新一代ARB：奥美沙坦坚定降压之路,兼顾多重保护

坚定降压之路，兼顾多重保护1.Shin-ichiro Miura,et al.Current Hypertension Reviews,2005,1,115-121.2.Wienen W,et al.Br J Pharmacol.1993;110(1)245-523.依普罗沙坦英文说明书依普罗沙坦英文说明书4.厄贝沙坦英文说明书厄贝沙坦英文说明书.奥美沙坦早期多重靶器官保护，带来更多奥美沙坦早期多重靶器官保护，带来更多获益获益奥美沙坦更多减少心血管事件风险奥美沙坦更多减少心血管事件风险奥美沙坦早期多重靶器官保护，带来更多奥美沙坦早期多重靶器官保护，带来更多获益获益奥美沙坦更多减少心血管事件风险奥美沙坦更多减少心血管事件风险Journal of Hypertension 2010,28:28心血管危险因素心血管危险因素氧化应激氧化应激内皮功能障碍内皮功能障碍NO合成减少，合成减少，RAAS活性增加活性增加血管收缩、组织炎症、动脉粥样硬化、纤维化、血栓形成增加血管收缩、组织炎症、动脉粥样硬化、纤维化、血栓形成增加高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等压力损伤压力损伤血管内皮血管内皮损伤损伤动脉硬化动脉硬化动脉粥样动脉粥样硬化硬化靶器官损害靶器官损害 压力感受器敏感下降 剪切力损伤内皮 内皮损伤因子释放 动脉壁增厚，僵硬度增加 小动脉壁腔比增大 粥样斑块沉积、进展 斑块破裂引起CV事件 左心室肥厚冠心病、心衰 蛋白尿新发肾病 斑块破裂卒中GFR 变化幅度变化幅度(mL/min/y)平均动脉压平均动脉压(mmHg)未治疗高血压未治疗高血压-14-12-10-8-6-4-209598 101 104 107 110 113 116 119140/90130/85对对9项项*糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究分析糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究分析显示：血压增高与显示：血压增高与GFR下降密切相关下降密切相关2r=0.69(r为斜率，为斜率，GFR/平均动脉压平均动脉压);P0.05GFR(glomerular filtration rate)：肾小球滤过率：肾小球滤过率*Parvlng HH et al.Br Med J,1989;Moschio G at al.N Engl J Med,1996;Viberti GC et al.JAMA,1993;Bakris GL at aI.Kidney Int,1996;Klaur S et al.N Eng J Med,1993;Bakris GL.Hypertension,1997;Hebert L et aI.Kidney Int,1994;GISEN Group.Lancet,1997;Lebovitz H et al.Kidney Int,1994降压治疗可有效降低心脑血管事件风险降压治疗可有效降低心脑血管事件风险161个个前瞻性观察研究的荟萃分析前瞻性观察研究的荟萃分析#共入选共入选100万万成年人成年人随访随访1270万万人人年年缺血性心脏缺血性心脏疾病死亡率疾病死亡率下降下降7%脑卒中死亡脑卒中死亡率下降率下降10%#：流行病学研究：流行病学研究 对对61个前瞻性观察研究进行荟萃分析，共入选个前瞻性观察研究进行荟萃分析，共入选100万成年万成年人人(基线时无血管疾病记录基线时无血管疾病记录)，随访，随访1270万人万人年。为血压和年。为血压和心血管疾病死亡率的关系提供更可信的更多的信息心血管疾病死亡率的关系提供更可信的更多的信息Lewington S,et al.Lancet.2002;360:1903-13.Bakris et al.Am J Kidney Dis.2000;36:646-661.VIOS 研究研究1傲坦逆转血管管壁肥厚傲坦逆转血管管壁肥厚OLIVUS 研究研究2傲坦逆转傲坦逆转动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块MORE 研究研究3傲坦逆转傲坦逆转动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块EUTOPIA 研究研究4傲坦显著降低傲坦显著降低血浆炎症因子水平血浆炎症因子水平Tsutamoto研究研究5傲坦显著降低伴高血压傲坦显著降低伴高血压患者左室肥厚进展患者左室肥厚进展1.R.D.Smith et al.Journal of the American Society of Hypertension 2(3)(2008):165-172.2.Atsushi Hirohata,et al.J Am Coll Cardiol 2010;55:976-82.3.Stumpe et al.Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97-106.4.Circulation.2004;110:1103-1107.5.Hypertension Research(2010)33,118122.ROADMAP研究研究6傲坦显著降低傲坦显著降低T2DM患患者新发蛋白尿者新发蛋白尿*P 0.05#P 0.01Danilo Fliser.et al.Circulation.2004;110:1103-1107hsCRPhsTNFIL-6MCP-1降低比率降低比率(%)*#*奥美沙坦奥美沙坦(n=100)安慰剂安慰剂(n=99)hsCRP：高敏：高敏C反应蛋白反应蛋白hsTNF：高敏肿瘤坏死因子：高敏肿瘤坏死因子IL-6：白介素：白介素6MCP-1：单核细胞趋化蛋白：单核细胞趋化蛋白-1治疗治疗6周时周时这是一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究这是一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究入选入选199名患者分为两个治疗组，一组给予奥美沙坦名患者分为两个治疗组，一组给予奥美沙坦(n=100),另一组给予安慰剂另一组给予安慰剂(n=99),治疗治疗12周。周。比较两组比较两组hsCRP、hsTNF、IL-6和和MCP-1水平水平R.D.Smith et al.Journal of the American Society of Hypertension 2(3)(2008):165172.随机、开放、随机、开放、对照研究对照研究纳入纳入49例高血压例高血压1期患者及期患者及11例血压正常的志愿者；其中例血压正常的志愿者；其中49例高血压患者随机例高血压患者随机分为傲坦组分为傲坦组(20-40mg)及及阿替洛尔组阿替洛尔组(50-100mg)随访随访1年，用肌肉扫描仪记录各组血管壁腔比变化年，用肌肉扫描仪记录各组血管壁腔比变化观察观察1年后傲坦和阿替洛尔对血管壁腔比的影响年后傲坦和阿替洛尔对血管壁腔比的影响10.012.014.016.018.0正常正常第第1周周第第52周周第第52周周第第1周周P 0.001血管壁腔比血管壁腔比(%)阿替洛尔阿替洛尔(n=22)傲坦傲坦(n=27)P 0.01较阿替洛尔较阿替洛尔,傲坦能显著降低血管壁腔比；是独立于降压之外的获益傲坦能显著降低血管壁腔比；是独立于降压之外的获益*p0.0001(与基线比较与基线比较)p=0.817 vs 奥美沙坦奥美沙坦Stumpe et al.Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1(2):97106n=77n=78治疗治疗104周周 多中心、随机、双盲研究多中心、随机、双盲研究 入选入选165例高血压伴心血管风险患者。例高血压伴心血管风险患者。SBP/DBP:140-180/90-105mmHg 随机分为傲坦组随机分为傲坦组(20-40mg/d)或阿替洛尔组或阿替洛尔组(50-100mg/d)随访随访2年，年，2维超声和维超声和3维超声监测颈总动脉内膜中层厚度维超声监测颈总动脉内膜中层厚度(IMT)和动脉粥样硬化斑块体积和动脉粥样硬化斑块体积(PV)变化变化 观察傲坦或阿替洛尔对动脉粥样硬化斑块体积的影响观察傲坦或阿替洛尔对动脉粥样硬化斑块体积的影响 多中心、随机、前瞻性研究多中心、随机、前瞻性研究 纳入纳入247例伴冠脉狭窄和高血压的稳定性心绞痛患者。随机分为奥美沙坦组例伴冠脉狭窄和高血压的稳定性心绞痛患者。