的来源有多种。在计算单一元素杂质允许最大浓度，应用下述任何一种选项时，均应注意：容器密闭系统及生，应用下述任何一种选项时，均应注意：容器密闭系统及生产设备引入元素杂质的可能性应优先考虑，以此计算元素杂产设备引入元素杂质的可能性应优先考虑，以此计算元素杂质残留在药品中的最大允许浓度。质残留在药品中的最大允许浓度。l如在安全性评价过程中发现容器密闭系统和生产设备对元素如在安全性评价过程中发现容器密闭系统和生产设备对元素杂质的引入无影响，则无需考虑。杂质的引入无影响，则无需考虑。l若容器密闭系统和生产设备存在引入元素杂质的可能性，则若容器密闭系统和生产设备存在引入元素杂质的可能性，则应首先从相应的应首先从相应的PDE标准中扣除容器密闭系统和生产设备引标准中扣除容器密闭系统和生产设备引入元素杂质的每日摄入量的估算值，再计算辅料和原料药中入元素杂质的每日摄入量的估算值，再计算辅料和原料药中的允许浓度。的允许浓度。l浓度转换方式，包括：浓度转换方式，包括：lOption 1：每日摄入量每日摄入量10g以内，元素杂质具有共同的允许浓度限以内，元素杂质具有共同的允许浓度限度度lOption 2a：规定每日摄入量，具有共同允许浓度限量药品组分的药规定每日摄入量，具有共同允许浓度限量药品组分的药品品lOption 2b：规定每日摄入量，具有非共同允许浓度限量药品组分的规定每日摄入量，具有非共同允许浓度限量药品组分的药品药品lOption 3：成品分析：成品分析lOption 1并非暗示所有元素均以相同的浓度存在于药品中并非暗示所有元素均以相同的浓度存在于药品中，而是提供一种简单的计算方法。，而是提供一种简单的计算方法。lOption 1假设该种药品的日摄入量为假设该种药品的日摄入量为10g，且目标元素杂质，且目标元素杂质存在于药品的各组分中。使用存在于药品的各组分中。使用Equation(1)计算每日摄入量计算每日摄入量为为10g的药品中目标元素杂质的浓度，该计算结果表示药品的药品中目标元素杂质的浓度，该计算结果表示药品每种组份中所含的目标元素杂质的共同允许浓度。对于每每种组份中所含的目标元素杂质的共同允许浓度。对于每一种目标元素，该方法允许确定一个固定的共同的最大浓一种目标元素，该方法允许确定一个固定的共同的最大浓度，以（度，以（g/g）计算。）计算。lEquation(1)/()/()/(daygdaygPDEgg药品每日摄入量目标元素浓度l若药品各组分中所有目标元素的浓度均符合若药品各组分中所有目标元素的浓度均符合Option 1，那么，那么该药品中的各组分可以任意比例使用。该药品中的各组分可以任意比例使用。lExample for Option 1：l固体口服制剂，每日最大摄入量固体口服制剂，每日最大摄入量2.5g，包含，包含9种组分（种组分（1种种原料药，原料药，8种辅料）。种辅料）。制剂组分制剂组分每日摄入量（每日摄入量（g g）原料药0.200微晶纤维素1.100乳糖0.450磷酸钙0.350交联聚维酮0.265硬脂酸镁0.035羟丙甲纤维素0.060二氧化钛0.025氧化铁0.015成品成品2.5002.500Table A.4.1 药品组分最大日摄入量药品组分最大日摄入量l制剂最大日摄入量未超过制剂最大日摄入量未超过10g，可参考，可参考Table A.2.2中相应中相应元素的浓度参考元素的浓度参考标准标准进行计算（进行计算（假设假设：各组分相同元素杂：各组分相同元素杂质允许浓度一致，且每日摄入量为质允许浓度一致，且每日摄入量为10g）。）。l涉及元素杂质：原料药合成过程中使用催化剂涉及元素杂质：原料药合成过程中使用催化剂Pd和和Ni必须必须考察，此外，基于安全性评价考虑，还有考察，此外，基于安全性评价考虑，还有Pb、As、Cd、Hg、V。