子宫内膜异位症合并不孕的手术治疗

子宫内膜异位症合并不孕子宫内膜异位症合并不孕手术治疗及助孕策略手术治疗及助孕策略 内内 容容nEM所致不育所致不育nEM合并不育患者的手术问题合并不育患者的手术问题 1.腹腔镜手术对生育是否都有益？腹腔镜手术对生育是否都有益？2.如何权衡利弊？如何权衡利弊？3.决定利弊天平倾斜最关键的是哪些因素？决定利弊天平倾斜最关键的是哪些因素？nEM合并不育患者术后的妊娠指导和助孕问题合并不育患者术后的妊娠指导和助孕问题nEM诊治指南诊治指南 ESHRE的的EM诊治指南诊治指南-2005 Dr.ChapronDr.Chapron推荐的内异症不育治疗流程推荐的内异症不育治疗流程-2010-2010 ASRM实践委员会建议实践委员会建议-2013子宫内膜异位症合并不育症子宫内膜异位症合并不育症25%-50%25%-50%的不育妇女有子宫内膜异位症的不育妇女有子宫内膜异位症30%-50%30%-50%的子宫内膜异位症女性有不育的子宫内膜异位症女性有不育不育女性比具有生育能力的女性患有子宫不育女性比具有生育能力的女性患有子宫 内膜异位症的可能性高内膜异位症的可能性高6-86-8倍倍The practice committee of ASRM Endometrosis and infertility:a committee opinion.Fertil Steril,2012,online.4内异症诊治流程图内异症诊治流程图内异症导致不育的原因内异症导致不育的原因原因多种原因多种 机制叠加机制叠加解剖结构的改变解剖结构的改变非解剖因素非解剖因素输卵管粘连、扭曲、伞部活动受阻、输卵管粘连、扭曲、伞部活动受阻、梗阻梗阻不排卵、黄体功能不足（不排卵、黄体功能不足（30%）盆腔粘连盆腔粘连卵子质量不佳卵子质量不佳影响取卵子（影响取卵子（Pick up）影响卵或受精卵的运送影响卵或受精卵的运送子宫内膜容受性异常（整合素子宫内膜容受性异常（整合素3）胚胎质量胚胎质量 着床失败着床失败手术去除病灶有益手术去除病灶有益腹腔微环境腹腔微环境PGE2 PRL B-EP VEGF RANTESPAPP-A 抗氧化抗氧化ROS DNA损伤损伤白细胞白细胞 腹腔巨噬细胞腹腔巨噬细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞IL-6 IL-10 TNF-Engin Oral et al.Fertility and Sterility,2008内异症不育的治疗对策内异症不育的治疗对策EMT相关性不孕ICI/IUIICI/IUICOHCOH卵巢抑制卵巢抑制期待疗法期待疗法药物结合手药物结合手术治疗（术术治疗（术前前/术后）术后）手术治疗手术治疗ARTARTIVF/ICSIIVF/ICSI卵巢囊肿手术侧和非手术侧的卵巢囊肿手术侧和非手术侧的AFCAFC、获卵数等的比较、获卵数等的比较Almog B,et al.Effects of excision of ovarian endometrioma on the antral follicle count and collected oocytes for in vitro fertilization.Fertil Steril.2010 Nov;94(6):2340-2.术后，术后，AFCAFC、优势卵泡数、获卵数、优势卵泡数、获卵数明显少于未做手术侧卵巢，明显少于未做手术侧卵巢，零获卵几率大大增加零获卵几率大大增加Hirokawa W,et al.The post-operative decline in serum anti-Mullerian hormone correlates with the bilaterality and severity of endometriosis.Hum Reprod.2011 Apr;26(4):904-10.