细胞的癌变

细胞的癌变姓名：陈鑫学号：1111602101班级：生物工程1111摘要过去的50年，癌变的体细胞突变理论为主流，尽管取得了不少成果，但 肿瘤防治未获重大突破，提示该工作假说存在问题，根据肿瘤表遗传学和干细 胞的研究进展，至少有如下几个方面：（1）癌细胞起源基本上错了，不是每个体 细胞，很可能仅是干细胞或早期祖细胞；（2）不是每个癌细胞，很可能仅有癌干 细胞才有增殖和转移的能力；（3）癌变机制对了一半，不仅有突变、而且有表遗 传学改变。上述理论上的突破，必将为肿瘤防治的突破带来新的机遇。关键词肿瘤；体细胞突变；癌变机制正文近五十年来癌变的体细胞突变理论占主导地位，认为癌是体细胞突变积累 的结果，尽管在理论上取得众多成果，但也暴露出不少问题；另一方面，在这一理 论指导下肿瘤临床治疗未能取得重大突破，在过去几十年4种常见的癌:肺、乳 腺、结肠和前列腺癌转移患者的生存率几乎没有显著改变，反思中不断有作者提 出质疑。近十年来随着肿瘤干细胞理论和表遗传学等研究取得重大进展，体细胞 突变理论面临严峻的挑战。1 基因组不稳定性癌症是由提供恶性表型的一系列癌相关基因突变所引起，而基因组不稳定性 被认为是提供突变积累的内在关键机制，促进并加速肿瘤的启动和演进，因此认 为它是癌变的动力。基因组不稳定性可大致分为与增突变表型相关的微卫星不稳 定性，以及与总染色体畸变相关的染色体不稳定性。染色体不稳定性是体细胞肿 瘤抑制基因和原癌基因突变积累的典型途径；种系的DNA损伤反应蛋白基因的突 变和CIN途径，显著地增加了患多种遗传性癌综合征的风险。染色体不稳定性是 大部分癌症基因组不稳定性的主要形式是癌症和癌前疾病的重要特征。根据目前 研究主要与下列途径或过程异常有关：（1）有丝分裂关卡在维持基因组稳定性 中起中枢作用，当动粒-纺锤体附着有缺陷，有丝分裂失去纺锤体关卡的监测， 直接进入后期，引发染色体畸变；当中心体扩增，引发多极有丝分裂，产生非整 倍体；（2）端粒的长度和端粒酶的活性对维持秩序染色体结构也起重要作用，并 有促进或抑制肿瘤形成的作用；（3）细胞周期中的激酶基因组稳定性中也起重要 作用。微卫星不稳定性由错配修复缺陷缺陷引起，其特征是因聚合酶在整个基因 组微卫星位点的滑动，引起的串联重复单位数量的增减，使重复序列长度发生变 化。具有这类特征的肿瘤显示增突变表型，是DNA修复基因灭活的结果。遗传学异常同样可以引起基因组不稳定性，这是启动子区的高甲基化，沉默 相关肿瘤抑制基因表达的结果。积累的资料表明，表遗传学异常改变常是癌变过 程之前的早期事件，如hMLHl高甲基化沉默其表达，引发基因组不稳定性，并可 能是15% MSI相关的、散发性大肠癌的病因因素。2 单倍体不足与“两次击中”理论人群中罕见的遗传性家族癌综合征，是由高外显率肿瘤抑制基因的一个等位 基因种系缺陷所引起，如视网膜母细胞瘤的易感基因RB1的种系缺陷，使它们存 在于携带者所有的体细胞中，根据Knudson s “两次击中”的理论，还需另一 个正常等位基因发生突变、缺失或高甲基化，RB1肿瘤抑制基因的功能被灭活， 这个体细胞才可能启动癌变过程。这类基因突变表现为相关癌的高外显率，以及 常染色体显性遗传的特征；另有一些与DNA修复反应蛋白基因缺陷相关的家族性 癌综合征，表现常染色体隐性遗传的特征。近年来研究表明，肿瘤抑制基因等位基因不总是完全显隐性关系，当一个等 位基因不足以提供两个野生型等位基因的全部功能时，就发生单（倍）体不足或 单（倍）体功能不全的现象，但不是绝对的，可能是部分的或完全的情况，这取 决于组织类型、其他上位相互作用和环境因素等。