Table A.2.2 Option 1元素杂质允许浓度参考值元素杂质允许浓度参考值元素元素级别级别口服制剂口服制剂 g/g注射制剂注射制剂g/g吸入性制剂吸入性制剂g/gAs11.51.50.29Cd10.500.600.34Hg14.00.400.12Pb10.500.500.50Co2A5.00.500.29Mo2A18180.76Se2A178.514V2A121.20.12Ag2B173.50.69Au2B13130.13Ir2B1001.00.14Os2B1001.00.14Table A.2.2 Option 1元素杂质允许浓度参考值（续）元素杂质允许浓度参考值（续）元素元素级别级别口服制剂口服制剂 g/g注射制剂注射制剂g/g吸入性制剂吸入性制剂g/gPd2B101.00.10Pt2B1001.00.14Rh2B1001.00.14Ru2B1001.00.14Tl2B0.800.806.9Ba3130013034Cr311001100.29Cu3130131.3Li378392.5Ni3606.00.60Sb3120602.2Sn3640646.4l因为制剂最大日摄入量未超过因为制剂最大日摄入量未超过10g，可参考，可参考Table A.4.2中的浓度标准（假设：中的浓度标准（假设：各组分相同元素允许浓度一致，且每日摄入量为各组分相同元素允许浓度一致，且每日摄入量为10g）。）。l每种元素杂质的每日最大摄入量并非单个列的总和。每种元素杂质的每日最大摄入量并非单个列的总和。最大允许浓度最大允许浓度(g/g)组分组分PbAsCdHgPdVNi原料药0.51.50.54101260微晶纤维素0.51.50.54101260乳糖0.51.50.54101260磷酸钙0.51.50.54101260交联聚维酮0.51.50.54101260硬脂酸镁0.51.50.54101260羟丙甲纤维素0.51.50.54101260二氧化钛0.51.50.54101260氧化铁0.51.50.54101260最大日摄入量最大日摄入量 g1.253.751.25102530150PDE,g/day5.0155.040100120600最大日摄入量最大日摄入量=目标元素杂质允许目标元素杂质允许浓度浓度药品实际最大每日摄入量药品实际最大每日摄入量最大日摄入量最大日摄入量=目标元素杂质允许目标元素杂质允许浓度浓度10gTable A.4.2lOption 2a与与Option 1相似相似。不同：。不同：药品每日摄入量不为药品每日摄入量不为10g。l使用使用Equation(1)和实际药品的每日摄入量和实际药品的每日摄入量计算药品中目计算药品中目标元素杂质的浓度，该计算结果表示药品每种组份中所含标元素杂质的浓度，该计算结果表示药品每种组份中所含的目标元素杂质的共同允许浓度。的目标元素杂质的共同允许浓度。可根据药物制剂实际每可根据药物制剂实际每日摄入量来为各组分日摄入量来为各组分相同的目标元素相同的目标元素确定一个固定的相同确定一个固定的相同的最大浓度。的最大浓度。lEquation(1)/()/()/(daygdaygPDEgg药品每日摄入量目标元素浓度l若药品各组分中所有目标元素的浓度均符合若药品各组分中所有目标元素的浓度均符合Option 2a，那，那么该药品中的各组分可以任意比例使用。么该药品中的各组分可以任意比例使用。l固体口服制剂，每日最大摄入量固体口服制剂，每日最大摄入量2.5g，包含，包含9种组分（种组分（1种种原料药，原料药，8种辅料）。种辅料）。制剂组分制剂组分每日摄入量（每日摄入量（g）原料药0.200微晶纤维素1.100乳糖0.450磷酸钙0.350交联聚维酮0.265硬脂酸镁0.035羟丙甲纤维素0.060二氧化钛0.025氧化铁0.015成品成品2.500Table A.4.1 药品组分最大日摄入量药品组分最大日摄入量Table A.2.1 Option 2a元素杂质允许每日暴露量（元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考）参考值值元素元素级别级别口服制剂口服制剂 g/day注射制剂注射制剂g/day吸入性制剂吸入性制剂g/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4Table A.2.1 Option 2a元素杂质允许每日暴露量（元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考值（续）参考值（续）元素元素级别级别口服制剂口服制剂 g/g注射制剂注射制剂g/g吸入性制剂吸入性制剂g/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064l制剂实际最大日摄入量制剂实际最大日摄入量2.5g（各组分相同元素最大允许浓度限度一致）。