甘露醇的药理机制和特点及其副作用 特点

甘露醇的药理机制和特点及其副作用甘露醇的药理机制和特点及其副作用：20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量为163是尿素的三倍，PH值为5-7。为高渗透压性脱水剂，无 毒性，作用稳定。甘露醇静脉注入机体后，血浆渗透压迅速提高主要分布在细胞外液，仅有一小部分(约为总量的3%) 在肝脏内转化为糖元，绝大部分(97%)经肾小球迅速滤过，造成高渗透压，阻碍肾小管对水的再吸收； 同时它能扩张肾小动脉，增加肾血流量，从而产生利尿作用。所以甘露醇对机体的血糖干扰不大对患有糖 尿病的患者仍可应用。由于血浆渗透压迅速提高形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中 移向血循环，由肾脏排出。使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能 具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强 的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，防止半暗区组织 不可逆性损伤而减轻神经功能损害，降低血液粘稠度，改善循环，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于 临床。甘露醇的降颅压作用，不仅是单纯的利尿，而且主要在于造成血液渗透压增高，使脑组织的水分吸入 血液，从而减轻脑水肿、降低颅内压。一般在静脉注射后20分钟内起作用2-3小时降压作用达到高峰 可维持4-6小时常用剂量为0.25-0.5 克/kg次成人一次用量。但多年的临床实践证明，甘露醇除了能引起低钾，诱发或加重心衰，血尿、肾功不 全、肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症：使脑水肿加重：甘露醇脱水降颅压有赖于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常脑组织内的水分，而 对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织 内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。对于脑缺血患者，由于缺血区血管的通透性增强，甘露 醇分子易由血管内进入缺血区细胞间隙，同时由于甘露醇不能够被代谢，过多的积聚导致逆向渗透，从而 使缺血区水肿加重。临床动物试验也证实5次以前有降低脑压，减轻脑水肿作用。5-7次后水肿反而加重。颅内压反跳明显：当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从而使水分从血液内向 脑组织内移动颅内压重新升高。颅内再出血加重：以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程大约为30-40分钟，随着血凝块的出 现而停止；但随着影象学的不断发展和CT、MRI应用于临床后发现，大约有38%的脑出血患者的血肿在 发病后24小时内，尤其是在6小时内继续扩大其扩大范围是约为33%。除了与机体本身的因素外，主要 与不恰当的使用甘露醇有关。甘露醇造成再出血的主要原因为甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血 肿-脑组织间的压力梯度迅速加大，脑组织支撑力下降，从而使早期血肿扩大；另一方面由于甘露醇将脑 组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性脑出血。其脱水剂的应用原则是：(1) 根据病人的临床症状和实际需要，决定脱水剂的用量和用法。并密切观察颅内压的动态变化，调整 治疗方案，做到有效控制，合理用药。(2) 有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予20%甘露醇125毫升，静脉滴注， q4-6h,并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是否缓解，以便调整用量和用药间隔时间。(3) 若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去大脑强直样反应时，为病 灶扩大或中线结构移位加重的征象。