术前术前/术后的卵巢损害术后的卵巢损害 血清血清AMH(ng/ml)AMH(ng/ml)值显著下降值显著下降血清血清AMH总体总体单侧单侧双侧双侧P术前术前3.94.13.6NS术后术后2.12.91.20.001n手术治疗内异症带来的对生育潜能的负面手术治疗内异症带来的对生育潜能的负面影响，尤其表现在影响，尤其表现在双侧卵巢均有病灶、年双侧卵巢均有病灶、年长的、卵巢功能已下降和既往有卵巢手术长的、卵巢功能已下降和既往有卵巢手术史的患者。史的患者。1.腹腔镜手术对生育是否都有益？腹腔镜手术对生育是否都有益？n在具体患者的个体化处理时，应该权衡治疗方案在具体患者的个体化处理时，应该权衡治疗方案的利与弊，尤其对于较大的卵巢内异症囊肿，在的利与弊，尤其对于较大的卵巢内异症囊肿，在IVF-ET之前进行手术治疗可能的优势：之前进行手术治疗可能的优势：n阻止卵巢内异症囊肿可能出现的破裂、使取卵便阻止卵巢内异症囊肿可能出现的破裂、使取卵便捷、检测出隐匿的恶性肿瘤捷、检测出隐匿的恶性肿瘤n避免因为囊肿的内容物污染卵泡液、阻止内异症避免因为囊肿的内容物污染卵泡液、阻止内异症病情的进展等病情的进展等n手术还可以解决疼痛问题，推迟复发手术还可以解决疼痛问题，推迟复发1.腹腔镜手术对生育是否都有益？腹腔镜手术对生育是否都有益？临床思维：关键问题n2.如何权衡利弊？如何权衡利弊？n3.决定利弊天平倾斜最关键的是哪些因素？决定利弊天平倾斜最关键的是哪些因素？杨冬梓：内异症合并不孕症处理中的几个问题。中华妇产科杂志。2012.48（1）：1-3卵巢内异症囊肿：手术卵巢内异症囊肿：手术VS ART手术手术ART生育结局生育结局满意满意满意满意缺点缺点手术并发症手术并发症ART并发症并发症不必要的手术不必要的手术穿刺后感染，不能行肿物穿刺后感染，不能行肿物病检病检卵巢储备功能下降卵巢储备功能下降无法缓解盆腔疼痛无法缓解盆腔疼痛优点优点缓解盆腔疼痛缓解盆腔疼痛避免不必要的手术避免不必要的手术降低卵巢癌风险降低卵巢癌风险避免手术损伤卵巢储备避免手术损伤卵巢储备内异症诊治流程图内异症诊治流程图 评估生育力评估生育力内异症患者生育力评估内异症患者生育力评估n内异症病灶的部位、程度（内异症病灶的部位、程度（rAFS）n影响生育的其它条件影响生育的其它条件输卵管通畅度输卵管通畅度卵巢储备卵巢储备男方因素男方因素Dr.ChapronDr.Chapron推荐的内异症不育治疗流程推荐的内异症不育治疗流程Chapron C,et al.Endometriosis and infertility:pathophysiology and management.Lancet.2010 Aug 28;376(9742):730-8.评估生育力评估生育力卵巢储备功能评估卵巢储备功能评估n年龄年龄n月经改变月经改变：月经周期缩短，经量减少、紊乱月经周期缩短，经量减少、紊乱n基础激素水平：基础激素水平：FSHFSH、LHLH、E2E2、抑制素、抑制素B B、苗勒管、苗勒管抑制因子（抑制因子（AMHAMH）n卵巢影像学：卵巢影像学：AFCAFC、卵巢体积、卵巢基质血流、卵巢体积、卵巢基质血流n卵巢刺激试验：克罗米芬刺激试验、外源性卵巢刺激试验：克罗米芬刺激试验、外源性FSHFSH刺刺激试验激试验18高基础高基础E2E2（bE2bE2）nbE2bE23030或或60pg/ml60pg/ml，妊娠率下降，预示卵巢储备功，妊娠率下降，预示卵巢储备功能不良能不良nbE2bE2 45pg/ml 45pg/ml，FSH FSH 17mU/ml 17mU/ml，妊娠率为，妊娠率为0 0nbE2 80-100pg/ml,bE2 80-100pg/ml,无论无论FSHFSH水平高低，妊娠率为水平高低，妊娠率为0 