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HLA配型与无关供体 HSCT 南京医科大学第一附属医院 江 苏 省 人 民 医 院 汪承亚 2010年 2月 前 言 1957 年首例人类双生子之间骨髓移植成功 ,为治疗白血病等恶性血液病 开创了新疗法。继使用 HLA 匹配的无关供者造血干细胞移植成功后 ,1988 年美国率先建立起无关供者骨髓库 (美国国家骨髓供者计划 ,简称 NMDP),尔 后又建立了公共脐带血库。根据世界骨髓供者协会 (WMDA)资料目前已有 60 个国家或地区的骨髓库、 37个脐血库参加 WMDA;登记在案的骨髓供者数超 过 900万人 ;库存脐带血达 18万份 ;全球每年无关供者骨髓移植病例超过 5000例。与此同时 ,HLA分型技术也从简单的血清学方法 ,转变为更精确的 基因分型。 目前中国造血干细胞捐献者资料库管理中心 (简称中华骨髓库 )的供者数 已超过 100万人 ,使用无关供者的造血干细胞移植也已普遍开展 , 1997-2007:Worldwide unrelated donor hematopoietic cell transplantation 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000 11000 12000 13000 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 N u m b e r o f T r a n sp l a n t s 移植数 Bone marrow Peripheral blood stem cells Cord blood (approximate) NMDP facilitated transplants (fiscal year 19872008) 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 1 9 8 7 1 9 8 8 1 9 8 9 1 9 9 0 1 9 9 1 1 9 9 2 1 9 9 3 1 9 9 4 1 9 9 5 1 9 9 6 1 9 9 7 1 9 9 8 1 9 9 9 2 0 0 0 2 0 0 1 2 0 0 2 2 0 0 3 2 0 0 4 2 0 0 5 2 0 0 6 2 0 0 7 2 0 0 8 N u m b e r o f T r a n sp l a n t s 移植数 Cord blood Peripheral blood stem cells Bone marrow NMDP Transplant Recipients by Diagnosis Selected Malignancies NMDP移植治疗恶性肿瘤统计 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 AML AL L MD S N H L C ML N u mb e r o f T r a n s p la n t s 移植数 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 NMDP Transplant Recipients by Age NMDP移植年龄统计 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 0 t o 1 0 1 1 t o 1 8 1 9 t o 3 0 3 1 t o 4 0 4 1 t o 5 0 Ov e r 5 0 N u mb e r o f T r a n s p l a n t s 移植数 2006 2007 2008 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 M o n t h s a f t e r T r a n sp l a n t 移植后 月 S u r vi va l 生存率 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2 0 0 3 - 2 0 0 6 ( N = 1 6 3 9 ) 1 9 9 9 - 2 0 0 2 ( N = 9 6 7 ) 1 9 9 6 - 1 9 9 8 ( N = 4 6 9 ) 1 9 8 7 - 1 9 9 5 ( N = 4 2 2 ) Acute Myeloid Leukemia in Adults 成人 急性髓性白血病 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 M o n t h s a f t e r T r a n sp l a n t 移植后 月 S u r vi va l 生存率 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2 0 0 3 - 2 0 0 6 ( N = 5 9 4 ) 1 9 9 9 - 2 0 0 2 ( N = 4 3 9 ) 1 9 9 6 - 1 9 9 8 ( N = 2 1 3 ) 1 9 8 7 - 1 9 9 5 ( N = 1 7 6 ) Myelodysplastic Syndrome in Adults 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 M o n t h s a