（各组分相同元素最大允许浓度限度一致）。最大允许浓度最大允许浓度(g/g)组分组分PbAsCdHgPdVNi原料药262164048240微晶纤维素262164048240乳糖262164048240磷酸钙262164048240交联聚维酮262164048240硬脂酸镁262164048240羟丙甲纤维素262164048240二氧化钛262164048240氧化铁262164048240最大日摄入量最大日摄入量 g5.0155.040100120600PDE,g/day5.0155.040100120600目标元素杂质最大允许浓度目标元素杂质最大允许浓度药品药品实际最大每日摄入量（实际最大每日摄入量（2.5g）Table A.4.3lOption 2b需要需要额外信息辅助以确定具体额外信息辅助以确定具体元素杂质出现在药元素杂质出现在药物组分中的可能性。应根据药物组分中元素杂质的分布规物组分中的可能性。应根据药物组分中元素杂质的分布规律建立允许浓度限度。对于已知的可能出现在药物组分中律建立允许浓度限度。对于已知的可能出现在药物组分中的每种元素杂质在成品中的总量，可通过以最大允许浓度的每种元素杂质在成品中的总量，可通过以最大允许浓度的药品组分的药品组分用量用量之和进行计算。药品中元素杂质总量，以之和进行计算。药品中元素杂质总量，以Equation(2)计算，结果不应超过计算，结果不应超过Table A.2.1.中中PDE标准标准参考参考值值。l若安全性评价已确定某一具体元素非潜在元素杂质，则相若安全性评价已确定某一具体元素非潜在元素杂质，则相关药品组分无需建立定量结果。关药品组分无需建立定量结果。lEquation(2)lN：药品中含有的组分数量：药品中含有的组分数量lk：药品中第：药品中第k种组分种组分lCk：第：第k种药品组分中元素杂质的浓度（种药品组分中元素杂质的浓度（g/g）lMk：药品最大日摄入量时第：药品最大日摄入量时第k种药品组分质量（种药品组分质量（g）NkkkMCdaygPDE1Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考值）参考值元素元素级别级别口服制剂口服制剂 g/day注射制剂注射制剂g/day吸入性制剂吸入性制剂g/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考值（续）参考值（续）元素元素级别级别口服制剂口服制剂 g/g注射制剂注射制剂g/g吸入性制剂吸入性制剂g/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064l固体口服制剂，每日最大摄入量固体口服制剂，每日最大摄入量2.5g，包含，包含9种组分（种组分（1种种原料药，原料药，8种辅料）。种辅料）。制剂组分制剂组分每日摄入量（每日摄入量（g）原料药0.200微晶纤维素1.100乳糖0.450磷酸钙0.350交联聚维酮0.265硬脂酸镁0.035羟丙甲纤维素0.060二氧化钛0.025氧化铁0.015成品成品2.500Table A.4.1 药品组分最大日摄入量药品组分最大日摄入量l选择选择Option 2b，则需要综合考虑药品成分及其他信息考察药品组分中每种元素，则需要综合考虑药品成分及其他信息考察药品组分中每种元素杂质的含量。因此，杂质的含量。