细胞代谢和基因表达的调控

一一 物质代谢调控物质代谢调控p 细胞水平调控细胞水平调控p 体液水平调控体液水平调控p 整体水平调控整体水平调控二二 基因表达调控基因表达调控高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官，其分泌的内分泌器官，其分泌的激素激素可对其他细胞发挥代谢调节作用。可对其他细胞发挥代谢调节作用。在在中枢神经系统中枢神经系统的控制下，或通过神经纤维及神经递质对靶细的控制下，或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能，并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节。功能，并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节。外源性外源性次级代谢物次级代谢物物质代谢遵循的总原则物质代谢遵循的总原则p 物质代谢交叉形成网络物质代谢交叉形成网络 p 分解代谢与合成代谢的单向性分解代谢与合成代谢的单向性 p ATP是通用的能量载体是通用的能量载体 p NADPH是合成代谢所需的还原当量是合成代谢所需的还原当量 三个最关键的中间代谢物是：三个最关键的中间代谢物是：葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸、丙酮酸丙酮酸和和乙酰辅酶乙酰辅酶A 生物的重要特征生物的重要特征补充物质代谢的相互联系补充物质代谢的相互联系一、在能量代谢上的相互联系一、在能量代谢上的相互联系三大营养素三大营养素共同中共同中间产物间产物共同最终共同最终代谢通路代谢通路糖糖脂肪脂肪蛋白质蛋白质乙酰乙酰CoATAC2H氧氧化化磷磷酸酸化化ATPCO2 三大营养素可在体内氧化供能，三大营养素之间可三大营养素可在体内氧化供能，三大营养素之间可以互相代替，并互相制约以互相代替，并互相制约一般供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗一般供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗脂肪分解脂肪分解增强增强ATP 增多增多ATP/ADP 比值增高比值增高任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。其他物质的降解。糖分解被抑制糖分解被抑制 6-磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-1被抑制被抑制（糖分解代谢限速酶之一）（糖分解代谢限速酶之一）例如：例如：（一）糖代谢与脂代谢的相互联系（一）糖代谢与脂代谢的相互联系1.摄入的糖量超过能量消耗时摄入的糖量超过能量消耗时 二、糖、脂和蛋白质之间的相互联系二、糖、脂和蛋白质之间的相互联系葡葡萄萄糖糖乙酰乙酰CoA合成脂肪合成脂肪（脂肪组织）（脂肪组织）合成糖原储存（肝、肌肉）合成糖原储存（肝、肌肉）2.脂肪的甘油部分能在体内转变为糖脂肪的甘油部分能在体内转变为糖脂肪酸脂肪酸乙酰乙酰CoA葡萄糖葡萄糖脂脂肪肪甘油甘油甘油激酶甘油激酶磷酸甘油磷酸甘油葡葡萄萄糖糖3.脂肪的分解代谢受糖代谢的影响脂肪的分解代谢受糖代谢的影响饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时高酮血症高酮血症草酰乙酸草酰乙酸相对不足相对不足糖不足糖不足脂肪大量动员脂肪大量动员酮体生成增加酮体生成增加氧化受阻氧化受阻（二）糖与氨基酸代谢的相互联系（二）糖与氨基酸代谢的相互联系例如：例如：丙氨酸丙氨酸丙酮酸丙酮酸脱氨基脱氨基糖异生糖异生葡萄糖葡萄糖 大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的-酮酸，可转变为糖。酮酸，可转变为糖。2.糖代谢的中间产物可氨基化生成某些糖代谢的中间产物可氨基化生成某些 非必需氨基酸非必需氨基酸糖糖丙酮酸丙酮酸草酰乙酸草酰乙酸乙酰乙酰CoA柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸丙氨酸丙氨酸天冬氨酸天冬氨酸谷氨酸谷氨酸氨基酸氨基酸乙酰乙酰CoA脂肪脂肪 1.蛋白质可以转变为脂肪蛋白质可以转变为脂肪 2.氨基酸可作为合成磷脂的原料氨基酸可作为合成磷脂的原料丝氨酸丝氨酸磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸胆胺胆胺脑磷脂脑磷脂胆碱胆碱卵磷脂卵磷脂（三）脂类与氨基酸代谢的相互联系（三）脂类与氨基酸代谢的相互联系 但不能说，脂类可转变为氨基酸。但不能说，脂类可转变为氨基酸。脂肪脂肪甘油甘油磷酸甘油醛磷酸甘油醛糖酵解途径糖酵解途径丙酮酸丙酮酸 其他其他-酮酸酮酸某些非必需氨基酸某些非必需氨基酸3.脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸（四）核酸与糖、蛋白质代谢的相互联系（四）核酸与糖、蛋白质代谢的相互联系 1.氨基酸是体内合成核酸的重要原料氨基酸是体内合成核酸的重要原料甘氨酸甘氨酸天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺一碳单位一碳单位合成嘌呤合成嘌呤合成嘧啶合成嘧啶2.磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供葡萄糖、糖原葡萄糖、糖原丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰CoA脂肪脂肪Leu、Lys草酰乙酸草酰乙酸-酮戊二酸酮戊二酸琥珀酸琥珀酸延胡索酸延胡索酸TyrProVal,Ile,Met,ThrAspGluArgHisPro胆固醇、酮体胆固醇、酮体AlaTrpSerGlyThrCys甘油甘油脂酸脂酸一、一、酶活性的调节（酶活性的调节（活性活性主要）主要）p 酶原的激活酶原的激活p 酶的聚合与解聚酶的聚合与解聚p 酶的化学修饰酶的化学修饰p 酶的变构调节酶的变构调节 二、酶量的调节（二、酶量的调节（含量含量）p 酶蛋白合成的诱导与阻遏酶蛋白合成的诱导与阻遏 p 酶蛋白降解酶蛋白降解 三、酶的区域化分布（三、酶的区域化分布（分布分布）关键酶活性关键酶活性 催化的反应速率最慢，从而决定整个代谢途径催化的反应速率最慢，从而决定整个代谢途径的总速率，故又称为限速酶；的总速率，故又称为限速酶；催化单向反应或非平衡反应，从而其活性决定催化单向反应或非平衡反应，从而其活性决定代谢途径的方向；代谢途径的方向；这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节；或效应剂的调节；一般位于代谢途径的第一个酶以及分支代谢中一般位于代谢途径的第一个酶以及分支代谢中分支后的第一个酶。分支后的第一个酶。关键酶催化的反应具有以下特点：关键酶催化的反应具有以下特点：细胞内的酶种类繁多，只是对少数起关键作用的细胞内的酶种类繁多，只是对少数起关键作用的酶进行调控，这种可被调控并对代谢途径产生重酶进行调控，这种可被调控并对代谢途径产生重要影响的酶称为要影响的酶称为关键酶（关键酶（key enzyme）。）。酶原的激活酶原的激活（zymogen activation）许多水解酶是以无活性的酶原形式从许多水解酶是以无活性的酶原形式从细胞中分泌出来，经过切断部分肽段后变细胞中分泌出来，经过切断部分肽段后变成有活性的酶。如胰蛋白酶原经肠激酶或成有活性的酶。如胰蛋白酶原经肠激酶或胰蛋白酶的自身催化，切下胰蛋白酶的自身催化，切下N-末端一个末端一个6肽肽后即变成活性的胰蛋白酶后即变成活性的胰蛋白酶。酶的聚合与解聚酶的聚合与解聚（polymerization and depolymerization）p 有一些寡聚酶的调节中心通过与一些小分有一些寡聚酶的调节中心通过与一些小分子调节因子非共价结合，引起酶的聚合与子调节因子非共价结合，引起酶的聚合与解聚，从而使酶发生活性态与非活性态的解聚，从而使酶发生活性态与非活性态的互变。互变。p 有的酶聚合态时有活性，有的酶解聚为单有的酶聚合态时有活性，有的酶解聚为单体后有活性。体后有活性。酶的化学修饰酶的化学修饰（chemical modification）p 酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而引起酶活性改变。价修饰，从而引起酶活性改变。p化学修饰的特点：化学修饰的特点：酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应，在不同酶的酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。催化互变反作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。催化互变反应的酶在体内可受调节因素如激素的调控。应的酶在体内可受调节因素如激素的调控。具有级联放大效应，提供更多调控位点，效率较高。具有级联放大效应，提供更多调控位点，效率较高。磷酸化与脱磷酸化最为普遍、重要，哺乳动物酶的磷酸化与脱磷酸化最为普遍、重要，哺乳动物酶的化学修饰是最常见的方式。化学修饰是最常见的方式。化学修饰的主要方式化学修饰的主要方式磷酸化磷酸化-去磷酸去磷酸乙酰化乙酰化-脱乙酰脱乙酰甲基化甲基化-去甲基去甲基腺苷化腺苷化-脱腺苷脱腺苷 SH 与与 -S-S-互变互变酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白酶的变构调节酶的变构调节（allosteric regulation）p小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的活性，这种调节称为酶的变构调节或别构调节变构调节或别构调节p 被调节的酶称为被调节的酶称为变构酶或别构酶变构酶或别构酶p 使酶发生变构效应的物质，称为使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂变构效应剂变构激活剂变构激活剂 allosteric effector 引起酶活性增加的变构效应剂。引起酶活性增加的变构效应剂。变构抑制剂变构抑制剂 allosteric effector 引起酶活性降低的变构效应剂。引起酶活性降低的变构效应剂。变构调节的机制：变构调节的机制：变构酶变构酶催化亚基催化亚基调节亚基调节亚基变构效应剂：变构效应剂：底物、终产物底物、终产物其他小分子代谢物其他小分子代谢物变构效应剂变构效应剂+酶的调节亚基酶的调节亚基酶的构象改变酶的构象改变酶的活性改变酶的活性改变（激活或抑制（激活或抑制）疏松疏松亚基聚合亚基聚合紧密紧密亚基解聚亚基解聚酶分子多聚化酶分子多聚化变构调节的生理意义变构调节的生理意义 代谢终产物反馈抑制代谢终产物反馈抑制(feedback inhibition)反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。