f t e r T r a n sp l a n t 个月后移植 S u r vi va l 生存率 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2 0 0 3 - 2 0 0 6 ( N = 7 7 ) 1 9 9 9 - 2 0 0 2 ( N = 9 8 ) 1 9 9 6 - 1 9 9 8 ( N = 9 0 ) 1 9 8 7 - 1 9 9 5 ( N = 7 3 ) Acute Leukemia, CR1 in Children 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 M o n t h s a f t e r T r a n sp l a n t 个月后移植 S u r vi va l 生存率 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2 0 0 3 - 2 0 0 6 ( N = 1 5 3 ) 1 9 9 9 - 2 0 0 2 ( N = 1 8 6 ) 1 9 9 6 - 1 9 9 8 ( N = 1 4 8 ) 1 9 8 7 - 1 9 9 5 ( N = 1 7 6 ) Acute Leukemia, CR2 in Children 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 M o n t h s a f t e r T r a n sp l a n t 移植后 月 S u r vi va l 生存率 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2 0 0 3 - 2 0 0 6 ( N = 1 1 4 ) 1 9 9 9 - 2 0 0 2 ( N = 6 2 ) 1 9 9 6 - 1 9 9 8 ( N = 4 0 ) 1 9 8 7 - 1 9 9 5 ( N = 7 8 ) Severe Aplastic Anemia in Adults 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 M o n t h s a f t e r T r a n sp l a n t 个月后移植 S u r vi va l 生存率 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2 0 0 3 - 2 0 0 6 ( N = 7 7 ) 1 9 9 9 - 2 0 0 2 ( N = 8 4 ) 1 9 9 6 - 1 9 9 8 ( N = 6 3 ) 1 9 8 7 - 1 9 9 5 ( N = 8 5 ) Severe Aplastic Anemia in Children 前 言 （续） 尽管有关 HLA 配合程度对造血干细胞移植结果影响 的报告数以百计，但是由于在样本数、疾病类型和病 情、 HLA 分型水平等方面的异质性，所得到的结论不尽 相同，此外 HLA 基因分型结果及其生物学意义的解释也 显得日趋复杂。 这些情况对于非 HLA 专业人员 , 在选择 HLA 最佳配合无关供者方面产生了一定困扰。 为解决此 问题， WMDA、美国 NMDP以及欧洲免疫遗传学联盟 ( EFI)等组织相继推出与 HLA 配型有关的工作指南。 HLA 抗原和基因 HLA 抗原： HLA 抗原是细胞表面上的一种蛋白质 ,它能刺激宿主免疫 系统可产生相应抗体。因此 ,最初 HLA 抗原是使用血清学方 法检测出来的 (表 1)。 使用血清学鉴定的同一个 HLA 抗原 , 可以是许多等位基因的产物 ,因此已鉴定出的等位基因数 ,远 远多于 HLA 抗原数 ,同时由于 HLA 抗体来源以及抗体特异性 的限制 ,并非所有等位基因对应的 HLA 抗原都可以用血清学 方法鉴定。 换言之 ,在 DNA水平上的 HLA多态性 ,只有其中一部分可以 用血清学方法来识别。 HLA 抗原和基因 （续） HLA 抗原交叉反应性： HLA 抗原之间存在交叉反应性 ,比如 ,某个体 只受到一个 HLA-B7 抗原的免疫刺激 ,结果产 生抗 -B7 和抗 -B27 等多种特异性抗体。根据 交叉反应性的特点 , HLA 抗原可以分成许多 交叉反应组 (表 2)。 同一个交叉反应组中的抗 原 ,共有一些免疫学决定簇 ,或称为抗原表 位。 表 2 HLA-A , B , DR 抗原交叉反应组 A 座位 B 座位 DR 座位 A1, 11, 36 B7,42,54(22),55(22),56(22) DR1 , 15(2) , 16(2) A2, 203, 210, 28 B38(16),39(16),8 DR3 , 11(5) , 12(5) , 13(6) , 14(6) A3, 11, 1 B45(12), 50(21),41 DR4 , 7 , 9 A23(9), 24(9), 2403 52(5),53 DR11(5), 12(5) , 8 A25(10), 32 B44(12),49(21) DR13(6), 14(6), 17(3), 18(3) A26(10), 33, 34, 43, 66 B49(21),44(12), A30, 31 B51(5),52(5), 53 A36, 1, 80 B57(17),62(15), 63(15) A68(28), 2, 69(28) B58(17), 22 A74, 32 B60(40), 61(40), 48 B62(15),35,70, 75(15) , 76(15) B63(15) , 53 , 57(17) , 58(17) B64(14), 65(14) , 8 B71(70), 35, 62(15), 72(70) * 每一行代表一个交叉反应组 , 括号中数字代表对应的宽特异性 HLA 抗原和基因 （续） HLA 基因： HLA 基因位于细胞核内 ,存在于 DNA分子中 ,它编码细胞表 面的 HLA蛋白分子。