0n卵巢储备功能下降的较早期指标之一卵巢储备功能下降的较早期指标之一nFSHFSH正常、正常、E2E2升高升高卵巢功能衰竭和正常的中间阶段卵巢功能衰竭和正常的中间阶段nFSHFSH升高、升高、E2E2降低降低卵巢功能衰竭卵巢功能衰竭Fertil Steril，1995窦卵泡数（窦卵泡数（AFCAFC）n早卵泡期早卵泡期2-10mm卵泡数直接反映卵巢卵泡池大小卵泡数直接反映卵巢卵泡池大小nAFC5预示卵巢储备功能不良预示卵巢储备功能不良nAFC与获卵数及成熟卵母细胞数呈正相关与获卵数及成熟卵母细胞数呈正相关n2-6mm的的AFC代表卵巢储备功能代表卵巢储备功能n敏感性高于敏感性高于bFSHHaadsma ML，Hum Reprod,2007Lorusso F,Maturitas.2007Hendriks DJ.Fertil Steril.2005卵巢体积卵巢体积n卵巢体积卵巢体积随年龄增加，体积减小随年龄增加，体积减小一侧小于一侧小于3cm3预示卵巢储备功能不良预示卵巢储备功能不良诊断准确率：周期取消率诊断准确率：周期取消率 92%，妊娠失败率妊娠失败率 93%n平均卵巢直径（平均卵巢直径（MOD）两条最大垂直径线的均值两条最大垂直径线的均值与卵巢体积相关性达与卵巢体积相关性达90%不需要特殊仪器，计算简单不需要特殊仪器，计算简单 Lass A.Hum Reprod.1997Gibbel A.Hum Fertil.2009Frattarelli JL.2001.Dr.ChapronDr.Chapron推荐的内异症不育治疗流程推荐的内异症不育治疗流程Chapron C,et al.Endometriosis and infertility:pathophysiology and management.Lancet.2010 Aug 28;376(9742):730-8.？临床思维：手术评估分期后.？n如何指导受孕？如何指导受孕？n如何利用手术后的最佳受孕时段？如何利用手术后的最佳受孕时段？杨冬梓：内异症合并不孕症处理中的几个问题。中华妇产科杂志。2012.48（1）：1-3Dechanet C,Rihaoui S,Reyftmann L,et al.Endometriosis and fertility:results after surgery and assisted reproductive technology(ART).Gynecol Obstet Fertil,2011.39:3-7.内异症合并不育患者术后的妊娠指导和辅助内异症合并不育患者术后的妊娠指导和辅助79例患者术后5年问题n术后患者期待术后患者期待6-8个月自然妊娠的几率如何个月自然妊娠的几率如何评估？评估？n内异症患者的生育力综合评估内异症患者的生育力综合评估杨冬梓：内异症合并不孕症处理中的几个问题。中华妇产科杂志。2012.48（1）：1-3美国生殖医学协会的内异症分类系统（ARSM 1996）异位病灶异位病灶 病灶大小（病灶大小（cmcm）粘连范围粘连范围1 11-31-3 3 31/31/3包裹包裹1/3-2/31/3-2/3包裹包裹2/32/3包裹包裹腹膜腹膜浅浅1 12 24 4深深2 24 46 6右浅右浅1 12 24 4薄膜薄膜1 12 24 4卵巢卵巢右深右深4 416162020致密致密4 48 81616左浅左浅1 12 24 4薄膜薄膜1 12 24 4左深左深4 416162020致密致密4 48 81616右右薄膜薄膜1 12 24 4输卵管输卵管致密致密4 48 81616左左薄膜薄膜1 12 24 4致密致密4 48 81616直肠子宫陷凹直肠子宫陷凹 部分封闭部分封闭 4 4 全部封闭全部封闭 40 40注：若输卵管全部被包裹，应为16分期（微型）：期（微型）：1-51-5分分期（轻型）：期（轻型）：6-156-15分分期（中型）：期（中型）：16-4016-40分分期（重型）：期（重型）：4040分分子宫内膜异位症生育指数子宫内膜异位症生育指数（Endometriosis