SNP与舒尼替尼(叶烈夫).ppt

SNP与舒尼替尼 福建省立医院泌尿外科 叶烈夫 SNP之前言 有的人吸烟喝酒却长寿，也有人自幼就病痛缠身；同一种治疗肿瘤的药 物对一些人非常有效，对另一些人则完全无效。这是为什么？ 答案是他们基因组中存在的差异。这种差异很多表现为单个碱基上的变 异，也就是单核苷酸的多态性（ SNP）。 人类基因组计划 98.77% 人和猩猩之间的相同 DNA序列 99.99% 人和人之间的相同 DNA序列 何为 SNP？ single nucleotide polymorphism SNP（单核苷酸多态性） 定义： 同一物种不同个体基因组 DNA的等位序列上单个 核苷酸存在差别的现象 SNP主要是指在基因组水平上由 单个核苷酸 的变异所引起 的 DNA序列多态性 。 它是人类 可遗传的变异 中最常见的一种，占所有已知多态 性的 90%以上。 SNP在人类基因组中广泛存在，平均每 500 1000个碱基 对中就有 1个，估计其总数可达 300万个甚至更多。 SNP与突变的关系 多态性是一个群体概念 ,多态性指这个差异占群体的 1%以上， 否则就叫突变（小于 1%） SNP是多态性中的一种 ,只是进一步限定了差异只是单碱基 SNP一般来说 ,是全部体细胞一样的基因型（除开嵌合体） 突变一般不是一个个体全部细胞的变化 如果突变发生在生殖细胞 ,则可以遗传，但是只要这个突变 群没有达到总群体的 1%，它就只是一个突变株 /系。达到了 1%就是多态性了 SNP图解 类型： SNP（ 1%) 内容： A/T为 G/C所替 代 位点命名： rs 分型： （仅三种类型） GG型 /GC型 /CC型 A C G T G T C G G T C T T A A A 父亲来源染色体 A C G T G T C C G T C T T A A A 母亲来源染色体 A C G T G T C G G T C T T A A A 父亲来源染色体 A C G T G T C G G T C T T A A A 母亲来源染色体 A C G T G T C C G T C T T A A A 父亲来源染色体 A C G T G T C C T A C T T A A A 母亲来源染色体 患者 1 患者 2 患者 3 SNP 三种不同的类型 GC型 CC型 GG型 SNP与肿瘤 与个体人群对肿瘤的易感性有关 吸烟与肺癌： rs1051730 ， rs8034191肺癌风险升高 77% SNP与乳腺癌： BRCA1 SNP与 30%乳腺癌发病相关 RET与甲状腺癌：外显子 634 SNP与 85%髓样甲状腺癌相关，在 有家族性甲状腺癌病史的青年女性中，如表达 RET codon 634， 目前推荐预防性甲状腺切除 预测药物对抗肿瘤药物的不良反应 开普拓： UGT1A1 预测抗血管生成药物的疗效 ？ SNP与肿瘤 与个体人群对肿瘤的易感性有关 吸烟与肺癌： rs1051730 ， rs8034191肺癌风险升高 77% SNP与乳腺癌： BRCA1 SNP与 30%乳腺癌发病相关 RET与甲状腺癌：外显子 634 SNP与 85%髓样甲状腺癌相关，在 有家族性甲状腺癌病史的青年女性中，如表达 RET codon 634， 目前推荐预防性甲状腺切除 预测药物对抗肿瘤药物的不良反应 开普拓： UGT1A1 预测抗血管生成药物的疗效 ？ SNP与舒尼替尼抗血管生成作用相关 PDGFR VEGFR FGFR Endothelial cell 抑制肿瘤新生血 管生成 RET PDGFR CSF1R c-KIT 促进肿瘤细胞凋亡， 阻断细胞增殖周期 Sunitinib Tumor cell Sunitinib Adapted from Bjornsti, Houghton. Nat Rev Cancer 2004 抗血管生成 双重抑制，对抗肿瘤 抗细胞增殖 两种不同的 DNA SNP决定血管内皮细胞对抗肿瘤药物的反应 血管内皮细胞，正常基因 组 DNA决定， SNP 肿瘤细胞，肿瘤细胞 DNA 决定，突变或易位等 SNP与舒尼替尼：目前进展 药物代谢类 SNP 与不良反应相关 药效类 SNP 与疗效相关 SNP与舒尼替尼：目前进展 药物代谢类 SNP 与不良反应相关 药效类 SNP 与疗效相关 RCC中的 VEGF SNPs：与舒尼替尼疗效的相关性 刊号 ： Lancet Oncol 2011; 12: 114350； Published Online October 18, 