在移植免疫反应中 , HLA基因本身不直 接参与，而是其编码的 HLA抗原在发挥作用。 HLA基因分型 的基本原理是检测 DNA序列的差异 。虽然 HLA - 类和 类 基因都含有多个外显子，但 实际临床 HLA-A, B, C 基因分 型只检测相应基因外显子 2和外显子 3 的 DNA序列， DR基 因分型只检测相应外显子 2 。 外显子 , 核甘 , 密码子 (HLA一类 ) 外显子 核甘位置 核甘数量 密码子位置 氨基酸数 外显子 -1 1-73 73 -24 to -1 24 外显子 -2 74-343 270 1-90 90 外显子 -3 344-619 276 91-182 92 外显子 -4 620-895 276 183-274 92 外显子 -5 896-1012 117 275-313 39 外显子 -6 1013-1045 33 314-324 11 外显子 -7 1046-1093 48 325-340 16 外显子 -8 1094-1100 6 341-342 2 HLA常见等位基因大都在 2， 3外显子的碱基序列差异 罕见等位基因大都在 2， 3外显子以外区域的碱基变异 外显子 , 核甘 , 密码子 (二类 ) 外显子 核甘位置 核甘数量 密码子位置 氨基酸数 外显子 -1 1-100 100 -21 to 4 33 外显子 -2 101-370 270 5-94 90 外显子 -3 371-652 282 95-188 94 外显子 -4 653-763 111 189-225 37 外显子 -5 764-787 24 226-233 8 外显子 -6 788-801 14 234-238 5 HLA-DR位点常见等位基因大都在第 2外显子的碱基序列变异 罕见等位基因大都在第 2外显子以外区域的碱基变异 外显子与核甘序列 (Exon/Nucleotide) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 A*01010101 ATGGCCGTCA TGGCGCCCCG AACCCTCCTC CTGCTACTCT CGGGGGCCCT GGCCCTGACC CAGACCTGGG CGG|GCTCCCA CTCCATGAGG TATTTCTTCA A*02010101 - - -G- - -T- - - -|-T- - - 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 A*01010101 CATCCGTGTC CCGGCCCGGC CGCGGGGAGC CCCGCTTCAT CGCCGTGGGC TACGTGGACG ACACGCAGTT CGTGCGGTTC GACAGCGACG CCGCGAGCCA A*02010101 - - - - -A- - - - - - 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 A*01010101 GAAGATGGAG CCGCGGGCGC CGTGGATAGA GCAGGAGGGG CCGGAGTATT GGGACCAGGA GACACGGAAT ATGAAGGCCC ACTCACAGAC TGACCGAGCG A*02010101 -G- - - -T - -GG- -A G- - -C-T- 310 320 330 340 350 360 370 380 390 400 A*01010101 AACCTGGGGA CCCTGCGCGG CTACTACAAC CAGAGCGAGG ACG|GTTCTCA CACCATCCAG ATAATGTATG GCTGCGACGT GGGGCCGGAC GGGCGCTTCC A*02010101 G- - - - C-|- -G- -GG- - -T- T- 410 420 430 440 450 460 470 480 490 500 A*01010101 TCCGCGGGTA CCGGCAGGAC GCCTACGACG GCAAGGATTA CATCGCCCTG AACGAGGACC TGCGCTCTTG GACCGCGGCG GACATGGCAG CTCAGATCAC A*02010101 - -AC-T- - - - -A- - - - -C- 510 520 530 540 550 560 570 580 590 600 A*01010101 CAAGCGCAAG TGGGAGGCGG TCCATGCGGC GGAGCAGCGG AGAGTCTACC TGGAGGGCCG GTGCGTGGAC GGGCTCCGCA GATACCTGGA GAACGGGAAG A*02010101 -A- - C-T- -TT- -C- -AC -G T- - - 610 620 630 640 650 660 670 680 690 700 A*01010101 GAGACGCTGC AGCGCACGG|A