因此，通过评价验证通过评价验证得到以下数据：得到以下数据：实测浓实测浓度度(g/g)组分组分PbAsCdHgPdVNi原料药ND0.5NDND20ND50微晶纤维素0.10.10.10.1*NDND乳糖0.10.10.10.1*NDND磷酸钙1111*105交联聚维酮0.10.10.10.1*NDND硬脂酸镁0.50.50.50.5*ND0.5羟丙甲纤维素0.10.10.10.1*NDND二氧化钛20111*1ND氧化铁10101010*200050Table A.4.4 药品组分中元素杂质的实测浓度药品组分中元素杂质的实测浓度lND：检测限以下：检测限以下l*：安全性评价结果显示元素：安全性评价结果显示元素Pd为非潜在元素杂质，无定量结果为非潜在元素杂质，无定量结果l根据每种元素杂质的最大允许浓度和相应的药品组分实际用量，即可求算出药品中每种元素根据每种元素杂质的最大允许浓度和相应的药品组分实际用量，即可求算出药品中每种元素杂质的最大日摄入量。杂质的最大日摄入量。最大允许浓度最大允许浓度(g/g)组分组分PbAsCdHgPdVNi原料药ND5NDND500ND2000微晶纤维素0.55110*NDND乳糖0.55110*NDND磷酸钙55540*125475交联聚维酮0.55110*NDND硬脂酸镁5105100*ND50羟丙甲纤维素2.55110*NDND二氧化钛40201025*50ND氧化铁2010050200*50002000最大日摄入量最大日摄入量 g4.314.54.839.9100120598PDE,g/day5.0155.040100120600Table A.4.5 药品组分中元素杂质的最大允许浓度药品组分中元素杂质的最大允许浓度最大日摄入量（最大日摄入量（g）=目标元素杂质最大允许目标元素杂质最大允许浓度（浓度（g/g）药品组分实际最大每日摄入量药品组分实际最大每日摄入量（g）结果之和）结果之和PDE最大日摄入量最大日摄入量l药物成品中元素杂质的浓度需要进行测定。药物成品中元素杂质的浓度需要进行测定。l最大允许浓度计算方法：最大允许浓度计算方法：Equation(1)药品最大每日剂量药品最大每日剂量)/()/()/(daygdaygPDEgg药品每日摄入量目标元素浓度l固体口服制剂，每日最大摄入量固体口服制剂，每日最大摄入量2.5g，包含，包含9种组分（种组分（1种种原料药，原料药，8种辅料）。种辅料）。制剂组分制剂组分每日摄入量（每日摄入量（g）原料药0.200微晶纤维素1.100乳糖0.450磷酸钙0.350交联聚维酮0.265硬脂酸镁0.035羟丙甲纤维素0.060二氧化钛0.025氧化铁0.015成品成品2.500Table A.4.1 药品组分最大日摄入量药品组分最大日摄入量Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考值）参考值元素元素级别级别口服制剂口服制剂 g/day注射制剂注射制剂g/day吸入性制剂吸入性制剂g/dayAs115151.9Cd15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考值（续）参考值（续）元素元素级别级别口服制剂口服制剂 g/g注射制剂注射制剂g/g吸入性制剂吸入性制剂g/gPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba3130001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064l固体口服制剂成品每日最大摄入量固体口服制剂成品每日最大摄入量2.5g，则，则Equation(1)为：为：Table A.4.6 药物成品元素杂质浓度的计算药物成品元素杂质浓度的计算)/(5.2)/()/(daygdaygPDEggionConcentrat最大允许浓度最大允许浓度(g/g)每日摄入量(g)PbAsCdHgPdVNi药物成品2.5262164040800 前述过程的目的：前述过程的目的：关注那些需要额外控制的元素，确认具关注那些需要额外控制的元素，确认具体药物中特殊元素杂质。