乙酰乙酰CoA 乙酰乙酰CoA羧化酶羧化酶丙二酰丙二酰CoA长链脂酰长链脂酰CoA 变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。G-6-P+糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶抑制糖的氧化抑制糖的氧化糖原合酶糖原合酶促进糖的储存促进糖的储存变构调节使不同的代谢途径相互协调。变构调节使不同的代谢途径相互协调。柠檬酸柠檬酸+6-磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化抑制糖的氧化 乙酰辅酶乙酰辅酶A 羧化酶羧化酶 促进脂酸的合成促进脂酸的合成p 快速代谢快速代谢(前前)p 迟缓代谢迟缓代谢(后后)数秒、数分钟数秒、数分钟通过改变酶的活性通过改变酶的活性数小时、几天数小时、几天通过改变酶的含量通过改变酶的含量 化学修饰调节化学修饰调节(chemical modification)变构调节变构调节(allosteric regulation)代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。酶蛋白合成的诱导与阻遏酶蛋白合成的诱导与阻遏（induction&repressor）p 加速酶合成的化合物称为诱导剂加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)p 减少酶合成的化合物称为阻遏剂减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)p 常见的诱导或阻遏方式：常见的诱导或阻遏方式：底物对酶合成的诱导和阻遏底物对酶合成的诱导和阻遏 产物对酶合成的阻遏产物对酶合成的阻遏 激素对酶合成的诱导激素对酶合成的诱导 药物对酶合成的诱导药物对酶合成的诱导酶蛋白降解酶蛋白降解溶酶体溶酶体蛋白酶体蛋白酶体 释放蛋白水解酶，降解蛋白质释放蛋白水解酶，降解蛋白质 泛素识别、结合蛋白质；泛素识别、结合蛋白质；蛋白水解酶降解蛋白质蛋白水解酶降解蛋白质通过改变酶蛋白分子的降解速度调节酶的含量。通过改变酶蛋白分子的降解速度调节酶的含量。酶在细胞内的分隔分布酶在细胞内的分隔分布意意 义：义：避免各种代谢途径之间相互干扰；避免各种代谢途径之间相互干扰；有利于不同调节因素对不同代谢途径的有利于不同调节因素对不同代谢途径的特异调节；特异调节；区域分布使代谢物浓度对代谢速度产生区域分布使代谢物浓度对代谢速度产生重要影响。重要影响。定定 义：义：细胞内的不同部位分布着不同的酶，称为细胞内的不同部位分布着不同的酶，称为酶的区域化分布（酶的区域化分布（compartmentation），即细），即细胞内的不同部位（细胞器）进行着不同的代谢胞内的不同部位（细胞器）进行着不同的代谢。一些酶的细胞定位一些酶的细胞定位 亚细胞区域亚细胞区域 酶酶 相关代谢相关代谢 细胞膜细胞膜 ATP 合酶、腺苷酸环化酶等合酶、腺苷酸环化酶等 能量及信息转换能量及信息转换 细胞核细胞核 DNA 聚合酶、聚合酶、RNA 聚合酶等聚合酶等 DNA 复制、转录复制、转录 细胞浆细胞浆 糖酵解酶系、磷酸戊糖途径酶系、糖原糖酵解酶系、磷酸戊糖途径酶系、糖原合成和分解酶系、脂肪酸合成酶系、合成和分解酶系、脂肪酸合成酶系、HMP酶系、谷胱甘肽合成酶系、氨酰酶系、谷胱甘肽合成酶系、氨酰 tRNA 合合成酶系等成酶系等 糖分解、糖原合成糖分解、糖原合成和分解、脂肪酸合成、和分解、脂肪酸合成、谷胱甘肽合成、氨基谷胱甘肽合成、氨基酸活化酸活化 外膜外膜 单胺氧化酶、脂酰转移酶等单胺氧化酶、脂酰转移酶等 胺氧化、脂肪酸活胺氧化、脂肪酸活化化 膜间隙膜间隙 腺苷酸激酶、腺苷酸激酶、NDP 激酶、激酶、NMP 激酶等激酶等 核苷酸代谢核苷酸代谢 内膜内膜 呼吸链及氧化磷酸化酶系等呼吸链及氧化磷酸化酶系等 呼吸链电子传递呼吸链电子传递 线线粒粒体体 基质基质 TCA 酶系、脂肪酶系、脂肪酸酸-氧化酶系、氨基酸氧化酶系、氨基酸氧化脱氨及转氨酶系氧化脱氨及转氨酶系 糖、脂酸及氨基酸糖、脂酸及氨基酸的有氧氧化的有氧氧化 内质网内质网 蛋白质合成酶系、加单氧酶系等蛋白质合成酶系、加单氧酶系等 蛋白质合成、加氧蛋白质合成、加氧反应反应 溶酶体溶酶体 各种水解酶类各种水解酶类 糖、脂、蛋白质的糖、脂、蛋白质的水解水解 催化不同代谢的酶分隔分布在不同的亚细胞结构中，催化不同代谢的酶分隔分布在不同的亚细胞结构中，但各代谢途径又相互联系。但各代谢途径又相互联系。内、外环境改变内、外环境改变机体相关组机体相关组织分泌激素织分泌激素激素与靶细胞激素与靶细胞上的受体结合上的受体结合靶细胞产生生物学靶细胞产生生物学效应，适应内外环效应，适应内外环境改变境改变激素作用机制激素作用机制激素水平的代谢调节激素水平的代谢调节激素分类激素分类 膜受体激素膜受体激素 胞内受体激素胞内受体激素按激素受体在细胞的部位不同，分为：按激素受体在细胞的部位不同，分为：1.膜受体激素的作用方式膜受体激素的作用方式激素作用方式激素作用方式 2.