CCCCCCCAAG ACACATATGA CCCACCACCC CATCTCTGAC CATGAGGCCA CCCTGAGGTG CTGGGCCCTG GGCTTCTACC A*02010101 - -|- -G-A -G- -T-G- TG- -A- - - A- 每个外显子包含一定数量的核甘酸 不同的核甘酸序列决定不同的等位基因 外显子 2的起始位置 外显子 3的起始位置 外显子 4的起始位置 外显子与密码子 (Exon/Codon) -20 -15 -10 -5 1 A*01010101 ATG GCC GTC ATG GCG CCC CGA ACC CTC CTC CTG CTA CTC TCG GGG GCC CTG GCC CTG ACC CAG ACC TGG GCG G|GC A*02010101 - - - - - - - - - G- - - - - - -T - - - - - - - - -|- 5 10 15 20 25 A*01010101 TCC CAC TCC ATG AGG TAT TTC TTC ACA TCC GTG TCC CGG CCC GGC CGC GGG GAG CCC CGC TTC ATC GCC GTG GGC A*02010101 -T - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -A - - 30 35 40 45 50 A*01010101 TAC GTG GAC GAC ACG CAG TTC GTG CGG TTC GAC AGC GAC GCC GCG AGC CAG AAG ATG GAG CCG CGG GCG CCG TGG A*02010101 - - - - - - - - - - - - - - - - - -G- - - - - - - - 55 60 65 70 75 A*01010101 ATA GAG CAG GAG GGG CCG GAG TAT TGG GAC CAG GAG ACA CGG AAT ATG AAG GCC CAC TCA CAG ACT GAC CGA GCG A*02010101 - - - - -T - - - - - GG- - - - -A G- - - - - - - C- - -T- 80 85 90 95 100 A*01010101 AAC CTG GGG ACC CTG CGC GGC TAC TAC AAC CAG AGC GAG GAC G|GT TCT CAC ACC ATC CAG ATA ATG TAT GGC TGC A*02010101 G- - - - - - - - - - - - - -C- -|- - - - G- - -GG - - - - 105 110 115 120 125 A*01010101 GAC GTG GGG CCG GAC GGG CGC TTC CTC CGC GGG TAC CGG CAG GAC GCC TAC GAC GGC AAG GAT TAC ATC GCC CTG A*02010101 - - - T- - T- - - - - - - -AC - T- - - - - - - - - - - 130 135 140 145 150 A*01010101 AAC GAG GAC CTG CGC TCT TGG ACC GCG GCG GAC ATG GCA GCT CAG ATC ACC AAG CGC AAG TGG GAG GCG GTC CAT A*02010101 -A - - - - - - - - - - - - - - -C- - - -A- - - - - -C- - 155 160 165 170 175 A*01010101 GCG GCG GAG CAG CGG AGA GTC TAC CTG GAG GGC CGG TGC GTG GAC GGG CTC CGC AGA TAC CTG GAG AAC GGG AAG A*02010101 -T- - - - TT- - -C- - - - - AC- - - -G T- - - - - - - - - - 180 185 190 195 200 A*01010101 GAG ACG CTG CAG CGC ACG G|AC CCC CCC AAG ACA CAT ATG ACC CAC CAC CCC ATC TCT GAC CAT GAG GCC ACC CTG A*02010101 - - - - - - -|- G- - -A -G - - -T - - G-T G- - - - -A - - - 每个密码子对应由三个核甘组成的一个氨基酸 第 2外显子的第一个氨基酸 , 其位置为密码子 1 外显子 2的起始位置 HLA等位基因发现数量进展 (2008年 6月 ) HLA一类等位基因 HLA二类等位基因 IMGT/HLA 数据 库统计 版本 : 2.24 (2009年 1月发表 ) HLA等位基因总数为 3,371个 其中一类为 2,351 A位点 : 733 B位点 : 1,115 C位点 : 392 二类 1,020个 DRB1位点 : 608 其它与 HLA相关等位基因 106个 (MICA:65个 ; MICB: 30个 ) HLA Class I Gene A B C E F G Alleles 767/853 1178/1249 439/463 9 21 43/44 Proteins 