Fertility Index,EFIEndometriosis Fertility Index,EFI）EFI(Endometriosis Fertility Index)总计：分总计：分LF（Least function）评分）评分病史因素病史因素手术因素手术因素部位部位左侧左侧右侧右侧项目项目评分评分项目项目评分评分输卵管输卵管3535岁岁2 2LF=7-8LF=7-83 3输卵管伞输卵管伞36-3936-39岁岁1 1LF=4-6LF=4-62 2卵巢卵巢4040岁岁0 0LF=1-3LF=1-30 0LFLF评分评分=左侧最低分左侧最低分+右侧最低分右侧最低分4 4分：正常分：正常3 3分：轻度异常分：轻度异常2 2分：中度异常分：中度异常1 1分：重度异常分：重度异常0 0分：缺失或无功能分：缺失或无功能如果一侧卵巢缺如，如果一侧卵巢缺如，LFLF评分为有评分为有卵巢侧最低评分卵巢侧最低评分X2X2不孕年限不孕年限33年年2 2AFSAFS病灶评分病灶评分16161 1不孕年限不孕年限3 3年年0 0AFSAFS病灶评分病灶评分16160 0有妊娠史有妊娠史1 1AFSAFS总评分总评分71711 1无妊娠史无妊娠史0 0AFSAFS总评分总评分71710 0Adamson GD Pasta DJ.Endometriosis fertility index the new validated endometriosis staging system.Fertil Steril 2010 94 5 1609-1615.输卵管伞端结构输卵管伞端结构评分指标：评分指标：输卵管活动度输卵管活动度 输卵管粘连程度以及通畅程度输卵管粘连程度以及通畅程度输卵管最低功能评分系统（Least function Scoring System，LF）评分标准评分标准（单侧）（单侧）4分分-功能正常：输卵管伞端正常，活动好，无粘连，输卵管功能正常：输卵管伞端正常，活动好，无粘连，输卵管通畅通畅3分分-轻度功能受损：伞端结构正常，轻微可分离的粘连，输轻度功能受损：伞端结构正常，轻微可分离的粘连，输卵管通畅或加压后通畅卵管通畅或加压后通畅2分分-重度功能受损：分离粘连后壳见正常结构的伞端，粘连重度功能受损：分离粘连后壳见正常结构的伞端，粘连重但可分离，输卵管通畅或加压后通畅重但可分离，输卵管通畅或加压后通畅1分分-重度功能受损：伞端结构消失，粘连重不可分离，输卵重度功能受损：伞端结构消失，粘连重不可分离，输卵管不通，成形术或造口术后通畅管不通，成形术或造口术后通畅0分分-功能丧失：输卵管不通功能丧失：输卵管不通EFI评分与预测妊娠率评分与预测妊娠率Adamson GD Pasta DJ.Endometriosis fertility index the new validated endometriosis staging system J.Fertil Steril 2010 94 5 1609-1615.EFIEFI4 4，提示有良好的生育功能，提示有良好的生育功能EFIEFI4 4，提示生育能力较差，提示生育能力较差EFIEFI评分与实际累积妊娠率评分与实际累积妊娠率北京协和医院应用北京协和医院应用EFIEFI评分评分系统得到了很好的预测效果。系统得到了很好的预测效果。故建议对低评分者尽早实施故建议对低评分者尽早实施助孕，特别是输卵管残余功助孕，特别是输卵管残余功能评分低者应及早实施能评分低者应及早实施ARTART。魏代敏，郁琦，孙爱军，等.子宫内膜异位症生育指数与相关不孕患者腹腔镜术后妊娠的相关性 J.中华妇产科杂志，2011，46（11）：806-808.