心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略.ppt

心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略 东风公司总医院心胸外科 曹建军 心脏瓣膜置换术后为什么需要抗 凝 由于置入的人造瓣膜表面无内皮细胞覆盖，容 易激活凝血机制而导致血栓形成，影响人工瓣 膜的功能，严重者甚至会卡住人工瓣叶，使瓣 膜不能开启，导致心衰或猝死。如果血栓脱落 还可造成血管栓塞 (脑栓塞、下肢动脉栓塞等 )， 对人有很大的危害。 换生物瓣者术后一般只需要抗凝三个月，有心 房纤颤者需抗凝 6个月；而换机械瓣者则需终 生抗凝。 如何选择抗凝药物 香豆素类药（华法林） 抗血小板类药（潘生丁、阿司匹林等） 肝素 /低分子肝素 凝血酶抑制剂（西米拉坦） 华法林作用机制 华法林为维生素 K拮抗剂，它能妨碍维生素 K参与 、 、 、 四种凝血因子转录后分子的修饰，防止谷 氨酸残基的 -羧化作用。 使用华法林后，肝脏仅能合成 、 、 、 四种凝 血因子的前体蛋白质，这些前体蛋白质具有凝血因子 的抗原性，而无凝血活性。因此，华法林在体外无抗 凝作用，只在体内有效。 华法林的抗凝作用需要等体内原有的因子 、 、 、 耗竭后才能出现。华法林口服后 3648h起效，而完 全发挥抗凝作用需要 7296h。一次给药抗凝作用可维 持 34d，停药后，随着新的有活性的凝血因子合成， 凝血功能也需经多日渐渐恢复 药代动力学 胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口 服 90分钟后血浆浓度达高峰。 消旋酸的华法林半衰期为 36-42小时，与血 浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中 储积。 华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物 具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除 （很少部分进入胆汁），只有极少量以原 形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必 调整华法令的剂量。 选择华法令给药方案 通常于术后第 1天或第 2天病人能进食时 开始给药 饱和量给药法： 5mg/天 3，测 INR，改 维持量 维持量给药法： 2.5mg/天 3，测 INR， 调整用量 本科用法： 5mg,2.5mg,2.5mg 选择华法令给药方案 对于术后不能早期进食的病人，术后第 2天开 始使用肝素抗凝，每次按 0.5mg/kg静脉推注， 每 46小时一次。待病人可进食后，再开始口 服华法林同前 对于瓣膜置换术后采用华法林抗凝治疗后仍有 血栓形成，华法林抵抗，或服用较大剂量华法 林（ 5mg/d）， PT/INR仍不能达到目标范围者 ，可在使用华法林抗凝的基础上，加用抗血小 板药物，如阿司匹林。对此类病人常规加用阿 司匹林 100mg/d口服。 华法林抗凝监测及标准 PT:凝血酶原时间（ Prothrombin Time） 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反 映四种维生素 K依赖凝血因子（ 、 、 、 ）的减少，但 PT检验过程中因试 剂、方法、技术等因素会不同程度地影 响其准确性。 PTR （ Prothrombin Time Ratio）凝血酶 原时间比值 =患者 PT值 /正常对照 PT值 INR （ International normalized ratio）： 国际标准化比率 INR 标准模型在 1982年被采用，计算公式为 INR=（ PTR） ISI =（患者 PT值 /正常对照 PT值） ISI ISI:国际敏感度指数（ International sensitivity index）：标定凝血激酶试剂活性 INR可消除试剂活性不稳定的影响因素，是目前首选的 监测指标 INR监测 存在的一些问题 INR测定的准确性与试剂的 ISI有关。凝血活酶 试剂的 ISI值越高， INR测定的变异系数越大。 不同仪器系统对 ISI值有影响，因此应在每个 仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的 ISI （ Local ISI），以进一步减少误差。 INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性 （ INR是规律的抗凝治疗 6周后根据 ISI计算所 得出）。 