达珂病例分享

达珂治疗MDS病例分享 临床资料患者刘XX，男，80岁，因“发现血小板减少三年，头晕、乏力二月余”于2012-07-09入院。血小板维持在3080109/L之间。无龈血、鼻腔出血，无发热、盗汗。近3个月来患者体重下降约8斤。既往史：否认“糖尿病、甲亢、高血压病、冠心病、消化性溃疡”等病史，40余年前有肺结核、甲型肝炎等传染病史。入 院 查 体T36.7 BP 118/75mmHg 全身皮肤未见明显瘀点、瘀斑及黄染，浅表淋巴结未触及肿大。中度贫血貌，睑结膜较苍白，口唇淡红，无发绀，牙龈无渗血。胸骨压痛（-），两肺叩诊清音，呼吸音粗，未闻及明显干、湿性罗音。心率78次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平、软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，双下肢轻度浮肿。辅助检查AA免疫分型：CD3+CD4+31.3%,CD3+CD8+33.4%,；溶血检查：未见异常；贫血检查：叶酸、B12、EPO正常，铁蛋白：635.6ng/ml；PNH检测（7-5苏大附一院）：粒细胞Flaer-：0.0%、单核细胞Flaer-：0.0%，红细胞CD59-:0.2%。血常规（7-5苏大附一院）：WBC2.16*109/L，N EU1.04*109/L,Hb 56g/L，Plt15109/L。辅助检查骨髓形态：骨髓增生活跃，巨核细胞成熟障碍，血小板减少（MDS待排）。铁染色：细胞外铁+，细胞内铁68%，其中+7%、+10%、+21%、+10%、环铁20%。RT-PCR：WT1融合基因拷贝数10copies/10000copies。干细胞抗体：粒系CD34+/IgG：3.1%、干系CD15+/IgG+:1.5%、红系GPA+/IgG+:25.8%。白血病免疫分型：分析1.3%的幼稚细胞群体，未见异常表达。诊 断MDS-RCMD中危-1 治 疗安雄、复方皂矾丸口服；G-CSF、EPO、白介素-11；成分输血支持治疗；8月21日起予达珂32mg静滴3d。治疗前血常规时间血常规白细胞计数红细胞计数血小板计数中性粒细胞计数血红蛋白7月5日2.161.751012/L15109/L1.04109/L56g/L7月10日2.26109/L1.71012/L23.1109/L1.2109/L52g/L7月19日6.94109/L1.81012/L68.4109/L（输血后）6.0109/L63.7g/L（输血后）7月27日3.6109/L1.841012/L22.9109/L2.6109/L65.5g/L8月9日2.96109/L2.91012/L26.8109/L2.1109/L82.2g/L8月19日3.85109/L2.81012/L27.4109/L2.26109/L74.2g/L 治疗后血常规时间血常规白细胞计数红细胞计数血小板计数中性粒细胞计数血红蛋白8月26日3.892.31012/L26.5109/L2.8109/L74.1g/L9月3日2.0109/L1.651012/L20.7109/L1.3109/L54.5g/L9月9日1.37109/L2.01012/L49.6109/L1.0109/L70.1g/L9月14日1.85109/L2.121012/L36.8109/L1.2109/L75.1g/L9月20日2.35109/L2.021012/L59.8109/L2.0109/L70.9g/L9月27日2.89109/L2.951012/L79.1109/L2.3109/L84.2g/L10月6日2.87109/L3.21012/L87.3109/L2.41109/L93.8g/L10月12日4.71109/L3.891012/L115109/L3.75109/L113g/L 第二疗程 10-16至10-18给予达珂32mg qd*3d 治疗前后血常规变化时间血常规白细胞计数红细胞计数血小板计数中性粒细胞计数血红蛋白10月12日4.71109/L3.891012/L115109/L3.75109/L113g/L10月21日5.14109/L4.01012/L112109/L3.1109/L118g/L10月27日4.96109/L3.981012/L96109/L3.2109/L117g/L10月30日5.34109/L4.51012/L43109/L3.7109/L120g/L11月5日4.23109/L3.81012/L34.6109/L3.4109/L112g/L11月10日2.89109/L2.981012/L59109/L2.3109/L94.2g/L11月26日4.3109/L3.21012/L67.3109/L3.5109/L103.8g/L12月06日4.89109/L3.891012/L73109/L3.75109/L130g/L 第三疗程 12-18至12-20给予达珂32mg qd*3d 治疗前后血常规变化时间血常规白细胞计数红细胞计数血小板计数中性粒细胞计数血红蛋白12月18日4.8109/L3.891012/L105109/L3.7109/L113g/L12月21日3.0109/L4.671012/L80109/L2.1109/L130g/L12月27日5.54109/L4.31012/L55.4109/L3.3109/L123g/L12月30日6.43109/L3.281012/L46.2109/L3.7109/L113g/L01月5日2.85109/L3.11012/L31.5109/L1.8109/L107g/L01月11日2.51109/L2.981012/L34.6109/L1.7109/L99.1g/L01月17日1.91109/L1.21012/L92109/L3.5109/L111g/L01月25日4.6109/L4.051012/L107109/L3.71109/L121g/L输血抗生素目标支持治疗1990之前 支持治疗 低甲基化药物 移植 免疫抑制剂目标改变疾病的自然进程延缓疾病进展促进总生存期低甲基化药物组蛋白乙酰化抑制剂法尼基转移酶抑制剂血管内皮生长因子拮抗剂联合治疗目标改善生活质量促进总生存期终止疾病进展?