随机分为奥美沙坦组(10-40mg/d)和安慰剂组和安慰剂组 随访随访14个月，个月，IVUS(intravascular ultrasound，血管内超声，血管内超声)测定各组粥样斑块体积变化测定各组粥样斑块体积变化 比较傲坦与安慰剂抗动脉粥样硬化作用比较傲坦与安慰剂抗动脉粥样硬化作用P=0.038总体粥样硬化总体粥样硬化PAV变化变化(%)奥美沙坦奥美沙坦(n=126)安慰剂安慰剂(n=121)Atsushi Hirohata,et al.J Am Coll Cardiol 2010;55:97682.奥美沙坦显著降低奥美沙坦显著降低PAVPAV：斑块体积与血管体积之比：斑块体积与血管体积之比 小动脉硬化：活检小动脉硬化：活检 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：冠脉：冠脉：IVUS 颈动脉：颈动脉：IMT，PAV奥美沙坦在三个血管床取得一致的抗动脉粥样硬化效果LVMI(g/m2)*P0.01vs.基线基线*Hypertension Research(2010)33,118122.LVMI：左室质量指数：左室质量指数纳入纳入50例使用坎地沙坦治疗超过例使用坎地沙坦治疗超过1年高血压患者，随机分为对照组年高血压患者，随机分为对照组(n=25),坎地沙坦继坎地沙坦继续治疗，剂量不变续治疗，剂量不变8mg/天；傲坦组天；傲坦组(n=25),20mg/天天,随访随访12个月个月比较傲坦和坎地沙坦比较傲坦和坎地沙坦对对Ang及及LVMI的影响的影响Hypertension Research(2010)33,118122.此图描述了与基线相比，在第此图描述了与基线相比，在第3、6和和12个月时奥美沙坦组个月时奥美沙坦组AngII浓度的浓度的降幅均显著优于坎地沙坦组降幅均显著优于坎地沙坦组Ang II 的变化的变化(pg/mL)1000100101基线基线3个月个月6个月个月12个月个月*P0.05 *P0.0166120pg/mL68101pg/mL3247pg/mL161350pg/mL奥美沙坦奥美沙坦坎地沙坦坎地沙坦2011年年3月月10日日新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志最新发布又一最新发布又一ARB里程碑里程碑ROADMAP研究研究：“奥美沙坦延缓奥美沙坦延缓/预防预防2型型糖尿病患者新发微量白蛋白尿糖尿病患者新发微量白蛋白尿NOM研究研究”。ROADMAP历时历时3.2年，覆盖年，覆盖19个国家个国家262个合作中心，入组个合作中心，入组4449例例2型糖尿病患者。型糖尿病患者。ROADMAP旨在完成旨在完成ARB对肾脏保护对肾脏保护完整蓝图完整蓝图500550600650700750800奥美沙坦安慰剂时间（d）HR=0.77（0.63-0.94）P=0.01校正基线差异校正基线差异：BMI、收缩压、高密度脂蛋收缩压、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯白胆固醇、甘油三酯HR=0.75(0.62-0.92)P=0.006基基线线血血压压136/81mmHg奥美沙坦：奥美沙坦：125.7/74.3 mmHg;安慰剂：安慰剂：128.7/76.2 mmHg 第一次探索第一次探索ARB对糖尿病患者早期肾脏保护的研究，对糖尿病患者早期肾脏保护的研究，主要终点奥美沙坦和安慰剂比较显著主要终点奥美沙坦和安慰剂比较显著降低降低NOM风险风险23%第一次第一次ARB在大规模的糖尿病患者早期预防肾损害的在大规模的糖尿病患者早期预防肾损害的研究中得到阳性结果研究中得到阳性结果；并有效锁定更多获益人群；并有效锁定更多获益人群 ROADMAP研究在新英格兰杂志的公布，为糖尿病患者早期肾脏保研究在新英格兰杂志的公布，为糖尿病患者早期肾脏保护提供更优选择护提供更优选择 血管损害是高血压患者靶器官损害的源头血管损害是高血压患者靶器官损害的源头 奥美沙坦早期多重靶器官保护作用，带来更奥美沙坦早期多重靶器官保护作用，带来更多获益多获益 奥美沙坦为实现心脑肾获益提供了新的选择奥美沙坦为实现心脑肾获益提供了新的选择奥美沙坦早期多重靶器官保护，带来更多奥美沙坦早期多重靶器官保护，带来更多获益获益奥美沙坦更多减少心血管事件风险奥美沙坦更多减少心血管事件风险ESC/ESH2013指南指南降低心脑血管事件风险降低心脑血管事件风险2010中国高血压防治指南中国高血压防治指南JNC-8高血压治疗高血压治疗JNC-8中国高血压指南中国高血压指南Journal