艾滋病合并新型隐球菌感染的特性及诊治进展

艾滋病合并新型隐球菌感染的特性及诊治进展摘要】新型隐球菌脑膜炎是艾滋病（AIDS ）常见的中枢神经系统感染之一，成为艾 滋病患者的主要机会性感染，且病情重，预后差，是艾滋病常见死亡原因，近年 来艾滋病合并新型隐球菌感染的流行较为严重，已经成为世界普遍关注的问题。 本文就艾滋病合并新型隐球菌感染的生物学特性、流行状况、发病机制、临床诊 断及治疗现状作一综述。【关键词】艾滋病新型隐球菌感染特性诊断治疗【中图分类号】R446【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）04-0053-02隐球菌广泛分布于自然界，为条件致病菌。隐球菌病原菌为新型隐球菌及其 变种，几乎全部由新型隐球菌引起。其他菌种极为罕见1。新型隐球菌感染常继 发于AIDS、免疫缺陷病、长期使用免疫抑制剂、癌症化疗后。隐球菌常侵犯脑膜、 肺、皮肤，引起相应部位感染的征象。新型隐球菌性脑膜炎（CNM）是艾滋病最 常见中枢神经系统机会感染类型之一，艾滋病合并隐球菌性脑膜炎约占艾滋病患 者的5%-10%2，而且病死率高。现就CNM的病原体、发病机制、诊断及治疗 作一综述。1、生物学特性隐球菌属菌种是含有荚膜的酵母样真菌，1894年意大利Francesco Sanfelice 首次在桃子汁中检出。隐球菌为革兰染色阳性，呈圆形、卵圆形；外有肥厚荚膜， 折光性强，不易为一般染料所着色。用墨汁负染色镜检，可于黑色背景下见到圆 形的透亮菌体，外包一层透明的荚膜。在组织中的隐球菌较大，经培养后变小， 单个发芽，假菌丝极少见。生长不需特殊营养，在沙保或血琼脂培养基上于25C 和37C下皆可生长（非致病37C下不生长）。在动物体内，菌细胞周围可出现 荚膜，经分离培养后，荚膜消失，但在1%蛋白胨水中培养可产生丰富的荚膜。 新型隐球菌能产生脲酶和同化各种糖类。新型隐球菌按荚膜多糖抗原的不同有A、 B、C、D及AD5个学清型，我国以A型最多。2、流行病学新型隐球菌全球分布，人主要因吸入鸽粪污染的空气而感染。隐球菌病无人 种和职业差别，男性多于女性，任何年龄都可发病，以3060岁最为常见，但 人与人之间不直接传播。20世纪80年代前，隐球菌病偶见于T细胞介导的免疫 缺陷病人。近10余年来，由于艾滋病的蔓延，隐球菌病的发病率显著上升。在 欧洲AIDS患者并发隐球菌感染率为3%6%，在美国为l0%13%，在非洲高 达30%，隐球菌病已成为AIDS病人的主要并发症和死亡原因之一。3、发病机制一般认为吸入空气当中的孢子，是人类常见的感染途经，引起肺部感染。新 型隐球菌具有嗜神经组织性，由肺经血行播散主要引起中枢神经系统隐球菌病， 约占隐球菌感染的80%。隐球菌的毒力相关因子主要有：（1）荚膜：其荚膜比 菌体大l3倍，为致病性隐球菌的标志之一。荚膜增大对毒力极为重要，而不能 改变荚膜大小的突变株，毒力则下降3。研究发现，无荚膜的突变株用野生型荚 膜基因互补后，菌株形成荚膜，并且在动物模型中具有毒性作用，证实了荚膜在 毒性方面的重要性4。（2）黑色素：FStaib于1960年初次发现新型隐球菌能产 生黑色素，这一特性被应用于临床微生物实验室，作为鉴定隐球菌的依据5。黑 色素能增加新型隐球菌在环境中的耐受力，抵抗环境中各因素的损伤。（3）漆 酶：漆酶是一种含铜的氧化还原酶，铜离子是漆酶的催化活性中心，是漆酶表现 催化活性的决定因素6。漆酶几乎存在于所有的真菌中。（4）37C时具有生长 能力：新型隐球菌进入宿主体内，必须适应37C的生长条件，Odom等7证实钙 神经素是新生隐球菌在37C生长所需要的生长因子，非病原性隐球菌在37C不 能繁殖，而新型隐球菌于25C及37C都能生长。（5）其他毒力因子：Cox等8 发现新型隐球菌能分泌磷脂酶；Missall等9证实了新型隐球菌具有超氧化物歧化 酶的活性，该酶可能参与自由基的中和作用。此外，机体特异性免疫系统可发挥 抗隐球菌作用，且以细胞免疫为主。近年来AIDS患者人数增多，使得隐球菌发病 率显著上升，且隐球菌病的轻重与隐球菌的致病性和机体的免疫功能相互作用结 果有关10。4、临床特性肺是新型隐球菌的主要侵入门户，大多数患肺隐球菌病的AIDS患者会发展成 播散性感染，60%70%同时侵犯中枢神经系统。艾滋病合并隐球菌脑膜炎具有 如下特点11:常呈急性或亚急性起病，常合并隐球菌血症和其他机会感染。