其他监测手段 30-50%的出血与栓塞并发症发生在 INR目标值 范围内，寻找更准确的抗凝监测指标： 定量测定血浆凝血酶原浓度及华法林血药浓度 血浆蛋白 c及 S D-二聚体检测 FDP片段检测 2006年美国瓣膜置换术后抗凝指南 1) 凡主动脉瓣以双叶机械瓣和美敦力 Hall瓣（倾斜 碟瓣）置换的患者，如无危险因素，应口服华法林，使 INR达 2.0 3.0，若有危险因数如心房颤动、心肌 梗死、左房扩大、心内膜损伤，以及射血分数降低，应口服华法林，使 INR达 2.5 3.5。 2) 动脉瓣以 Starr-Edwars瓣（球瓣）或其他机械 瓣（除美敦力 Hall瓣外）置换的患者，若无危险因素， 应口服华法林，使 INR达 2.5 3.5。 3) 二尖瓣以任何机械瓣置换后，均应口服华法林，使 INR达 2.5 3.5。 4) 主动脉瓣和二尖瓣以生物瓣置换后，无危险因素者， 应每日口服阿司匹林 75 100mg。 2006年美国瓣膜置换术后抗凝指南 5) 有危险因素的主动脉瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林， 使 INR达 2.0 3.0。 6) 有危险因素的二尖瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使 INR达 2.5 3.5。 7) 二尖瓣或主动脉瓣置换术后不能耐受华法林治疗的患者，均 应口服阿司匹林 75 325mg/d。 8) 另外所有主动脉瓣和二尖瓣置换术后（无论机械瓣或生物 瓣），合并有危险因素者如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、心 内膜损伤，高凝状态以及射血分数降低，建议除治疗量华法林外，口服阿司匹林 75 100mg/d。不能口服阿司匹林的，应口服氯 吡格雷 75mg/d。 9) 已置换瓣膜，而又必须停用华法林的患者，推荐使用低分子 肝素。 国内瓣膜置换术后抗凝强度 抗凝强度目标国内： INR 1.8-2.5 生物瓣抗凝强度目标值 : INR1.5-2.0 主动脉瓣置换目标值 : INR1.8-2.0 二尖瓣瓣置换目标值 : INR2.0-2.5 三尖瓣置换目标值 : INR2.5-3.0 球笼瓣 碟瓣 双叶瓣 双瓣 单瓣 国内瓣膜置换术后抗凝强度 对于合并心房颤动、心肌梗死、既往有血栓形 成，栓塞史的病人应保持于上述范围的高值， 必要时可加用阿司匹林 100mg/d 对有脑梗死高危的病人，诸如有风湿性瓣膜病 或人工瓣膜，可能需要较高的抗凝治疗强度 （ INR在 2.53.5）。 INR 检查频率 一般开始口服华法林 23天后即应查 INR或 PTR， 每 23天监测一次，剂量调整期约需 2周左右。 待将抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改 为每周监测一次。 1月后改为每月一次。 如连续 23次监测稳定，可改为每 3个月一次。 1年后如无异常，可适当延长至每 6个月一次 。 华法令用量调整 对于监测中出现异常结果者，应立即复查， 以排除检查误差。 如复查确认异常，应在医生指导下调整药量。 调整华法林用药量应参考每周用药量，每次 增减 0.6250.125mg，并重新开始监测抗凝强 度，直至再次稳定。 调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、 酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量 -反 应有时会出现很大波动。 影响抗凝效果的因素及处理策略 药物的影响 -抗凝作用增强 由于华法林的血浆蛋白结合率很高，如与其他血浆蛋白结合率也很高的药物 (如水合氯醛、利尿酸等 )合用时，使血浆中已被结合的华法林从结 合部位被排挤而使非结合型的华法林的血浆浓度增高，其抗凝作用增强； 由于华法林经肝药酶代谢灭活，如与肝药酶抑制剂（如胺碘酮、氯霉素、别嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶 -磺胺甲异恶唑、 西米替丁和奥美拉唑等）合用，其抗凝作用增强； 华法林如与抑制凝血因子合成的药物（如对乙酰氨基酚、肝素、高血糖 素、奎尼丁等）或促进凝血因子代谢的药物（如甲状腺素等）合用，其抗凝作用增强； 阿司匹林、非甾体类抗炎药、高剂量盘尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集，与华法林发生协同作用，导致抗凝作用增强 药物的影响 -抗凝作用减弱 由于华法林经肝药酶代谢灭活，如与肝药酶诱导剂（如巴比妥类、 利福平、灰黄素等）合用，则其抗凝作用减弱； 如与增强抗凝因子合成的药物（如维生素 K、雌激素、口服避孕 药等）或影响维生素 K吸收的药物（如考来烯胺等）合用，则其 抗凝作用减弱。 