600/652 999/1046 346/361 3 4 14 Nulls 49/51 39/39 9/10 0 0 2 HLA Class II Gene DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DMA DMB DOA DOB Alleles 3 707/748 34 96/99 27 133/135 4 7 12 9 Protein s 2 623/595 25 70/72 16 116/118 4 7 3 4 Nulls 0 8 1 1 0 3 0 0 1 0 HLA Class II - DRB Alleles Gene DRB1 DRB2 DRB3 DRB4 DRB5 DRB6 DRB7 DRB8 DRB9 Alleles 618/659 1 50 13 18 3 2 1 1 Proteins 506/533 0 40 7 15 0 0 0 0 Nulls 3 0 0 3 2 0 0 0 0 Version Report -2.252(May) VS. 2.26 (July) 2009 HLA 抗原和基因 （续） HLA等位基因的命名： HLA 等位基因由世界卫生组织 (WHO) HLA 命名委员会统一命名 ,采用 数字命名方法。一个完整的 HLA 等位基因最多需要用 9 个数字表示。 HLA 座位用大写字母右上角加星号表示。星号后第 1 、 2 位数字代表 相应血清学特异性 ;第 3 、 4 位代表等位基因 ,即编码的氨基酸序列有 所改变 ;第 5 、 6 位表示外显子中的非编码取代 ,该核苷酸碱基取代不 改变所编码的氨基酸 ,因此 ,对应的 HLA 抗原的分子结构未改变 ;第 7 、 8 位代表内含子区域中的碱基取代。第 9 位后缀字母 S 代表该等位基 因的产物是可溶性 HLA 分子 ,不存在于细胞表面 ;L 代表编码低表达抗 原 ;N代表无效基因 ,该基因不产生相应的 HLA 抗原分子。 HLA 抗原和基因 （续） HLA 等位基因数字命名原则示例 HLA检测分辨率 : (Level of resolution): 低分辨率 (Low level): A*02 中分辨率 (Medium level): A*0201/0205/0209/0240/0266N 高分辨率 (High level): A*020101/0209 等位基因水平 (Allele level): A*02010101 模棱两可 (Ambiguity): Using medium level resolution typing it is possible to exclude some but not all alleles from a group, hence the NMDP codes. B*1501 or B*1502 = B*15AB B*1501/1502/1505/1515/1521/1545/1556/1570 = B*15FGR HLA 命名委员会 Steven Marsh, PhD. March 13, 2009 Allele Group Alleles F（ %） Allele Group Alleles F（ %） A*01 A*0101 1.7422 A*24（ 16.79） A*2402 17.2456 A*0102 0.1742 A*2407 0.5226 A*0103 0.1742 A*26 （ 2.81） A*2601 2.1776 A*02（ 29.55） A*0201 12.7649 A*29 A*2901 1.2195 A*0202 0.1742 A*2902 0.1742 A*0203 2.7875 A*30 （ 9.13） A*3001 9.9796 A*0205 0.3484 A*31 （ 3.74） A*3101 3.5927 A*0206 4.2967 A*32 A*3201 1.6428 A*0207 6.0514 A*33（ 10.02） A*3303 10.3621 A*03（ 2.43） A*0301 2.9617 A*66 A*6601 0.1742 A*11（ 18.56） A*1101 17.6551 A*68 A*6801 0.5226 A*1102 0.5226 A*6802 0.1742 A*23 A*2301 0.8711 A*69 A*6901 0.6969 HLA-A位点常见等位基因频率表 （高分 N=287） HLA-B位点常见等位基因频率表 （ 高分 N=287） Allele Group Alleles F（ %） Allele Group Alleles F（ %） Allele Group Alleles F（ %） B*07 B*0701 0.1742 B*27 B*2705 0.3484 B*46（ 9.41） B*4601 7.6222 （ 2.46） B*0702 1.9164 B*2707 0.3484 B*48 B*4801 1.5679 B*0705 0.8711 B*35 B*3501 2.6132 B*49 B*4901 0.3484 B*0723 0.1742 （ 4.64） B*3502 0.1742 B*50 B*5001 0.5226 B*08 B*0801 0.3484 B*3503 1.3937 B*51（ 6.67） B*5101 4.6711 B*13 B*1301 4.007 B*3505 0.5226 B*5102 0.3484 （ 13.17） B*1302 