除应给予20%甘露醇250毫升静脉滴注，进行积极的脱水治疗外，并 应加用速尿40mg，并可短期内加用地塞米松1020毫克静脉滴注，每日12次，以上两药可同时或交替 应用。(4) 临床症状较轻，病人神志清楚，无剧烈头痛、呕吐，眼底检查未见视乳头水肿者，尤其是腔隙性脑 梗死或小灶脑梗死可暂不用脱水剂。(5) 脱水剂一般应用57天。但若合并肺部感染或频繁癫痫发作，常因感染、中毒、缺氧等因素，而 使脑水肿加重，脱水剂的应用时间可适当延长。应用脱水剂的过程中，既要注意是否已达到了脱水的目的，又要预防过度脱水所造成的不良反应，如 血容量不足，低血压，电解质紊乱及肾功能损害等总结1用药时机不推荐甘露醇用作预防脑水肿。对甘露醇的使用时机还没有统一的观点，还有待于大规模的前瞻性研究。随着CT和MRI的广泛应用,发现血肿明显扩大的患者比例较高。血肿的扩大至少与血压增高的程度、 凝血功能、出血部位以及血肿形态等因素有关。而一旦怀疑有活动性出血，甘露醇的使用应十分谨慎。因为 甘露醇使血肿以外的组织脱水后,可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速增大，从而促使血肿扩张或加重活动性 出血，导致临床症状恶化。有人建议脑出血患者首次CT检查后应采取积极的措施,维持患者的生命体征，严 密观察病情变化,2448小时后复查CT。若病情及血肿大小均稳定，则可使用甘露醇等渗透性药物,以帮助 减轻脑组织水肿。目前对甘露醇的使用时机还没有统一的观点，还有待于大规模的前瞻性研究。我们认为对 脑出血患者甘露醇的应用时机，应考虑患者病情及血肿的大小及部位等，注意个体化。对于脑出血：这个时间窗应是指从血管破裂出血开始到形成凝血栓子不再出血为止。在这段时间内应 用甘露醇是危险的。因为高渗的甘露醇会逸漏至血肿内，血肿内渗透压随之增高，加剧血肿扩大，对脑细 胞损害加重，并有可能酿成恶果。一般6h后使用，但不能一概而论，要根据具体情况。只要有活动性颅内 出血，甘露醇应用就是禁忌。2：滴速问题滴速越快，血浆渗透压就越高，脱水作用就越强，疗效会越好。然而要注意患者的基础疾病。有心功 能不全、冠心病、肾功能不全的患者，滴速过快可能导致致命疾病的发生。短暂的血容量升高可能引起急 性心功能不全;过多的利尿可导致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，会引起急性心肌梗死、脑梗塞。 过快的滴速可能对肾功能有损伤作用。一般要求在20min内滴完。要根据每个患者的不同情况而定。 3：用量问题甘露醇作为降颅压药应用于临床由来已久，但对其用药剂量尚有争论，目前有以下几种观点：1使用甘露醇主张大剂量1.0g/kg。Wise等曾认为大剂量1.0g/kg为有效剂量，有效时间为46小时。 用*犬实验，通过监测颅内压发现甘露醇降颅内压最佳剂量亦为1.0g/kg,但有效时间90120分钟。他们认 为对重症颅内压升高的患者，如需要迅速有效地降低颅内压时，甘露醇剂量以1.0g/kg为宜,用药时间应在 120分钟内重复给药。但也有人认为,甘露醇的剂量最大只能达每6小时1g/kg,没有必要再加大剂量或缩短 用药间隔，超过此剂量不能增加脱水作用,而只能增加副作用。2有人主张使用小剂量甘露醇(0.20.5g/kg)。认为小剂量甘露醇降低颅内压作用与大剂量相似， 且可避免严重脱水、渗透失衡以及在大剂量时发生甘露醇外渗。临床观察均发现采用0.5g/kg的小剂量甘 露醇治疗急性脑血管病，疗效与大剂量相仿，且无毒副作用发生。采用首剂甘露醇0.75g/kg，以后每2小时给 0.25g/kg或直到血浆渗透压超过310mOsm/L，这种有规律和频繁使用甘露醇，颅内压变化较平稳。目前多数 学者认为，急性脑血管疾病患者往往合并心肾功能的损害，大剂量甘露醇使肾血管收缩增加心肾负担。小剂量 甘露醇扩容，利尿，扩张肾血管，对肾脏有保护作用，且小剂量甘露醇降颅压作用与大剂量相似,因此小剂量甘 露醇治疗急性脑血管疾病是安全有效的用量小脱水降颅压作用就小，用量大、滴速快其副作用就相应增高。应根据患者的具体情况认真对待。 小灶出血，可用20%的甘露醇125150ml较快速静滴，每日2次或q8h。比较大的出血灶或严重的缺血 性脑水肿可用到125-250ml q4-8h。并要考虑其基础疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全倾向的要 慎用。并根据不同情况适当加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明显的心，肾疾病应优选速尿。