单体功能不全的肿瘤抑制基因， 一次击中即可诱发肿瘤发生。这是对“两次击中”理论的修正，深化了对癌变机 制的认识。3 癌基因成瘾性近年来癌基因成瘾性的研究受到关注，积累的证据表明，某些特定的肿瘤细 胞需要很高活性的癌基因才能存活，在这个意义上癌细胞成瘾了；尽管人癌形成 可历时数十年，积累很多基因的遗传学和表遗传学改变，然而在一些肿瘤的研究 发现，只要一个或少数几个上述基因的异常被逆转，就能显著抑制癌细胞生长， 在一些情况下还可改善患者的生存率。癌基因成瘾性的概念的引入，主要是强调 某些癌为了维持其恶性表型对一个或少数基因的显著依赖性，这有助于研究、制 定新的肿瘤治疗策略。4 驱动突变与过客突变近年来肿瘤基因组测序和重测序的研究表明，大部分人类肿瘤存在数千基因 的突变，这是癌细胞基因组不稳定性和增突变表型，以远超过正常细胞基因突变 的速率，发生突变及其不断积累的结果。进一步研究揭示，在大量的体细胞突变 中，其中大部分突变是在正常或癌细胞DNA复制和细胞增殖过程中产生的，功能 上为中性，不被选择，不参与癌变过程有如“过客”，称之为“过客”突变；而 驱动突变能提供所在细胞的生长优势，是肿瘤发生的病因因素，能被正选择，驱 动正常细胞向增殖癌细胞的转化。已有多肿瘤、大量标本的系统的癌基因组的测 序研究表明，肿瘤演进过程多样，与肿瘤发生相关的基因比以往预测的数量更多, 有证据表明约120基因的驱动突变在研究的癌症发生中发挥作用。如何在癌细胞 的大量突变中，区别驱动突变与过客突变，已成为即将实施的大规模癌DNA再测 序计划的关键。因蛋白质激酶与肿瘤发生高度相关，并可能是癌细胞内显效的治 疗靶位，故有作者研究了这类基因的改变对癌起动和演进的影响，这些有助于理 解癌变机制和设计个性化治疗，即靶向个性化的独特的突变谱；近有初步报告显 示，能在蛋白激酶中区别这两类突变的方法，这一领域研究进展值得关注。5 癌基因组筛查与突变组合模式肿瘤的恶性表型不是由个别基因决定的，而是许多基因协同作用的结果，因 此应筛查癌基因组突变，研究癌变相关途径间的协调，成为理解癌变机制的关键。 基因组技术的进步，使这类研究成为可能。近年来的研究结果表明，参与癌变的 突变基因是由少数常见突变基因和许多罕见突变的基因组成；虽然任何肿瘤突变 基因数有限，因有大量的罕见突变基因存在，使甚至同一类型的两个肿瘤间有很 大的异质性。这就解释了为什么个别肿瘤对化疗的反应有时有很大的差异。在癌 变过程中频发突变的是原癌基因和肿瘤抑制基因，它们参与细胞周期调控、信号 传导和应激反应等过程；不同组织来源癌的突变组合特征是异质的；一些在不同 途径起作用的基因可在同一癌症中发生，而在同一途径起作用的基因极少在同一 标本发生突变。这些显示了在癌变中体细胞基因突变的组合模式，这为进行中的 癌基因组计划提供指导性信息，同时亦提示癌变类似于达尔文学说的进化过程。 在不同癌标本中突变间的相互关系显示了突变事件的时序和途径间的联接，这些 有助于鉴定治疗的靶向；进一步途径分析提示，大量癌相关基因的功能集聚在少 数信号途径中，这就是简化的癌变机制的图象，并使靶向治疗癌症有可能性只要 针对失控的信号途径本身，而不是个别突变基因。参考文献张旭，“细胞的癌变”教学组织。生物学通报-2012年张英华，细胞的癌变及肿瘤的产生与治疗。学周刊：C-2012年刘艳敏，谈细胞的癌变的教学设计。考试周刊-2011年严金来，“细胞的癌变”的教学设计。中学生物学-2010年陆劲松施达仁等，细胞周期相关因子与乳腺细胞的癌变及生物学特性的相关性 研究中国癌症杂志-2001年