干扰华法林抗凝作用常用药物 增强作用： 酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 别嘌呤醇 西咪替 丁 类固 醇 (甾类化合物 ) 消炎痛 奎尼丁 水杨酸盐 甲状腺素 灭滴灵 氯霉素 磺胺 甲硝唑 利尿酸 胺碘酮 奥美拉唑 对乙酰氨基酚、 肝素、高血糖素 减低作用 : 维生素 K 安眠药 雌激素 口服避孕药 利福平 灰黄素 干扰作用不确定的药物 ： 维生素 C、苯妥英钠、消胆胺、同化激素如苯丙酸诺龙、去氢甲 基睾丸素等。 华法林药物影响处理策略 有显著干扰作用的应避免使用，如维生素 K； 有的可用替代药，如用安定取代安眠药，丙磺舒代替别嘌呤醇； 需要长期用的如女性避孕药，可在开始加入时，化验几次凝血酶 原时间，以决定是否要增加香豆素类用量，停用后再化验几次凝 血酶原时间，以决定是否需要减少香豆素类用量，一般并不复杂； 短期增加某种药物，如感冒药，临时注射几天广谱抗生素或用氯 霉素，则不必调整香豆素类用量，一般不至于干扰很大； 中成药由于成分复杂，难以确定其影响，因此如无特殊情况，建 议少用复方中药。确需使用者，应增加 PT/INR监测次数，及时 调整华法林用药。 华法林药动学和药效学的影响 华法林是立体异构体的消旋混合物，血浆中华法林以 R-W和 S-W 两种形式存在。 R-W和 S-W在血浆中均与白蛋白高度结合（结合率分别为 97%和 99%）。二者最初均在肝脏代谢，有不同的代谢途径。他们的游 离型抗凝作用各不相同，其中 S-W的抗凝作用是 R-W的 45倍。 其原因与含有细胞色素 P450(CYP)2C9基因型病人的 S-W体内 代谢弱于 R-W有关。这也部分说明了 不同病人之间相同治疗剂量 的华法林产生巨大抗凝差异性的原因。 R-W和 S-W的半衰期分别为 45h（ 2072h）和 33h （ 1834h）。华法林两种立体异构体不同的代谢方式和药物对 二者的不同影响也是产生华法林个体药效差异的原因之一。 性别、体重及年龄的影响 研究表明在治疗范围内，性别与华法林服用剂量及 PT/INR间无 明显相关。 药物流行病学的研究也证实影响华法林服用剂量的因素是病人的 年龄而不是体重，指出体重对华法林的维持剂量是一个极微弱的决定因素。 在治疗范围内，华法林服用剂量、体重与 PT/INR之间的相关性 无显著意义相关。 按年龄段分组（每隔 10年）， 30岁以下组与其他各年龄组间华 法林服用剂量差别均有显著意义 (P50秒， INR4.0）， 可根据情况口服维生素 K3或静脉注射维生素 K11020mg，而后再重新抗凝。 抗凝常见并发症及处理策略 -出血 (3)严重出血，如咯血、呕血、颅内出血，应立即停用华法林，同 时根据情况口服或静脉注射维生素 K，待出血停止后观察 12天， 再根据凝血功能检查结果决定抗凝方案。对伴有症状的严重出血 患者，可使用新鲜冻干血浆或凝血酶原复合物。 (4)危重患者出现贫血，应使用全血、新鲜血浆或凝血因子，以增 强凝血功能。 (5)正常女性在月经期，经量不多，抗凝药不变；如月经量轻度增 多，可减少华法林用量；如出血量很多，可静注维生素 K止血； 如月经失调，持续不断，应服用调经药物；极少数大量出血者， 需作子宫切除。 2001年美国胸科医师学会出血或者有潜在 出血危险抗凝治疗的指南 1) 当 INR超出治疗范围但是小于 5，患者没有出现临床重 要部位出血或进行手术而需要快速逆转 INR时，华法林可以减量， 或者停用。在 INR接近期望范围时再以较小的剂量重新给予 2) 如果 INR在 5到 9之间，患者没有出血，也没有导致出血 的危险因素，可以停用华法林 1 2天，当 INR降至治疗范围时再 以较小的剂量重新给予。对于出血危险性较高的患者给予口服维生素 K1（ 1 2.5mg）并停用华法林。 3) 急诊手术或者拔牙需要快速逆转 INR并期望 INR在 24小 时内下降时，可以给予口服维生素 K12 5mg，如果 INR在 24 小时后仍然较高，可额外再给 1 2mg维生素 K1。 2001年美国胸科医师学会出血或者有潜在 出血危险抗凝治疗的指南 4) 如果 INR大于 9，但是不伴有临床重要部位出血，应该 给予口服维生素 K135mg并期望 INR在 2448小时内下降，密 切监测 INR如果有必要可重复给予口服维生素 K1。 