意美关键临床研究课件

CINV治疗进展 意美关键临床研究5-HT3=5羟色胺受体类型3;NK1=神经激肽 1.吩噻嗪类(多巴胺)地塞米松大剂量胃复安 联合疗法预测变量确定首个5-HT3受体拮抗剂进一步了解延迟性呕吐地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法首个NK1受体拮抗剂(P物质拮抗剂)1960s1970s1980s1990s2000s51.Hesketh Support Care Cancer 2011 2.Di Renzo Support Care Cancer 2010;3.Gralla ESMO 2009,4.Warr J Clin Oncol 2005,5.Warr Eur J Cancer 2005;6.NCCN Antiemsis 2013 Version1.0;7.MASCC/ESMO Antiemetic Guideline 2013;8.2013年中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南年中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南 19785-天无呕吐天无呕吐:1998 无有效止吐药无有效止吐药 5-HT3+地塞米松地塞米松 5-HT3+地塞米松地塞米松+阿瑞匹坦阿瑞匹坦 2008顺铂顺铂“AC”化化疗疗0%10%50%55%70%75%100%75%50%25%20%20%在以顺铂为基础的化疗和“AC”(蒽环类+环磷酰胺)中，仍有接近50%的病人经受着恶心呕吐的困扰 1,2,3阿瑞匹坦的出现，可使CINV的完全缓解率提高 20%4,5国际权威指南和中国指南一致推荐阿瑞匹坦三药方案（联合5-HT3和糖皮质激素）一线预防CINV 6,7,82013年年7月月16日，日，SFDA批准阿瑞匹坦（意美批准阿瑞匹坦（意美）与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初）与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。阿瑞匹坦的研发历程阿瑞匹坦的研发历程意美意美10年发展路年发展路2006 2007200820092010201120052003EMEND PONV ApprovedIVEMEND 115mg ApprovedEmend HEC ApprovedIVEMEND SD IV 150 mg ApprovedEmend MEC ApprovedEMEND SD Oral Approved CINV治疗进展 意美关键临床研究口服 NK-1拮抗剂阿瑞匹坦预防急性和迟发性高剂量顺铂化疗所致恶心和呕吐：随机双盲安慰剂对照试验Paul J.Hesketh,Steven M.Grunberg,Richard J.Gralla,et al.Journal of Clinical Oncology,Vol 21,No 22(November 15),2003:pp 4112-4119.8所有患者接受含顺铂 70 mg/m2 的化疗方案(平均顺铂剂量=80 mg/m2)(N=562)阿瑞匹坦组(n=260)对照治疗组(n=261)一项随机、平行、多中心、双盲对照研究。81.Hesketh PJ et al.J Clin Oncol.2003;21(22):41124119.随机分组随机分组（N=530）9阿瑞匹坦组阿瑞匹坦125 mg P.O.阿瑞匹坦80 mg P.O.qd地塞米松12 mg P.O.地塞米松8 mg P.O.(AM)昂丹司琼32 mg I.V.对照治疗组安慰剂安慰剂地塞米松20 mg P.O.地塞米松8 mg P.O.bid(AM/PM)昂丹司琼32 mg I.V.第1天第2天第3天阿瑞匹坦地塞米松昂丹司琼第4天I.V.=静脉注射;P.O.=口服;qd=每天1次.Bid=每天2次阿瑞匹坦和地塞米松的安慰剂被用于维持盲态。91.Hesketh PJ et al.J Clin Oncol.2003;21(22):41124119.101011第 15 天阿瑞匹坦组(n=260)对照治疗组(n=261)完全缓解:无呕吐事件，未使用针对恶心或呕吐的挽救药物完全缓解患者比例，%研究1，周期1，各治疗组中患者应答情况P0.001111.Hesketh PJ et al.J Clin Oncol.2003;21(22):41124119.研究1，周期1，各治疗组中患者应答情况12*P0.001 研究1和2中Log-rank检验，名义p值未进行多重调整 121.Hesketh PJ et al.J Clin Oncol.2003;21(22):41124119.研究1，周期1，无呕吐患者比例 阿瑞匹坦组(n=260)对照治疗组(n=261)患者%小时13不良事件阿瑞匹坦组，%(n=261)对照治疗组，%(n=264)乏力/疲劳17.29.5恶心10.78.7呃逆13.86.8便秘8.012.1131.Hesketh PJ et al.J Clin Oncol.2003;21(22):41124119.14不良事件阿瑞匹坦组，%(n=261)对照治疗组，%(n=264)脱水1.91.1发热性中性粒细胞减少2.31.9中性粒细胞减少2.70血小板减少1.50141.Hesketh PJ et al.J Clin Oncol.2003;21(22):41124119.15 在含阿瑞匹坦方案预防高度致吐化疗的期临床试验中 明显有更多患者达到完全缓解(第15天)。1 明显有更多患者从第1至第5天持续无呕吐。1 安全性良好。1151.Hesketh PJ et al.J Clin Oncol.2003;21(22):41124119.