of Hypertension,2007,25:11-5-1187GFR 变化幅度变化幅度(mL/min/y)平均动脉压平均动脉压(mmHg)未治疗高血压未治疗高血压-14-12-10-8-6-4-209598 101 104 107 110 113 116 119140/90130/85对对9项项*糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究分析糖尿病肾病和非糖尿病肾病临床研究分析显示：血压增高与显示：血压增高与GFR下降密切相关下降密切相关2r=0.69(r为斜率，为斜率，GFR/平均动脉压平均动脉压);P18岁且至少服用一种ARB类药物，n=1006371全样本：傲坦、氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦N=118700限制性样本：无伴随疾病存在条件N=65579傲坦N=21494缬沙坦N=27364氯沙坦N=10874厄贝沙坦N=8847基线期前收集受试者医疗及药物获益180天并随访1年以上，n=396976随访期服用与基线期相同的ARB，服药 60天以上；n=283466在基线期没有出现高血压在研究期间怀孕或生产随访期间服用OM，VAL，LOS，IRB外的ARB或复方制剂共排除164,766排除基线时有糖尿病、HF、卒中、TIA、MI、CKD或其他肾脏病及基线服用阻滞剂的患者未排除基线时伴有并发症及危险因素的患者美国健康管理计划2002.7.12009.3.31覆盖美国所有普查区Current Medical Research&Opinion Vol.27,No.9,2011,17191731患者基线特征：采集年龄、性别、保险类型、地域、种族采集基线时并发症：抑郁、DM、高胆固醇血症或高甘油酸酯血症、卒中/TIA，MI，急性心肌缺血、外周血管病、LVH、卒中TIA外的脑血管病、CKD，CKD外的肾脏疾病采集基线时健康资源消耗及健康花费Current Medical Research&Opinion Vol.27,No.9,2011,17191731傲坦组复合心血管事件风险最低Current Medical Research&Opinion Vol.27,No.9,2011,17191731ARB起始治疗1年后，傲坦队列和其他ARB队列之间的心脏事件发生率出现明显差别发生心脏事件患者比率Current Medical Research&Opinion Vol.27,No.9,2011,171917312012年美国版说明书2009年中国版说明书傲坦是血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，单用或联合其他抗高血压药降低血压来治疗高血压。通过降低血压来减低致命或非致命心血管事件的风险，主要包括卒中和心肌梗塞本品适用于高血压的治疗傲坦2009年中国版说明书傲坦2012年美国版说明书 降低心血管事件风险与降低血压密切相关降低心血管事件风险与降低血压密切相关 奥美沙坦降低心血管事件风险显著优于其它奥美沙坦降低心血管事件风险显著优于其它ARB 奥美沙坦新获美国奥美沙坦新获美国FDA心脑血管获益适应症心脑血管获益适应症ARB第一代ARB第二代ARB新一代ARB奥美沙坦结构1.分子侧链数无/1个羧基侧链无/1个羧基侧链2个侧链（羧基和羟基侧链）与AT1受体的4个位点结合2.对ACE2的作用证据不一致证据不一致证据一致:同时上调心肌、胸主动脉、股动脉（奥美沙坦）的ACE2 mRNA和ACE2蛋白水平优势3.AT1受体结合结合不紧密/较为牢固能被机械刺激解离/部分解离结合不紧密/较为牢固能被机械刺激解离/部分解离结合牢固不被机械刺激解离4.对炎症指标的作用降低炎症因子水平降低炎症因子水平降低炎症因子水平（hsCRP、hsTNF、IL-6和MCP-1）5.对动脉硬化/粥样硬 化的作用有效改善动脉硬化/粥样硬化有效改善动脉硬化/粥样硬化三种血管检查手段（小动脉活检、冠脉内超声、颈动脉超声）一致证实可有效改善动脉硬化/粥样硬化，证据涵盖小动脉、颈动脉和冠状动脉。获益6.降压作用弱中等强荟萃分析显示降压幅度超越其他ARB7.对蛋白尿的作用减少蛋白尿减少蛋白尿减少蛋白尿8.对心血管事件的作用降低心血管事件风险降低心血管事件风险头对头比较研究显示，奥美沙坦降低心血管风险更优