胞胞内内受受体体激激素素的的作作用用方方式式跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的特定的细胞释放信息物质细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应 化学性质：化学性质：p 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）p 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素等）氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素等）p 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）p 脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素）p 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等气体（如一氧化氮、一氧化碳）等细胞间信息物质细胞间信息物质(extracellular signal molecules）是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称，又称作第一信使。统称，又称作第一信使。化学性质：化学性质：细胞内信息物质细胞内信息物质(intracellular signal molecules)第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。调控信号的化学物质。p无机离子：如无机离子：如 Ca2+p脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAG、Cerp糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3p核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMPp信号蛋白分子信号蛋白分子 G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors)信息传递可归纳为：信息传递可归纳为：激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应膜受体介导的信息传递膜受体介导的信息传递 cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 Ca2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 cGMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 核因子核因子 途径途径 TGF-途径途径 胞内受体介导的信息传递胞内受体介导的信息传递 胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 胞浆内受体胞浆内受体 配体配体类固醇激素类固醇激素甲状腺激素甲状腺激素第三信使第三信使(third messenger)负责细胞核内外信息传递的物质，又称负责细胞核内外信息传递的物质，又称为为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因基因(immediate-early gene)的编码蛋白质的编码蛋白质。在细胞内传递信息的小分子物质。在细胞内传递信息的小分子物质。如：如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。、花生四烯酸及其代谢产物等。第二信使第二信使(secondary messenger)能与受体呈特异性结合的生物活性分子能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称则称 配体配体(ligand)。受体的定义受体的定义是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。糖脂。（一）饥饿（一）饥饿糖原消耗糖原消耗血糖趋于降低血糖趋于降低胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加 引起一系列的代谢变化引起一系列的代谢变化1.短期饥饿（短期饥饿（13天）天）三、整体水平的代谢调节三、整体水平的代谢调节（1）蛋白质代谢变化）蛋白质代谢变化分解加强，氨基酸异生成糖分解加强，氨基酸异生成糖（2）糖代谢变化）糖代谢变化 糖异生加强，糖异生加强，组织对葡萄糖利用降低组织对葡萄糖利用降低（3）脂代谢变化）脂代谢变化 脂肪动员加强，酮体生成增多脂肪动员加强，酮体生成增多2.长期饥饿长期饥饿（1）蛋白质代谢变化）蛋白质代谢变化 蛋白质分解减少蛋白质分解减少（2）糖代谢变化）糖代谢变化肝肾糖异生增强肝肾糖异生增强肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸肝糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸（3）脂代谢变化）脂代谢变化脂肪动员进一步加强脂肪动员进一步加强脑组织利用酮体增加脑组织利用酮体增加（二）应（二）应 激激1.概念概念应激应激(stress)指人体受到一些异乎寻常指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的反应的“紧张状态紧张状态”。2.机体整体反应机体整体反应交感神经兴奋交感神经兴奋肾上腺髓质及皮质激素分泌增多肾上腺髓质及皮质激素分泌增多胰高血糖素胰高血糖素、生长激素增加，、生长激素增加，胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少 引起一系列的代谢变化引起一系列的代谢变化3.代谢改变代谢改变（1）血糖升高血糖升高（2）脂肪动员增强脂肪动员增强（3）蛋白质分解加强）蛋白质分解加强