为患者制定全程方案为患者制定全程方案n需要妇科和生殖医学专业联手需要妇科和生殖医学专业联手n生殖专业评估患者卵巢储备和不育的其他生殖专业评估患者卵巢储备和不育的其他因素因素n妇科评估手术治疗的利弊和手术方案妇科评估手术治疗的利弊和手术方案n结合手术所见进行生育力综合评估结合手术所见进行生育力综合评估术后随访术后随访5 5年复发和妊娠时限的比较年复发和妊娠时限的比较实线：实线：GnRHaGnRHa组组虚线：安慰剂虚线：安慰剂组组-期患者术后应用期患者术后应用GnRHaGnRHa并不能显著延迟内异症的复发，并不能显著延迟内异症的复发，也无益于提高妊娠率。也无益于提高妊娠率。Loverro G et al.A randomized study comparing triptorelin or expectant management following conservative laparoscopic surgery for symptomatic stage III-IV endometriosis.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2008 Feb;136(2):194-8.n药物治疗（排卵抑制）药物治疗（排卵抑制）轻度内异症不能增加生育轻度内异症不能增加生育机会。不建议使用（机会。不建议使用（A A级证据）级证据）n中重度内异症术后用药物治疗不能改善妊娠率。中重度内异症术后用药物治疗不能改善妊娠率。不建议使用（不建议使用（A A级证据）级证据）NICE:Clinical Guideline 11,2004英国关于内异症合并不育治疗的指南英国关于内异症合并不育治疗的指南欧洲生殖医学学会指南欧洲生殖医学学会指南指南推荐内容指南推荐内容证据证据水平水平卵巢功能的荷尔蒙抑制治疗不能改善轻微或严重的子宫内膜异位症患卵巢功能的荷尔蒙抑制治疗不能改善轻微或严重的子宫内膜异位症患者的生育能力者的生育能力A粘连松解术清除子宫内膜异位病灶能改善轻微患者的妊娠率，但有关粘连松解术清除子宫内膜异位病灶能改善轻微患者的妊娠率，但有关治疗中重度子宫内膜异位症的临床外科数据不足治疗中重度子宫内膜异位症的临床外科数据不足A在改善子宫内膜异位症相关的不孕症妊娠率方面，术后达那唑或在改善子宫内膜异位症相关的不孕症妊娠率方面，术后达那唑或GnRHa治疗并不比预期的管理更有效治疗并不比预期的管理更有效AIVF适用于子宫内膜异位症相关的不孕症治疗，尤其是那些输卵管功能适用于子宫内膜异位症相关的不孕症治疗，尤其是那些输卵管功能损伤，男性不孕和其他治疗失败的案例损伤，男性不孕和其他治疗失败的案例BESHRE:Hum Reprod。2005，June 24ESHRE:Hum Reprod，2014，Jan 15.Dr.ChapronDr.Chapron推荐的内异症不育治疗流程推荐的内异症不育治疗流程Chapron C,et al.Endometriosis and infertility:pathophysiology and management.Lancet.2010 Aug 28;376(9742):730-8.内异症内异症IVF前应用前应用GnRHanIVFIVF长方案应用长方案应用GnRHaGnRHan减少内源性LH分泌，抑制早发LH峰n改善卵泡发育的同步性n提高临床工作计划性n内异症前应用内异症前应用GnRHaGnRHan抑制内异症病灶的活动n改善盆腔微环境，改善卵和胚胎质量n腺肌症前预处理可改善子宫状况n缺点缺点n长方案可能造成垂体过度抑制，导致卵巢反应低下，Gn用量 及用药天数增加nGnRHa的持续作用可能抑制黄体功能，不利于胚胎着床和妊娠 的维持传统超长方案传统超长方案GnRHa 3.75mgGnRHa 3.75mg 28天天 2-6月月 30-40天天 Gn开始促排开始促排D1-3长效长效GnRHaGnRHa用于用于IVF-ETIVF-ET降调节的荟萃分析降调节的荟萃分析n临床妊娠率无差异（）临床妊娠率无差异（）n长效组长效组GnRHaGnRHa总量显著增加（总量显著增加（WMD 