一部分动物 试验证明125ml与250ml其脱水作用无明显差异，但也有试验表明剂量大者脱水作用有一定程度的增加， 有量效关系。最佳能够使病人血浆渗透压300-320m0sm/L之间4：使用多长时间 一般73天，个别严重者143天5：甘露醇的反跳机理及防范措施甘露醇的半衰期为(1.230.22)h，分布容积(Vd)为426.79ml，药物动力学特性表现在体内消除快,分布不 很广泛。蔡明虹等11研究表明，脑脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢,甘露醇可以透过血脑屏障, 并在脑脊液中滞留，当血中甘露醇浓度降低时，脑脊液中甘露醇仍保持较高浓度，形成新的渗透梯度，从而引起 脑压反跳。反跳时间多在给药后1小时。进一步的研究发现，高剂量组(760mg/kg)用药11.5小时后出现 不同程度的反跳现象，测脑脊液中甘露醇浓度(0.910.64)mmol/L;而低剂量组(400mg/kg)无反跳现象，脑脊 液中甘露醇浓度较低为(0.650.53)mmol/L,且脑压下降百分率优于高剂量组。颅内高压患者静注甘露醇降 脑压时，剂量以400mg/kg,输入速率不要超过50mg/(kg?min)为宜,这样既可达到最佳降压效果，又可防止脑 压反跳。甘露醇的临床应用误区及经验，不错东东20%甘露醇注射液作为中国药典收录国家基本药物，作为治疗脑水肿、降低颅内压、预防和治疗急性肾功 能衰竭及青光眼、大面积烧烫伤等引起的水肿、腹水等常用药、首选用药，在临床广泛应用，特别是在神 经学科疾病治疗中尤其重要。回顾性总结甘露醇在神经学科疾病中的使用情况，提出临床应用中的一些误 区，谈谈自己的用药经验。1.1甘露醇的应用误区：只要考虑颅内病变，首先予20%甘露醇静点。不了解颅内压，甘露醇用量过 大。甘露醇用时过长。甘露醇静点，越快越好。脱水时，不注意水电解质平衡，过度脱水。甘露 醇含糖量高，静脉滴注可致血糖升高。1.1.1就目前情况看，只要怀疑脑出血或脑梗死时，大部分现场急救的医务人员都会立即应用20%甘露醇。 实际上甘露醇的说明书上很清楚地注明:颅内活动性出血者禁用(开颅手术除外)。除非有脑疝迹象，否则在 最初几个小时内不用或慎用甘露醇。甘露醇使血肿以外的组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度增 大，从而促使血肿扩张或加重活动性出血。自发性脑出血后8小时内开始使用甘露醇的患者，其血肿增大 的发生率(85.7%)显著高于8小时以后使用甘露醇的患者(17.2%) 1。Hallenbeck等临床研究及动物 试验证明，甘露醇治疗急性脑梗塞确有疗效，但疗效的好坏程度与局部脑血流量及减轻脑水肿的程度无关2。1.1.2甘露醇应用最好在颅内压监测下，调整用药。临床上多将颅内压大于2.7kpa，作为需要进行颅内降 压治疗的界值。提出控制颅内高压阈值的目的是使在防治脑疝形成的同时，也应防止医源性过度降颅压而引 起不良后果3。1.1.3甘露醇用时过大、用时过长，可使肾小管变性及堵塞，以致出现少尿或氮质血症；实验证明静脉注 射甘露醇96小时内即可见到肾脏损害，大量快速静点时，可造成渗透性肾病(又称甘露醇肾病)4；甘 露醇还可进入血脑屏障破坏区，加重局部脑水肿；大剂量、长时间使用或血浆渗透压超过320mmol/L时， 可引起电解质紊乱、肾功能衰竭、酸中毒等。1.1.4甘露醇的输入速度以10ml/min15ml/min为宜，根据个体情况，适量调整。甘露醇输入速度过快， 短时间内血容量剧增，引起一过性血压升高，以致头痛、视力模糊，同时肾血管收缩，肾小球滤过率下降 而致急性肾功能损害5。1.1.5甘露醇是一种结晶糖醇，甜度相当于蔗糖的57%72%，易溶于水，水溶液呈碱性，在空气中不氧 化，在人体内代谢与体内胰岛素无关，不是口腔微生物作用的适合底物而不致龋齿。甘露醇作为脱水药和 渗透性利尿剂，临床应用不会导致血糖增高，且可作为糖尿病患者、肥胖者以及防龋齿的甜味剂6。1.2甘露醇临床应用经验:20%甘露醇脱水作用快、强，作用时间较长。注药后10min20min内颅内压开 始下降，0.5h降到最低水平，可使颅内压降低50%90%。约1h后颅内压开始回升，约4h8h回升到 用药前水平。一般用量：1g/kg.d2g/kg.d, 0.25g/次0.5g/次，3次/d4次/d。输入速度以10ml/min 15ml/min 为宜。1.2.1甘露醇应用注意点：静点过快，短时间内血容量剧增，循环负荷过重而致心衰或肺水肿，引起一过 性血压升高，肾血管收缩，肾小球滤过率下降而致急性肾功能损害，特别是儿童与老年人。甘露醇中加入 氨茶碱、维生素C可提高疗效，减少用量。每克甘露醇约排尿10ml。