二甲双胍与吡格列酮对多囊卵巢综合征患者性激素及代谢水平的影响

二甲双胍与吡格列酮对多囊卵巢综合征患者性激素及代谢水平的影响梁娜;张政梅【摘要】目的探讨二甲双胍与吡格列酮对多囊卵巢综合征(PCOS)患者性激素以及 血糖、胰岛素、血脂代谢水平的影响方法将66例PCOS患者随机分为二甲双胍 组22 例、吡格列酮组21 例及联合用药组 23例,分别给予二甲双胍、吡格列酮及 二甲双胍+吡格列酮治疗治疗前后比较3组患者体重、体质指数、腰臀比、性激 素水平、血糖及胰岛素代谢水平、血脂水平、月经周期改善率及痤疮评分.结果治 疗前后,3组间体重、体质指数、腰臀比、TC、TG、HDL-C、LDL-C及硫酸脱氢表 雄酮水平比较，差异均无统计学意义(均P0.05).治疗后,3组FBG及空腹胰岛素水 平、稳态模型评估-胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数均较治疗前降低，胰岛素敏感性定量 检查指数及空腹血糖/胰岛素比值均较治疗前升高,二甲双胍组、联合用药组、吡格 列酮组FBG依次降低，二甲双胍组、吡格列酮组、联合用药组HOMA-IR指数依次 降低(均PvO.O5).治疗后，二甲双胍组总睾酮水平较前降低，且吡格列酮组总睾酮水平 最高;仅联合用药组促卵泡激素(FSH)水平高于治疗前二甲双胍组、吡格列酮组、 联合用药组FSH依次升高，仅二甲双胍组黄体生成素水平低于治疗前;二甲双胍组、 吡格列酮组、联合用药组月经周期改善率依次升高(均PvO.05).结论二甲双胍与吡 格列酮联合治疗能更好地改善PCOS患者胰岛素抵抗及月经周期，但与单一药物治 疗相比，其对PCOS患者的激素及血脂代谢调节并无优势.【期刊名称】 广西医学【年(卷),期】 2019(041)002【总页数】6页(P148-152,160) 【关键词】 多囊卵巢综合征;二甲双胍;吡格列酮;联合治疗;性激素;血糖代谢;血脂代 谢;胰岛素【作 者】 梁娜;张政梅【作者单位】 陕西省延安市人民医院妇产科,延安市 716000;陕西省延安市人民医 院妇产科,延安市 716000【正文语种】 中 文【中图分类】 R711.75多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome , PCOS)是一种常见的内分泌疾病， 胰岛素抵抗和高胰岛素血症在PCOS的发病机制中起重要作用1。有研究显示， 胰岛素抵抗和高胰岛素血症通过直接(诱导卵泡膜细胞产生雄激素)和间接增加黄 体生成素(luteinizing hormone，LH)分泌，降低胰岛素样生长因子结合蛋白以及 激素结合球蛋白的肝脏合成的方式升高雄激素水平2。胰岛素抵抗会对妊娠和生 育造成不良影响，而PCOS也会增加子宫内膜癌的风险3-4。二甲双胍能够抑制 肝脏葡萄糖的产生和脂肪生成，并增加外周葡萄糖的摄取，同时减少脂肪酸氧化。 研究表明二甲双胍能降低PCOS患者的胰岛素抵抗和内分泌参数水平，是治疗 PCOS最常用的药物。但单独使用二甲双胍无法完全恢复PCOS患者正常的生 殖功能，且许多PCOS患者对胰岛素增敏剂反应不佳。吡格列酮为过氧化物酶体 增殖物激活受体Y激动剂，能够降低肝脏和外周组织的胰岛素抵抗，具有抗动脉 粥样硬化和抗炎作用6。鉴于二甲双胍和吡格列酮在治疗胰岛素抵抗方面的具有“叠加效应”，本研究探讨二甲双胍与吡格列酮对PCOS患者性激素以及血糖、胰岛素、血脂代谢水平的影响，以期为临床PCOS的治疗用药提供参考。1资料与方法1.1临床资料选择2015 年7月至2016 年12月间我院妇产科收治的66例PCOS 患者，年龄(29.15.82)岁。纳入标准：(1)所有患者性发育正常，没有口服 避孕药或抗雄激素。(2)符合PCOS诊断标准：月经稀发或闭经，其中月经稀发 为月经周期间隔35 d,继发性闭经为至少6个月没有月经；高雄性激素血症 的表现，如多毛症，痤疮和或)血清总睾酮0.7 “g/L;超声检查显示多囊卵巢， 即至少1个卵巢存在12个以上的包膜下卵泡，直径2一9 mm不等，或卵巢体积 增加(10 cm3);至少符合两种症状即可诊断为PCOS。(3)研究开始前3个月内 未接受任何影响激素水平、脂蛋白或糖代谢或食欲的药物。排除标准：甲状腺功能 障碍、高泌乳素血症、库欣氏综合征、雄激素分泌肿瘤、糖尿病、非经典型21-羟 化酶缺乏症、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病、严重高血压、接受过子宫切除 术、肝或肾功能异常、活动性肝病、已知患有心脏病、妊娠和哺乳期的女性。将患 者按照随机数字表法分为二甲双胍组22例、吡格列酮组21例及联合用药组23 例，3组一般资料差异均无统计学意义均P0.05),具有可比性，见表1。