脑 脊液中白细胞和蛋白多正常或轻度升高，糖及氯化物正常或轻度降低，脑脊液炎 性反应轻。根据隐球菌感染的症状和体征改变，临床上可分为：脑膜炎型。感 染主要侵犯脑膜.临床主要表现发热、头痛，进而出现记忆力下降、脑膜刺激征等， 此型最为常见。脑膜脑炎型，除脑膜受累外，尚有脑实质受累，AIDS患者最 为常见。，肉芽肿型较少见，可因颅内肿块压迫造成相应的神经系统症状和体 征10。新型隐球菌是AIDS患者脑膜炎的最常见的病因，约5%l0%HIV感染者 在病情发展中会出现隐球菌性脑膜炎，80%90%的病人可出现发热和持续性头 痛，因此，当AIDS患者出现持续性头痛时，要警惕隐球菌性脑膜炎的可能12。5、病原学诊断隐球菌性脑膜炎不易与其他AIDS并发脑内机会感染相鉴别，除了临床症状和 体征的改变，病原学检查是确诊的依据。病原学诊断主要有：（1）脑脊液标本 的直接涂片和培养。脑脊液墨汁染色直接涂片检查为诊断隐球菌脑膜炎的最简便、 快速而准确的方法1。故对疑似病人应反复多次做脑脊液墨汁染色查找隐球菌， 这是及时诊断隐球菌脑膜炎的关键10。AIDS患者脑脊液中的隐球菌数量非常多， 但荚膜往往很薄，不易辨认1。脑脊液隐球菌培养亦是病因诊断的重要方法，但 阳性率低于墨汁染色的阳性率13。（2 ）血液标本的培养。虽然脑脊液检查是新 型隐球菌脑膜炎确诊的重要依据，但也不能忽视血液培养，已有血液中检出新型 隐球菌的报道14。（3 ）脑脊液中隐球菌抗原的检测。简便快速，特异性和灵敏 度均较高，对直接镜检和分离培养阴性者更有诊断价值。（4）其他检查：CD4+T 淋巴细胞计数：HIV感染机体后主要攻击淋巴细胞，导致CD4+T淋巴细胞数量进 行性减少，CD4细胞越低越易发生机会性感染15。当CD4+T淋巴细胞100个/叫 时，新型隐球菌等机会性致病菌便会乘虚而入16。6、治疗由于新型隐球菌荚膜对菌体具有保护作用，且多数患者自身免疫力低下，所 以中枢神经系统隐球菌病的预后差，如不治疗，86%患者在1年内死亡，92%在 2年内死亡。AIDS患者由于细胞免疫功能下降，发生侵袭性真菌感染的危险性明 显增加，且发病率与患者的CD4+T淋巴细胞计数水平密切相关17。患者一旦被 确诊为隐球菌性脑膜炎，应立即开始给予有效的抗真菌治疗，而且应适时开始高 效抗反转录病毒治疗（HAART），使患者的免疫功能得以重建，改善患者的预后18。 通过近年来氟康唑（FCA）在治疗上因为有效而成为抗隐球菌的药物选择19，杨 绍敏等20报道新生隐球菌的真菌药敏试验结果显示两性霉素B(AMB)、5-氟胞 嘧啶(5FC)、依曲康唑(ITR)和伏立康唑(VRC)具有高度敏感性，根据药敏结 果给予FCA加AMB或VRC规范治疗，取得较好的治疗效果。同时抗真菌治疗是 一个相对较长的过程，在此过程中可能发生耐药或敏感性降低21。对于合并新型隐球菌感染的艾滋病患者，除了积极抗真菌治疗外，重建机体 的免疫功能是降低艾滋病患者机会型真菌感染发生率的关键。新型抗真菌药物的 出现为艾滋病机会性真菌感染的防治提供了更多选择余地，通过临床试验对这些 药物在艾滋病机会性真菌感染防治中的价值进行研究。参考文献1 王侠生，廖康煌，杨国亮.皮肤病学M.第1版.上海：上海科学技术文献出版社.2005.218- 220.2 Alejandra GD， Jessica RP， David M， et a1.Diagnosis and management of HIV-associated neuropathy.NeurolClin， 2008,26： 82l-832.3 Maxson ME，Cook E， Casadevall A， Zaragoza O et a1The volumEe and hydration of the Cryptococcus neoformans polysaccharide capsuleJ.Fungal Genet Biol, 2007，44(3)： 180186.4 JanbonG.Cryptococcus neoformans capsulebiosyn thesisan dreg-ulationJ.FEMS YeastRes, 2004，4(8)：765-771.5 Nosanchuk JD， Casadevall A. 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