2011 SNP与舒尼替尼一线治疗进展期肾细胞癌患者 的疗效和毒副反应的相关性分析 2012年影响因子： 17.764 一项多中心、观察性、前瞻性研究 （西班牙） 9个基因的 16个关键（ SNP）多态性位点 评价了 SNP作为 101例晚期 RCC患者接受舒尼替 尼一线治疗的疗效和毒性预测指标的效果 VEGFR3 rs307826与舒尼替尼 AA型患者疾病进展风险 下降 72% 50 中位 PFS： 5个月 vs 13个月左右 AA型：约 30%患者 PFS超过 40个月 AG型： 15月左右，所有患者出现疾病进展 AA型： 83.1% AG型： 16.9% 舒尼替尼 DCR： 84%，巧合还是必然？ VEGFR3 rs307821与舒尼替尼 GG型患者疾病进展 风险下降 70% SNP与舒尼替尼：目前进展 药物代谢类 SNP 与不良反应相关 药效类 SNP 与疗效相关 SNP与舒尼替尼不良反应 CYP3A5 rs776746与舒尼替尼不良反应 GG型患者因不良反应而 减量的风险下降 73% CYP3A5为舒尼替尼代谢酶，能代谢舒尼替尼，导致活性 产物和长效代谢产物 SU12662增加，产生毒性作用 rs776746 GG型表达可抑制 CYP3A5（与 CYP3A4同底物） 活性 小结 单个核苷酸序列的差异称为 SNP 编码人类所有的正常细胞，血白细胞 =人血管内皮细胞 决定人与人之间的特征差异 通过调控血管内皮细胞功能和结构， SNP可预测舒尼替尼 的疗效和毒副作用 VEGFR3与疗效相关 CYP3A5与不良反应相关 在肾癌患者中， VEGFR3 SNP rs307826野生型 (AA型 )发 生率高 VEGFR3 SNP： 83.1% 可靠性及不足之处 本研究的可靠性 对象仅选择初治的肾透明细胞癌患者 且数据由独立的监督人员审核 在校正多重分析后，结果仍具有显著统计学差异 本研究不足之处 用药方案与剂量并不统一 影像学评估及周期由各中心自评估 与舒尼替尼治疗结果相关的 SNP的基因频率相对较低 （ rs307821为 9%, rs307826为 8%, rs776746为 6%），使 得本研究说服力不足。 缺少前瞻性外部验证 入选患者以白种人为主，故在其他人种中仍需进一步研究 该研究着重探讨了中国人群舒尼替尼药效学和药代学途径上 ABCG2、 FLT3、 VEGFR2 等基因多态性与舒尼替尼治疗后 血小板减少之间的相关性 82 例接受舒尼替尼单药治疗的晚期肾透明细胞癌患者 治疗前进行 ABCG2 ( rs2231137、 rs2231142) ， FLT3( rs1933437) 和 VEGFR2( rs2305948) 基因多态性检测 82 例患者， 3 4 级血小板减少者占 36. 6%( 30 /82) ， 相当部分患者因为减量或停药降低了疗效， 3 4 级血小 板减少者比例明显高于欧美人群。 ABCG2 421C A （ rs2231142 ）的 AA 基因型 血液学毒 性发生率高于其他基因型， AA/AC 基因型患者发生 3 4 级血小板减少可能性高于 CC 基因型。 ABCG2421C /A 的基因多态性高于欧美人群 (10.5%)， AA+AC 42例 ( 51. 2%) ， CC 40 例 ( 48. 8%)。 推测当 ABCG2 421C A 基因存在 A 等位基因 ( AA + AC) 时可能增加舒尼替尼的口服吸收，而增加血液学毒性 FLT3 738T /C （ rs1933437 ） CC /CT 基因型患者中仅 25. 6%患者发生 3 4 级血小板减少，明显低于 TT型患 者 ( 48. 7%) FLT3 738T /C 的 C 等位基因被认为在舒尼替尼导致血小 板减少中具有“保护效应” SNP 最合适的药物 最合适的剂量 目前：透明细胞癌：依照预后模型治疗的模式 危险类别 一线治疗 二线治疗 低危 中危 高危 HD IL2 (选择患者 ) 以 VEGF为靶点 mTORi mTORi 以 VEGF为靶点 初始评估 预后因素组 未来：透明细胞癌：按分子生物学特征的治疗模式 生物学资料 一线治疗 后续治疗 对抗 VEGF 治疗敏感 以 VEGF为靶点 mTORi 基于预测耐药的模式 从分子学资料 初始评估： 肿瘤分子学资料与宿主 +临床特征 对 mTORi 敏感 对细胞因子 敏感 对已知 药物耐药 以细胞因子 为基础 临床研究 宿主： SNPs等 肿瘤： VHL, HIF1 & 2, AKT, s6k, c- MET等