5) 如果因为严重的出血或华法林过量（ INR20）而需要 快速逆转抗凝，应该静脉缓慢注射 10mg维生素 K1，并依据情况 紧急程度补充新鲜血浆或凝血酶原复合浓缩剂。必要时可每 12小 时给一次额外剂量的维生素 K1。 6) 如果发生威胁生命的出血或者华法林严重过量，凝血酶 原复合浓缩剂替代治疗是必要的，静脉缓慢注射 10mg维生素 K1 作补充治疗，根据 INR可重复使用。给予大剂量的维生素 K1后如 果要重新应用华法林，应该给予肝素直到维生素 K1的作用被反转 而且患者恢复华法林敏感性。 抗凝常见并发症及处理策略 -栓塞 与栓塞发生的有关因素为： (1)抗凝强度：抗凝强度不足易导致栓塞发生。 (2)瓣膜类型：术后 10年栓塞率国产侧倾碟瓣为 2.6%病人年， St. Jude瓣为 2.0%病人年， Carbomedics瓣为 2.2%病人年 (3)心瓣膜置换的部位：主动脉瓣置换术后栓塞率最低，；二尖瓣 置换约为前者的 2倍；双瓣膜置换术栓塞率与二尖瓣置换相似或 更高。 (4)其他：如心房颤动、巨大左心房及左心功能不全等均是栓塞发 生的危险因素。 抗凝常见并发症及处理策略 -栓塞 策略 ： 如出现瓣膜音质变钝，出现心功能衰竭、偏瘫、失语、肢体动脉 栓塞疼痛等症状，要复查凝血酶原时间及活动度，如确诊有血栓 形成，要增加抗凝药剂量，如血栓较小可适当及时溶栓治疗。 对于瓣膜血栓形成导致瓣膜失功者，应立即手术换瓣治疗，切忌 拖延病情，导致不可挽回的后果。 对于脑栓塞引起神经系统症状者，应注重早期积极治疗，同时维 持血流动力学的平稳。待急性期过后，及时联系内科康复治疗， 以争取最好的预后 。 特殊问题手术病人的抗凝治疗 不停抗凝：出血少或可通过压迫止血的小手术可不停抗凝，如体表小肿 物切除、清创。 维持抗凝：手术后近期尚末开始抗凝者需作急症手术时可推迟抗凝时间， 如气管切开，急症手术后无继续出血倾向，应尽早开始抗凝。 中止抗凝：需作急症手术时，立即采血测凝血酶原时间和活动度，同时 静注维生素 K1 10mg， 4小时后复查凝血酶原时间正常后即可手术，如时 间紧迫，可不待化验结果，静注维生素 K1后开始手术，术中仔细止血， 出血停止后 24-48小时开始抗凝。 暂停抗凝：术前 3-5天停华法林，化验正常后手术，或术前 5天停华法林。 注射肝素，术前 4-6小时停肝素。 特殊问题妊娠的抗凝治疗 机械瓣膜日益成为育龄女性首选 妊娠期间血液呈高凝状态 :凝血因子增加 , 抗凝成分活性降低 ,纤溶活性降低 妊娠期间栓塞率 7.9%病人年 ,出血率 16%病人年 Vitale等 :华法令用药量 5mg/d,胎儿致 畸率低于对照组 特殊问题妊娠的抗凝治疗 换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参 考： 全程应用肝素或低分子量肝素治疗 全程应用小剂量华法林 (5mg/d) 前三个月应用肝素或低分子量肝素，第 4个 月到妊娠 38周用华法林，妊 38周后改用肝素或 低分子量肝素。 分娩前 12小时停药，产后联合应用肝素和华法林 4-5天。 特殊问题妊娠的抗凝治疗 华法林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起 特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引 起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此 除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月， 应尽可能避免使用华法林。 肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝， 但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞 并发症比华法林引起的胚胎病后果更严重。 老年及儿童瓣膜置换术后抗凝 老年人 :较低强度的抗凝治疗方案是安全 的 儿童 :抗凝并发症较成人低 ,抗凝水平与成 人相似或稍低 降低瓣膜置换术后抗凝相关并 发症的策略与进展 瓣膜的选择 目标 ：无需抗凝、无抗原性、具有长期修复活性 机械瓣 :机械瓣膜设计与工艺改进 瓣环不存在腔隙 中心轴完全暴露于血流中，瓣叶贯穿循环得到冲刷 生物瓣：牛心包瓣 无支架瓣 保留自体瓣膜：整形术比例逐渐增多 自体肺动脉瓣： ROSS手术， 1967年 ROSS报道，适用于未成年患者， 目前适应证明显扩大 组织工程瓣 组织培养技术与生物医学工程相结合 分子生物学的应用 基因缝线 携带抗凝基因的机械瓣膜：转染瓣膜周围组织，使其 在局部持续表达分泌抗凝物质 圣 诞 快 乐