10.0367 B*37 B*3701 1.1344 B*52（ 3.07） B*5201 4.1812 B*15 B*1501 4.8462 B*38 B*3802 1.9164 B*53 B*5301 0.1742 （ 14.40） B*1502 1.9164 （ 2.41） B*39 B*3901 1.3937 B*54（ 3.73） B*5401 4.8462 B*1507 0.3484 B*3905 0.1742 B*55（ 2.48） B*5502 2.2648 B*1511 1.2195 B*40 B*4001 10.0529 B*5504 0.3950 B*1517 0.1742 （ 13.58） B*4002 2.6132 B*5507 0.1742 B*1518 1.9164 B*4003 0.1742 B*56 B*5601 0.5226 B*1525 0.3484 B*4006 3.4843 B*57 B*5701 1.0453 B*1527 0.6969 B*4040 0.1742 B*58（ 6.60） B*5801 7.0735 B*1558 0.1742 B*41 B*4101 0.6969 B*67 B*6701 0.5226 B*18 B*1801 0.3484 B*44 B*4402 1.0453 B*81 B*8101 0.1742 B*27 B*2703 0.1742 （ 3.75） B*4403 3.4843 B*2704 1.2195 B*45 B*4501 0.3484 Allele Group Alleles F (%) Allele Group Allele F (%) DRB1*01 DRB1*0101 2.6132 DRB1*11(5.27) DRB1*1101 4.4062 DRB1*0102 0.1742 DRB1*1104 0.3484 DRB1*03(4.76) DRB1*0301 4.9378 DRB1*1105 0.1742 DRB1*04(12.41)DRB1*0401 1.2195 DRB1*12(12.22) DRB1*1201 2.6132 DRB1*0403 1.7422 DRB1*1202 9.0224 DRB1*0404 0.1742 DRB1*13(6.57) DRB1*1301 2.1731 DRB1*0405 4.7038 DRB1*1302 5.3465 DRB1*0406 2.2648 DRB1*1307 0.1742 DRB1*0408 0.1742 DRB1*1312 0.6969 DRB1*0410 0.1742 DRB1*14(4.80) DRB1*1402 0.3484 DRB1*07(12.51)DRB1*0701 13.1048 DRB1*1403 0.1742 DRB1*08(7.36) DRB1*0801 0.1742 DRB1*1404 0.3484 DRB1*0802 0.1742 DRB1*1405 2.4390 DRB1*0803 7.7570 DRB1*1454 1.9164 DRB1*0804 0.1742 DRB1*15(13.09) DRB1*1501 8.5574 DRB1*09(16.15)DRB1*0901 15.5624 DRB1*1502 2.2648 DRB1*10 DRB1*1001 1.5288 DRB1*16 DRB1*1602 1.2195 HLA-DRB1位点常见等位基因频率表 （ 高分 N=287） 由于新的等位基因不断地被发现 , 且越发现越多 , 很多等位 基因其核苷序列的不同已经超过了 100种 , 两位数字已经无 法涵盖 。为了解决这问题 以往是一组等位基因排位 99后的 另列命名，如 A*9240（ A*02140）， B*9503（ B*15103）。 现在的新命名将以往前四位数字的内容扩大到了五位数字 , 如 A*02:140, B*15:103. 随着新的等位基因不断地上报 , 可 以想象 , 仅 A2家族 , 就会不断延伸 , 如 A*02:150, A*02:151。 HLA等位基因的新命名 HLA等位基因的新命名 A*01010101 becomes A*01:01:01:01 A*02010102L becomes A*02:01:01:02L A*260101 becomes A*26:01:01 A*3301 becomes A*33:01 B*0808N becomes B*08:08N DRB1*01010101 becomes DRB1*01:01:01:01 HLA等位基因的新命名 For allele families that have more than 100 alleles such as the A*02 and B*15 groups it will be possible to encode these in a single series. Thus the A*92 and B*95 alleles will now be renamed in to the A*02 and B*15 allele series. For example: A*9201 becomes A*02:101 A*9202 becomes A*02:102 A*9203 becomes A*02:103 etc B*9501 becomes B*15:101 B*9502 becomes B*15:102 B*9503 becomes B*15:103 