所有研 究对象均签署书面知情同意,研究方案经我院伦理委员会批准。表1 3组患者一般资料比较(xs)指标二甲双胍组n=22)吡格列酮组(n=21)联合用 药组(n=23) F 值 P 值年龄岁)28.76.327.55.030.76.21.672096 体重 (kg)71.3 11.270.6 13.272.69.40.1780.83体质指数 (kg/m2)27.53.627.24.728.53.20.6930.504腰臀比 0.80.10.80.10.80.11.0000.374FBG(mmol/L)5.40.55.00.45.10.51.136 0.109 血清 FIN(mIU/ml)17.110.812.47.111.7 7.52.5610.085空腹 G/I 比值 7.85.39.54.710.66.31.4750.237LLD-C(mg/dl)131.826.7113.854.8126.933.51.1710.317HDL- C(mg/dl)51.112.151.112.552.212.20.0600.942TC(mg/dl)215.036.5185. 651.6196.036.62.7350.073TG(mg/dl)140.358.2111.676.0131.059.31. 0960.341DHEAS(mg/L)1.50.71.40.71.40.70.1500.861 总睾酮(pg/L)0.70.20.70.10.60.22.4580.094FSH(IU/L)5.21.74.71.25.62.21.43 10.247LH(IU/L)7.92.37.62.96.82.71.0450.358LH/FSH 比值 1.60.61.60.81.40.70.6060.549注：FIN为空腹胰岛素；空腹G/I比值为空腹血糖/胰岛素比值；DHEAS为硫酸脱 氢表雄酮；FSH为促卵泡激素。1.2 用药方法 二甲双胍组给予进餐时口服二甲双胍(商品名：格华止；厂家：中美 上海施贵宝制药有限公司，批号：72H203003)500 mg，3次/d。吡格列酮组给 予进餐时口服吡格列酮(商品名：艾可拓；厂家：武田制药，批号： 0B025)30 mg， 3 次/d。联合用药组同时给予口服吡格列酮及二甲双胍，用法同上。3组疗程均为 3个月。1.3观察指标治疗前及治疗后3个月，于自发性出血的早期卵泡期(第35天) 或孕激素诱发的撤退性出血10-12 h后(隔夜)采集空腹静脉血标本5 ml,常温下 1 500 r/min离心15 min ,取上层血浆，用于检测LH、FSH、FBG、FIN、 DHEAS、总睾酮、TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平。采用 BT-3000PLUS 型分析 仪(意大利Biotemcnica公司)根据葡萄糖氧化酶法测定FBG ;采用DiaSorin公司 LIAISON型分析仪根据化学发光免疫分析法测定空腹血清胰岛素、LH、FSH、 总睾酮及DHEAS ;采用BT-3000PLUS型分析仪(意大利Biotemcnica公司)根据 分光光度法测定TC、TG、HDL-C及LDL-C。(2)比较3组患者治疗前及治疗后3 个月的体重、体质指数(body mass index,BMI)、腰臀比及痤疮评分7。(3)比 较3组治疗前及治疗后3个月的稳态模型评估-胰岛素抵抗(homeostatic model assessment-insulin resistance , HOMA-IR)指数及胰岛素敏感性定量检查指数(quantitative insulin sensitivity check index , QUICKI)，计算公式：HOMA-IR二FINxFBG/22.5,其中 FIN、FBG 的单位分别采用 pU/ml、mmol/L ; QUICKI=1/(FINxFBG),FIN、FBG 的单位分别采用 pU/ml、mg/dl。(4)比较 3 组患者治疗后3个月的月经周期改善率，其中根据月经周期是否稳定判断改善情 况。1.4统计学分析采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料用(xs)表示，两 组间采用配对t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料比较采用X2检验。 Pv0.05表示差异统计学有意义。2结果2.1 3组患者治疗前后体重、BMI、腰臀比比较3组患治疗前后体重、BMI及腰臀 比比较，差异均无统计学意义(均P0.05)，见表2。表2 3组患者治疗前后体重、BMI和腰臀比比较(xs)组别n体重(kg)治疗前治疗 后t值P值BMI(kg/m2)治疗前治疗后t值P值腰臀比治疗前治疗后t值P值二甲 双胍组2271.311.271.012.80.0830.93427.53.627.44.40.0830.9350.80.10.80. 