3.30,95%CI 1.27 to WMD 3.30,95%CI 1.27 to 5.34 5.34）n长效组长效组GnRHaGnRHa天数显著增加天数显著增加(WMD 0.56,95%CI 0.31 to (WMD 0.56,95%CI 0.31 to 0.81)0.81)n间接推测：治疗总费用增加间接推测：治疗总费用增加Cochrane Database Syst Rev.2005 Jan 25;(1):CD002808超长方案或改良超长方案超长方案或改良超长方案OCs18 粒D19-23D19-23HMG75-375IUx4-5天天13-20天后天后B超监测，调整剂量超监测，调整剂量卵泡卵泡15mm E21500pgml当当2-3个卵泡个卵泡18-20mm E2水平水平 HCGGnRHaGnRHa减量的研究和实践减量的研究和实践 3.75 mg1.875 mg1.25 mg 0.93 mg理理想想剂剂量量Balasch等最早开始减量等最早开始减量GnRHa的研究的研究 Balasch,Hum Reprod,19921.875mg降调节作用助孕效果优于降调节作用助孕效果优于3.75mg Albuquerque,Cochrane Database Syst Rev,20051.25mg可达到有效的垂体降调节可达到有效的垂体降调节 李予，中山大学学报（医学科学版），李予，中山大学学报（医学科学版），200720070.93mg即可达到有效的垂体降调节即可达到有效的垂体降调节 张清学，中山大学，2009美国生殖医学协会建议美国生殖医学协会建议（2013 ASRM）n充分考虑患者的病史、年龄、不孕年限、男方情况、能否承受充分考虑患者的病史、年龄、不孕年限、男方情况、能否承受IVFIVF、卵巢及子宫情况及症状决定治疗方式，有疼痛症状首选手术卵巢及子宫情况及症状决定治疗方式，有疼痛症状首选手术n如果因其他原因行腹腔镜手术，术中应尽量去除可见的内异症病灶如果因其他原因行腹腔镜手术，术中应尽量去除可见的内异症病灶n对轻中度内异症不孕患者，单纯腹腔镜手术能否提高妊娠率目前尚无对轻中度内异症不孕患者，单纯腹腔镜手术能否提高妊娠率目前尚无定论，故不作常规推荐定论，故不作常规推荐n年龄年龄3535岁的岁的-期内异症不孕患者，首选期待治疗或期内异症不孕患者，首选期待治疗或COH/IUICOH/IUIn对对-期内异症不孕患者，保守手术治疗可能有益期内异症不孕患者，保守手术治疗可能有益n如行保守手术治疗，建议行囊肿剔除术，而非仅行囊肿穿刺引流和囊如行保守手术治疗，建议行囊肿剔除术，而非仅行囊肿穿刺引流和囊内壁电凝术内壁电凝术n-期内异症不孕患者，同时合并如下情况，则建议直接性期内异症不孕患者，同时合并如下情况，则建议直接性IVF-ETIVF-ET保守手术后未妊娠或年龄较大者保守手术后未妊娠或年龄较大者输卵管功能受损并伴有男性因素不孕者输卵管功能受损并伴有男性因素不孕者其他治疗失败者其他治疗失败者n建议建议IVFIVF前予前予GnRHaGnRHa预处理预处理3-63-6个月个月内异症不育治疗流程内异症不育治疗流程n对内异症合并不孕的处理首先需要对内异症合并不孕的处理首先需要对生育力和病变严重程度以及其他对生育力和病变严重程度以及其他不孕因素进行评估不孕因素进行评估n腹腔镜手术并非所有内异症合并不腹腔镜手术并非所有内异症合并不孕患者的一线治疗孕患者的一线治疗n患者的助孕策略需要妇科和生殖专患者的助孕策略需要妇科和生殖专科协作科协作n对生育力下降的女性，应考虑更加对生育力下降的女性，应考虑更加积极的治疗方案积极的治疗方案n以不孕为主的患者不建议术后用药以不孕为主的患者不建议术后用药物预防复发物预防复发nGnRHaGnRHa用于助孕前预处理有益，但用于助孕前预处理有益，但剂量控制需要个体化剂量控制需要个体化Thank you for attention