etc HLA等位基因的新命名 The w will be removed from the HLA-C allele names, but will be retained in the HLA-C antigens names, to avoid confusion with the factors of the complement system and epitopes on the HLA-C molecule often termed C1 and C2 that act as ligands for the Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors. Cw*0103 becomes C*01:03 Cw*020201 becomes C*02:02:01 Cw*07020101 becomes C*07:02:01:01 etc HLA等位基因的新命名 The DPB1 allele names that have been previously assigned names within the existing system will also be renamed,for example: DPB1*0102 becomes DPB1*100:01 DPB1*0203 becomes DPB1*101:01 DPB1*0302 becomes DPB1*102:01 DPB1*0403 becomes DPB1*103:01 DPB1*0502 becomes DPB1*104:01 etc Lists of old and new allele names will be made available through the IMGT/HLA Database (www.ebi.ac.uk/imgt/hla ) WHO命名委员会还定义了某些等位基因串 (String of Alleles)的代码 . 2， 3外显子多肽序列相同的等位基因串将以大写的 P注明， 如 A*02:01P (包括 02:01/02:09/02:66/02:75/02:89/02:97 /02:132/ 02:134/ 02:140)。其临床意义在于 P组里的等位基因可转 成同一多肽 . 因此 , 抗体不能区分 P组里的等位基因 . 2， 3外显子核苷序列相同的等位基因串将以大写的 G 注明 , 如 A*02:01:01G (包括 A*02:01/02:09/02:43N/02:66/02:75/02:83N/02:89/02:9 7/02:132/02:134/02:140). 国际影响 2005年 9月， 北爱尔兰国家组织免疫相容 性实验室主任 Prof Derek Middleton了解到 我室发现新等位基因，表示希望能参与合 作，共享等位基因频率等遗传资料。 同年 9月，国际组织相容性协作组 （ International Histocompatibility work group, IHWG负责人 Brian.D.Tait教授邀请 我实验室参加第 14届国际组织相容性协作 会议，共同讨论 HLA领域相关问题。 表 1 HLA 血清学分型和 DNA 分型比较 分型方法 检 材 检测对象 A ,B ,C 血清学分型 单个核细胞 细胞表面抗原 DR 血清学分型 B 淋巴细胞 细胞表面抗原 A ,B ,C 基因分型 基因组 DNA 外显子 2 , 3 DRB1 基因分型 基因组 DNA 外显子 2 基因分型技术： SSP SSOP（酶标， LUMINEX，芯片） SBT 方法和水平 HLA-A HLA-B HLA-DR 血清学分型 宽特异性水平 A9 , - B15 ,B40 DR2 ,DR6 窄特异性水平 A24 , - B62 ,B60 DR15 ,DR13 DNA 基因分型 低分辨 A*24XX ,68XX B*15XX(B62) ,40XX(B60) DRB1*15XX ,13XX 中分辨 A*2402/ 2404 B*1501/1504/1505/1507 DRB1*1501/1503/1505 A*6801/ 6802/ 6811N B*4001/ 4007/ 4010 DRB1*1301/1305/1306 高分辨 A*2404 ,6811N B*15010101 ,400103 DRB1*150101 ,1306 HLA 分型水平比较和报告形式 中华骨髓库要求在括号中注明对应的抗原特异性 HLA 基因分型结果转换成 HLA 抗原特异性 移植排斥反应是免疫活性细胞间的相互作用。 在移植免 疫反应中 ,宿主细胞识别的是外来 HLA 抗原表位 ,而不是 HLA 基因。 虽然 HLA 基因分型比经典的血清学分型准确 , 而且可以检测出血清学难以鉴定的 HLA 基因产物 ,但是分 型结果只是提供受检者带有哪些 HLA 基因的信息 ,不能直 接反映出该基因编码的 HLA 抗原在细胞表面的表达情况 以及免疫原性。因此临床造血干细胞移植配型角度要求 HLA 基因分型结果必需“翻译”成 HLA 抗原特异性。 在 此背景下国际通用的 HLA 字典 应运而生 ,而美国 NMDP 进一步建立起以血清学代码为基础的 SD ( search determinants) 检索系统。 表 HLA 等位基因对应的血清学特异性以及编码系统示例 等位基因 HLA 字典 美国 NMDP 中华骨髓库 特异性 SD 系统 指定特异性 B * 1501 B62 62 B62 B * 1502,