10.0001.000吡格列酮组2170.613.272.113.10.3700.71427.24.727.84.70.4140.6810.80.10.80. 10.0001.000联合用药组2372.69.471.59.80.3890.70028.53.228.03.40.5160.6100.80.10.80.10 .0001.000 F 值 0.1780.0460.6930.1190.0000.000P 值 0.8370.9550.5040.8881.0001.0002.2 3组患者治疗前后生化指标比较治疗后，3组FIN、HOMA-IR指数均较治疗 前降低，QUICKI及空腹G/I比值均较治疗前升高(均P0.05）。治疗前后，3组的TC、TG、HDL-C、LDL-C、 DHEAS水平比较，差异均无统计学意义（均P0.05）。治疗后，二甲双胍组总睾酮 水平低于治疗前，吡格列酮组总睾酮水平均高于其他两组（均PvO.05）。治疗后，3 组LH/FSH比值均低于治疗前，联合用药组FSH水平高于治疗前，二甲双胍组治 疗后LH水平低于治疗前（均Pv0.05）；二甲双胍组、吡格列酮组、联合用药组 FSH水平依次升高（均Pv0.05），但3组LH/FSH比值及LH水平比较，差异均无 统计学意义（均P0.05）。见表3。表3 3组患者治疗前后激素水平比较（xs）组别nFBG（mmol/L）治疗前治疗后t值 P值空腹胰岛素（mIU/ml）治疗前治疗后t值P值HOMA-IR指数治疗前治疗后t 值P值二甲双胍组 225.40.55.10.32.3710.02217.110.810.35.62.6220.0123.22.72.31.23. 0160.004吡格列酮组 215.00.24.80.2*3.2400.00212.47.18.64.82.0320.0492.81.61.81.0*2.4 290.020联合用药组 235.10.55.00.4*#0.7490.45811.77.57.34.32.4400.0192.71.81.60.8*# 2.6780.010 F 值 0.6365.0692.5612.0973.5482.840P 值 0.5320.0090.0850.1310.3050.006续表3组别nQUICKI治疗前治疗后t值P值空腹G/I比值治疗前治疗后t值P值 LDL-C（mg/dl）治疗前治疗后t值P值二甲双胍组 220.320.030.340.032.2110.0337.85.314.612.42.3650.023131.826.712 7.028.00.5820.564吡格列酮组 210.330.020.350.032.5420.0159.54.713.98.72.0390.048113.854.8110 .052.60.2290.820联合用药组230.330.030.360.033.3910.00110.66.315.77.52.4970.016126.933.512 4.029.80.3100.758 F 值 0.9892.4991.4750.1921.1711.068P 值0.3760.0900.2370.8260.3170.350组别nHDL-C(mg/dI)治疗前治疗后t值P值TC(mg/dl)治疗前治疗后t值P值 TG(mg/dl)治疗前治疗后t值P值二甲双胍组2251.112.152.911.00.5160.608215.036.5209.737.20.4770.636140.358.2147.078.90.3210.750吡格列酮组2151.112.552.812.50.4410.662185.651.6177.753.30.4880.628111.67 6.0100.961.80.5010.619联合用药组2352.212.255.713.20.9340.355196.036.6197.035.60.0940.926131.059.3114.378.50.8140.420 F 值 0.0600.4042.7353.0821.0962.242P 值0.9420.6700.0730.0530.3410.118组别nDHEAS(mg/L)治疗前治疗后t值P值总睾酮(pg/L)治疗前治疗后t值P值 FSH(IU/L)治疗前治疗后t值P值二甲双胍组221.50.71.40.50.5450.5880.70.20.60.12.0980.0425.21.75.51.40.639 0.526吡格列酮组211.40.71.60.60.9940.3260.70.10.70.2*0.0001.0004.71.25.62.1*1.70 