一项研究MK-0869/阿瑞匹坦在预防大剂量顺化疗诱导的恶心和呕吐（CINV）中的安全性、受性和有效性的III 期、随机化、多中心、双盲、安慰剂对照、平行分组的临床试验PIPISite Site ZHANG LiCancer Center of Sun Yat-sen University WANG JieBeijing Cancer HospitalLIANG HoujieChong Qing South West Hospital of No.3 Military Medical UniversityCHENG Ying Ji Lin Province Cancer HospitalSONG XiangqunTumour Hospital of Guang Xi Medical University HUANG ChengFu Jian Provincial Tumor HospitalCHEN JiaCancer Hospital of Jiang Su ProvinceZHANG YipingCancer Hospital of Zhe Jiang ProvinceZHOU CaichunShanghai Pulmonary HospitalCHANG JianhuaShanghai Fu Dan University Affiliated Cancer HospitalYU ShiyingCancer Center of Tongji Hospital of Tongji Medical College of Huazhong University of Science&TechnologyBAI Chunxue Zhongshan Hospital Fudan UniversityHAN BAOHUIShanghai Chest HospitalPAN HongmingSir Run Run Shaw Hospital affiliated to College of Medicine,Zhe Jiang University,LIANG JunThe affiliated Hospital of Medical College Qingdao University ZHANG HongyuThe fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University17根据考量大剂量顺铂化疗开始后120 小时内获得完全缓解的患者比例，证明阿瑞匹坦三联治疗方案在控制CINV 方面优于标准治疗方案。对阿瑞匹坦三联治疗方案的安全性和耐受性进行评估。18对阿瑞匹坦三联治疗方案组与标准治疗方案组中获得以下指标患者的比例进行比较：完全缓解0-2425-120 小时无呕吐0-2425-1200-120 小时未影响日常生活0-120 小时在大剂量顺铂化疗开始后的0 至120 小时时间范围内，对阿瑞匹坦三联治疗方案组和标准治疗方案组的到首次呕吐发作时间进行比较。1920 随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验所有患者接受第一周期包含顺铂所有患者接受第一周期包含顺铂 70 mg/m2的化疗方案的化疗方案(n=421)阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦,、格拉司琼和 地塞米松)(n=209)标准治疗(格拉司琼和地塞米松)(n=212)1.Warr DG et al.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦阿瑞匹坦 80 mg PO qd格拉司琼3 mg IV地塞米松6 mg PO地塞米松 3.75 mg PO qd标准治疗安慰剂格拉司琼3mg IV地塞米松 10.5 mg PO地塞米松 8 mg PO bid第1天第2天第3天第4天21使用阿瑞匹坦和皮质类固醇的安慰剂，以维持盲态。阿瑞匹坦是 CYP3A4 的中度抑制剂和诱导剂，可导致地塞米松血浆浓度升高；在使用阿瑞匹坦方案时应适当降低地塞米松剂量。PO=口服；IV=静脉输注；qd=每天一次；bid=每天两次。1.Warr DG et al.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.女性（%）33.335.1平均年龄(岁)18-54 岁（%)55（%）5393(45.6%)111(54.4%)53.5107(51.4%)101(48.6%)顺铂剂量(mg/m2)70 7023(11.4%)178(88.6%)24(11.7%)181(86.3%)原发癌诊断(%)呼吸 泌尿生殖 消化 眼/耳/鼻/喉 142(69.6%)7(3.4%)4(2%)28(13.7%)145(69.7%)10(4.8%)10(4.8%)19(9.1%)2223p=0.007A没有呕吐而且没有使用救援药物.24p0.001p=0.9A没有呕吐而且没有使用救援药物.25p=0.003p=0.882p0.0012631.8%2.0%A没有呕吐而且没有使用救援药物.27p0.05p=0.08呕吐相关指标呕吐相关指标p0.05FLIE=生活功能指标 呕吐药物相关的不良反应a(%)24(11.7%)28(13.3%)严重不良反应(%)3(1.5%)1(0.5%)严重的药物相关的不良反应a(%)00由于不良反应的停药率(%)0028 阿瑞匹坦方案与标准治疗方案相比，不良反应的区别表现在以下几个方面：便秘:12.3%vs 18.0%消化不良:8.4%vs 4.9%a不良反应 由调查者评定分为：可能，很可能和确切语与研究药物相关药物相关的不良反应a(%)24(11.7%)28(13.3%)严重不良反应(%)3(1.5%)1(0.5%)严重的药物相关的不良反应a(%)00由于不良反应的停药率(%)0029a不良反应 由调查者评定分为：可能，很可能和确切语与研究药物相关厌食27(13.2%)24(11.4%)恶心和呕吐10(4.9%)19(9.0%)便秘33(16.1%)29(13.8%)腹泻10(4.9%)6(2.9%)打嗝5(2.4%)9(4.3%)虚弱/疲乏12(5.9%)4(1.9%)失眠4(2.0%)12(5.7%)咳嗽7(3.4%)5(2.4%)30a如果恶心和呕吐发生在研究第5天之后 或者任何时间由研 究者评定为可能，很可能和确切语与研究药物相关.白细胞计数下降44(21.5%)41(19.5%)中性白细胞计数下降29(14.1%)33(15.7%)丙氨酸氨基转移酶增加18(8.8%)20(9.5%)31 在预防顺铂治疗相关的CINV方面，阿瑞匹坦方案优于标准治疗方案 在化疗开始后，对于总体评价以及迟发期的CINV，阿瑞匹坦方案在以下方面均优于标准治疗方案 完全缓解（无呕吐而且没有使用救援药物）无呕吐 阿瑞匹坦方案总体耐受性良好3233