治愈?生长因子:Epo,G-CSF，GM-CSF低剂量化疗目标解除症状1995之后2004至今未来方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划低危和中危-1提高生活质量，血液学的改善和延长生存中危-2和高危疾病自然病程的改变，细胞遗传学的缓解和生活质量的提高。MDS 治疗策略治疗策略（NCCN2011)n支持治疗：输血，生长因子，抗生素等；临床监控，社会心理支持，生活质量评定 n低强度治疗MDS治疗选择治疗选择DACOGENTM的化学名为5-氮杂-2-脱氧胞苷酸。属于抗代谢药物，是脱氧胞苷酸类似物，它能够与DNA聚合酶相互作用，并在DNA复制的过程中掺入到细胞DNA中。一旦地西他滨掺入到DNA中，它将与DNA甲基转移酶（DNMT）永久结合（C原子与N原子的区别）。此种作用最终减少了细胞内DNMT的浓度。地西他滨降低了DNMT的生物学活性，从而使“超甲基化”基因去甲基化。这样，会引起那些沉默基因的“再重新激活”。达珂作用机制-去甲基化达珂DNA甲基转移酶（DNMT）不可逆地与DNMT和达珂结合Atallah E,Kantarjian H,Garcia-Manero G.Expert Opin Pharmacother.2007;8(1):65-73.达珂通过磷酸化后直接掺入DNA，与甲基化转移酶（DNMT）不可逆结合，减少细胞中DNMT浓度，逆转DNA过度甲基化状态，达到治疗MDS目的机理探讨：甲基化程度低，生存期长甲基化程度高，生存期短时间（月）时间（月）生存比例（%）无进展生存比例（%）甲基化程度低甲基化程度高甲基化程度低甲基化程度高P=0.004P=0.0007体外试验表明,地西他滨可促进巨核细胞成熟动物试验表明，地西他滨可促进血小板释放Jh，Wang The effect of decitabine on megakaryocyte maturation and platelet release。Thromb Haemost 2011;106:337343。虽然DNA去甲基化在巨核细胞分化过程中的角色仍需要证实，目前证实地西他滨主要通过增强血小板释放和促进巨核细胞成熟两种机理升高血地西他滨主要通过增强血小板释放和促进巨核细胞成熟两种机理升高血小板计数。小板计数。地西他滨提升血小板：体外研究地西他滨提升血小板：体外研究 2012EHA:治疗早期PLT升高提示更好预后第2个疗程血小板反应情况是OS的独立因素。2个疗程血小板升高的患者中91.4%的患者在后续治疗中获得疗效。哪种类型的MDS患者对达珂反应最好继发MDS；骨髓有较多发育不良的特征；8号染色体三体的MDS患者反应差；骨髓细胞增生低下的MDS患者与增生正常或明显活跃的MDS患者反应相似；避免用于MDS病史较长的患者可能引起正常克隆再生能力的降低。q影响CR率的不良预后因素:有过先前治疗的MDS MDS而不是CMML MDS病程较长 没有，有12个，或者有3个不良预后因素的患者CR率分别是53%,16%,和7%Kantarjian H,et al.Cancer,2007;109:265-273.地西他滨的不良反应常见的不良反应有中性粒细胞减少症，血小板减少症、贫血、发热性中性粒细胞减少等；胃肠道不良反应很少见，发生率不到5%。总体来讲，地西他滨耐受性良好，不良反应可以控制，并且无毒性累计。1.该药的主要AE是出现III级以上的中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少，因此MDS患者使用该药时应高度重视感染的预防：其一，高发感染人群，当中性粒细胞绝对值计数（ANC）1000时应预防性给予3联预防：a.抗病毒：阿昔洛韦；b.抗细菌：口服喹诺酮类抗生素；c.抗真菌：伊曲康唑口服液。其二，如条件允许，当ANC500时应住隔离病房，并加用G-CSF，延长的骨髓抑制加用GM-CSF。2.另一主要AE是出现III级以上的血小板减少，如患者有发热，则血小板低于2万就应给予预防性血小板输注，如无发热且无明显出血趋势，则应在血小板低于1万时给予预防性血小板输注；骨髓抑制SAE的管理 地西他滨在地西他滨在MDS及及AML治疗中的穿插治疗中的穿插 地西他滨起效后的治疗包括：移植、化疗、其他方法地西他滨起效后的治疗包括：移植、化疗、其他方法维持以延长生存期。维持以延长生存期。地西他滨不能根治地西他滨不能根治MDS及及AML，也不能使疾病长期缓，也不能使疾病长期缓解，只能起穿插和桥梁作用；解，只能起穿插和桥梁作用；地西他滨具有多重作用机制：进一步探讨研究有利于提高疗效，地西他滨具有多重作用机制：进一步探讨研究有利于提高疗效，扩大适应症；扩大适应症；地西他滨用于治疗地西他滨用于治疗 MDSMDS的的推荐优势推荐优势：疗效及生存获益 显著摆脱输血，提高生活质量 地西他滨剂量的选择、疗程的长短至今在国内外未有统一方案，地西他滨剂量的选择、疗程的长短至今在国内外未有统一方案，还需进一步探索和总结；还需进一步探索和总结；治疗间隔过长、过早放弃治疗均会导致疗效丧失治疗间隔过长、过早放弃治疗均会导致疗效丧失