体药物中特殊元素杂质。需要关注的因素：需要关注的因素：进一步处理过程中元素杂质的去除效率进一步处理过程中元素杂质的去除效率 元素的自然丰度（对于非刻意加入的元素种类尤其重元素的自然丰度（对于非刻意加入的元素种类尤其重要）要）对特殊污染源引入的元素杂质浓度的已有知识对特殊污染源引入的元素杂质浓度的已有知识 药品组分的百分比：药品组分的百分比：辅料或原料中刻意添加的或已知的潜在元素，在分析过辅料或原料中刻意添加的或已知的潜在元素，在分析过程中应考虑药品组分使用的百分比，以评价元素杂质浓度程中应考虑药品组分使用的百分比，以评价元素杂质浓度水平。水平。使用工具和生产设备使用工具和生产设备：一般情况下，生产设备引入的元素杂质的影响可通过实一般情况下，生产设备引入的元素杂质的影响可通过实施适当的施适当的GMP解决。但已确认的元素杂质影响作用明显，解决。但已确认的元素杂质影响作用明显，则应作为安全性评价的一部分进行处理。则应作为安全性评价的一部分进行处理。元素杂质的控制阈值元素杂质的控制阈值：规定元素杂质水平为相应药品规定元素杂质水平为相应药品PDE标准的标准的30%时，即控时，即控制阈值（制阈值（Control threshold）。）。控制阈值主要用于确认元素杂质水平评价过程中是否需控制阈值主要用于确认元素杂质水平评价过程中是否需要采用附加控制手段。要采用附加控制手段。当药品中各种来源的元素杂质总水平一致，均小于控制当药品中各种来源的元素杂质总水平一致，均小于控制阈值，则在适当的数据评价下，无需进行附加控制。阈值，则在适当的数据评价下，无需进行附加控制。若所有数据评价不能说明元素杂质水平低于控制阈值，若所有数据评价不能说明元素杂质水平低于控制阈值，则需要考虑：则需要考虑：分析方法的可变性分析方法的可变性 特殊污染源元素杂质水平的可变性特殊污染源元素杂质水平的可变性 药品中元素杂质水平的可变性药品中元素杂质水平的可变性 目的：目的：元素杂质的控制，旨在减少元素杂质在药品中的存在或元素杂质的控制，旨在减少元素杂质在药品中的存在或在可接受的浓度范围，以方便评价。在可接受的浓度范围，以方便评价。当评价结果确认元素杂质水平低于控制阈值，则无需进当评价结果确认元素杂质水平低于控制阈值，则无需进行附加控制。但需要进行周期检定试验，以保证元素杂质行附加控制。但需要进行周期检定试验，以保证元素杂质水平的可接受性。水平的可接受性。当元素杂质水平超过控制阈值：当元素杂质水平超过控制阈值：则需要采用适当的附加控制手段，以保证元素杂质水平则需要采用适当的附加控制手段，以保证元素杂质水平在在PDE标准范围内。主要包括：标准范围内。主要包括：生产过程中，通过特异性或非特异性纯化步骤使元素生产过程中，通过特异性或非特异性纯化步骤使元素杂质减少杂质减少 物料上游控制的实施，旨在限制药品中元素杂质的浓物料上游控制的实施，旨在限制药品中元素杂质的浓度度 物料（如：合成中间体和原料）或辅料规格标准的建物料（如：合成中间体和原料）或辅料规格标准的建立，以限制其中元素杂质引入带来的影响立，以限制其中元素杂质引入带来的影响 原料药规格限度的建立原料药规格限度的建立 药品规格限度的建立药品规格限度的建立 药品生产过程中使用的物料符合药典标准的程度药品生产过程中使用的物料符合药典标准的程度 适当的容器密封系统的选择适当的容器密封系统的选择l5.8 周期检定测试周期检定测试 在需要进行测试的情况下，建议将其纳入规范以提供合在需要进行测试的情况下，建议将其纳入规范以提供合适的元素杂质控制方法。每批产品放行前的常规检测在一适的元素杂质控制方法。每批产品放行前的常规检测在一定情况下可申请周期检定测试代替。定情况下可申请周期检定测试代替。周期检定测试有助于提供定期确认，证明在整个药品有周期检定测试有助于提供定期确认，证明在整个药品有效期内元素杂质的控制是一致的。效期内元素杂质的控制是一致的。周期检定测试的应用应适用于处理过程或控制状态下的周期检定测试的应用应适用于处理过程或控制状态下的物料，如：符合相应的规范标准，符合已确认的生产设备物料，