50.096联合用药组231.40.71.50.80.4510.6540.60.20.60.1#0.0001.0005.62.27.02.2*#2.1580.036 F 值 0.1500.5102.4583.6671.4314.229P 值0.8610.6030.0940.0310.2470.019组别nLH(IU/L)治疗前治疗后t值P值LH/FSH比值治疗前治疗后t值P值二甲双 胍组227.92.36.32.42.2580.0291.60.61.10.43.2520.002吡格列酮组 217.62.96.32.41.5830.1211.60.81.10.42.5620.014联合用药组236.82.76.42.20.5510.5851.40.71.00.52.2300.031 F 值1.0450.0140.6060.391P 值 0.3580.9860.5490.678注：与二甲双胍组比较，*P0.05)；治疗后3组患者痤疮评分均低于治疗前，且联合用药组痤疮评分低于 二甲双胍组及吡格列酮组(PV0.05)，见表4。表4 3组患者痤疮评分比较(xs,分)组别n治疗前治疗后t值P值二甲双胍组 2256.110.337.26.82.3110.023吡格列酮组 2158.111.419.45.1*0.0230.007联合用药组2357.311.115.24.3*#3.1340.002 F 值 0.1134.563P 值 0.8740.014注：与二甲双胍组比较，*P0.05 ；与吡格列酮组比较，#P0.05)，可能与研究例数较少、观察时 间较短有关。治疗后，3 组患者月经周期均不同程度改善，而联合用药组与吡格列 酮组月经周期改善率均高于二甲双胍组(均P0.05)，与以往研究结果相似12-14。 因此，经TZD治疗后PCOS患者月经周期的改善可能并不是通过减轻体重来实现 的。有研究表明，PCOS患者雄激素水平升高可能是外周胰岛素抵抗所致高胰岛素血症 引起的14-15。本研究结果显示，二甲双胍组治疗后总睾酮水平低于治疗前 (P0.05)，且治疗后吡格列酮组T水平均高于二甲双胍组与联合用药组(均 P0.05），说明二甲双胍与吡格列酮联合治疗对POCS患者性激素及血脂代谢的调 节并不一定优于单一药物治疗。此外，治疗后3组患者痤疮评分均低于治疗前，且联合用药组痤疮评分低于二甲 双胍组及吡格列酮组（均PvO.O5），提示联合用药组患者机体激素紊乱得到较大改 善。1=1 O总之，二甲双胍与吡格列酮联合治疗能更好地改善PCOS患者胰岛素抵抗及月经 周期；但与单一药物治疗相比，二甲双胍与吡格列酮联合治疗对PCOS患者的性 激素及血脂代谢调节并无优势。本研究中存在一些缺陷，如样本量过小、药物治疗 时间及随访时间短，在下一步研究中需扩大样本量，延长药物治疗时间和随访期， 以评估二甲双胍和吡格列酮在PCOS患者中作用。参考文献【相关文献】1 Stepto NK,Cassar S,Joham AE,et al.Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic-hyperinsulaemic clampJ.Hum Reprod,2013,28(3):777-784.2 曹云霞，唐静文多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症的诊治J.中国实用妇科与产科 杂志,2013,29(11):864-866.3 Barry JA,Azizia MM,Hardiman PJ.Risk of endometrial,ovarian and breast cancer in women with polycystic ovary syndrome:a systematic review and meta-analysisJ.Hum Reprod Update,2014,20(5):748-758.4 Badawy A,Elnashar A.Treatment options for polycystic ovary syndromeJ.Int J Womens Health,2011,3:25-35.5 Vitek W,Alur S,Hoeger KM.Off-label drug use in the treatment of polycystic ovarysyndromeJ.Fertil Steril,2015,103(3):605-611.6 陈文燕,吴 文.吡格列酮二甲双胍治疗肥胖型多囊卵巢综合征的疗效及对胰岛素敏感性和排卵的 影响 J.中国妇幼保健,2015,30(31):5 416-5 418.7 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