进行性肾衰，肺水肿，颅内活动性出 血（开颅手术除外）者慎用，老年及心衰者联合速尿。应用中注意水电解质平衡。1.2.2甘露醇静点要求7:静点时，护士必须及时巡视，严密观察滴注速度和病情变化。对危重患者或需加 压滴注者，必须自始至终守护床前，有异常情况及时报告医生处理。甘露醇必须在无结晶情况下应用，若 有结晶，应先加温溶解后方可使用。若静滴时出现结晶，应及时更换，以防影响治疗。由于甘露醇滴速较 快，易刺激局部产生疼痛，严重者引起静脉炎，导致静脉变硬、闭塞等，因此，要经常更换注射静脉部位 或使用静脉留置针。1.2.3甘露醇临床应用指导7:最好在颅内压监测下，调整用药。颅内压（ICP）正常成人为0.7kpa2.0kpa （5mmHg15mmHg）,儿童为 0.4kpa1.0kpa（3.0mmHg7.5mmHg）。临床上多将颅内压大于 2.7kpa 作为需要进行颅内降压治疗的界值。颅内压（ICP）监测临床意义：量化监测颅内压。了解颅内压容积代 偿能力。早期发现颅内病变，早期予以处理。监测脑灌注压（CPP）与脑血流量（CBF）： CPP=平 均动脉压（MSAP）平均颅内压（MICP）； CBF=CPP/CVR（脑血管阻力）。正常的CPP 9.3kpa12.0kpa。 当ICP5.3kpa, CPP6.7kpa时，脑血管自动调节失败。当ICP接近MSAP时，颅内血流几乎停止， 患者可在20秒内进入昏迷状态，4min8min可能进入植物生存状态甚至死亡。指导治疗。调整脱水剂、 血管解痉剂等用量。提高疗效，降低死亡率。判断预后。1.2.4临床颅内压简易判断方法：急性颅内高压，可出现头痛、恶心、喷射样呕吐、意识障碍，但无视 乳头水肿，视乳头水肿一般在急性颅内高压3d4d出现，7d达高峰；Cushing综合征：呼吸、脉搏减慢， 血压升高，是中度和重度颅内高压的表现。甘露醇应用后10min15min,典型颅内高压症状明显减轻 或消失，说明颅内高压需治疗干预。下一次应用甘露醇前出现典型颅内高压，用药后达到上次用药效果 时，说明用药间隔时间合理。病人头痛等症状用药前后变化不明显，应用考虑其他原因所致。血管性 头痛，静点甘露醇后头痛亦能有所缓解，是因甘露醇的扩容作用，短时间内脑血流增加，但头痛缓解持续 时间较短。静点甘露醇后，病人头痛症状加重或病情恶化，随补液、头低位等处理症状缓解，提示颅内 低压。1.3甘露醇静点护理问题及措施:如果注射静脉出现疼痛、发红等变化及时采取热敷或应用有效药物，防 止静脉炎发生。避免药物渗于皮下组织引起剧痛、水肿甚至坏死。发现穿刺部位有外渗透情况，应及时 更换穿刺部位。渗液处行硫酸镁热敷，必要时可行普鲁卡因局部封闭注射。心功能不全及脱水至少尿的 患者慎用，有活动性颅内出血者禁用（开颅手术时除外），因能透过胎盘屏障，引起胎儿组织水肿，故孕 妇禁用。大量、长时间应用可致急性肾功能衰竭，需观察并记录尿的性状、监测肾功能，一旦产生明显 肾功能损害，改用甘油果糖及速尿。甘露醇快速脱水利尿引起电解质紊乱，监测中心静脉压及电解质，及 时补充体液及电解质。可影响某些检查结果，可使血胆红素、肌酐增加，尿酸、磷酸盐增加，分析检验 结果时需充分认识。1.3.1神经科病人甘露醇使用率较高，静脉留置针、中心静脉穿刺、PICC穿刺的应用，大大减轻了血管穿 刺性损伤，同时所选血管较粗，血流速度较快，降低了静脉炎的发生率。一旦出现注射静脉疼痛、发红等 静脉炎症状，及时采取酒精湿敷、50%硫酸镁热敷、甘露醇加温输入等方法，可控制静脉炎症状，必要时 更换部位，进行静脉穿刺。1.3.2输注甘露醇时，一旦发生渗漏，需及时处理，可采取50%硫酸镁局部湿敷、0.01%酚妥拉明溶液浸 湿纱布湿敷、烫伤膏外敷等措施，可改善微循环，消除水肿，防止组织坏死。如外渗伴有局部淤血，可普 鲁卡因局部封闭注射，可降低局部血管的脆性，从而减轻或阻止液体的外渗及疼痛反应，缓解血管痉挛， 改善缺血缺氧状态，有利于渗出物的吸收，减轻局部损伤。如处理不及时，超过24h多不能恢复，对已发 生局部缺血，严禁使用热敷，因热敷可使局部组织温度升高，代谢加快，氧耗增加，加重组织坏死。1.3.3甘露醇的规范使用，引起急性肾功能衰竭临床发生率并不高，通过观察并记录尿量、尿的颜色，监 测尿常规、肾功能，能及时发现肾功能损害，维持水电解质平衡，联合速尿、甘油果糖应用，一般预后良 好。如发生较重肾功能损害，予床旁持续肾脏替代治疗或行血液透折治疗，可改善肾脏功能，同时加强原 发脑部疾患治疗，以提咼疗效。预后：BPPV的预后良好。每年约有10%15%的复发率，对管石复位治疗的反应仍好。少数患者可以自 行缓解，原因可能是内迷路淋巴液中钙含量减少，使含钙的耳石逐渐融化。