H型高血压与卒中防治新策略(院内)

奥 萨 医 药 研 究 院 院长助理 王伟 博士,高同型半胱氨酸血症 危害与防治探讨系列之 H型高血压研究进展汇报,奥萨医药研究团队,承担十七项国际科研项目 科研经费六千多万美元 获得NIH资助最多的华裔科学家 哈佛大学获得最多资助项目的科学家# 在“新英格兰医学杂志”和“柳叶刀”发表SCI论文230篇 2007年全球最有影响力的3篇医学文献之一 推荐“必读” * 影响因子超过800分 被引用次数超过8000次 2008欧洲脑卒中防治指南史上第一次引用中国人的研究 2008年9月中国第一个2.5万例的大型RCT研究启动 10多万病例16年跟踪研究 全球最有影响力的hcy研究中心之一,#Science2001年 *美国千名医学家网站票选,H型高血压-我国卒中防治新策略,中国高血压75%是H型高血压（伴有HCY升高的高血压） 以脑卒中为主要临床终点 欧美地区主要是C型高血压（伴有胆固醇升高的高血压） 以冠心病为主要临床终点,Fight Stroke and Heart Attack !,学术会议焦点,2008年11月柳叶刀亚洲卒中论坛 2008、9年10月，长城会 刘力生、高润霖、胡大一、霍勇教授联袂主持 H型高血压专场 2009年6月 捷克 第7届国际同型半胱氨酸大会 2009年 11月 国际心血管论坛 2009年10月 11届国际高血压大会 2010 4月 岭南会 王陇德院士、胡大一、霍勇、孙宁玲、林金秀教授等10余次大会主题报告 。,中央电视台新闻联播、整点新闻16次 人民日报、光明日报、健康报等报道40次，通栏、专题报道9次,大众媒体的热点,心血管主要危险因素相对危险度比较*,“五高”心脑血管相对危险度比较,* JAMA. 2006;177:1235-1236,不同危险因素对疾病的影响,BMJ 2003;326;1419,Asian Pacific Region Stroke (2002),127.6,105.9,97.3,72.6,68.4,65.5,57.0,56.3,43.2,42.4,41.0,39.9,31.0,0,20,40,60,80,100,120,140,China,Japan,South Korea,Vietnam,Myanmar,Laos,Indonesia,USA,Cambodia,Malaysia,Singapore,Thailand,Philippines,Incidence per 100,000,Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J 354.,3.JAMA. 2003;289:2363-2369,4. 北京大学学报(医学版) 2007;(39) 614-618,2008年,脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加,2020年,脑卒中280万,脑卒中达370万,我国脑卒中的发病率,8.7%/年,2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果,依叶注册临床研究，霍勇，葛俊波等 *Am J Clin Nutr 2001;73:61321.,传统降压药对升高血浆Hcy基线水平,1960例，降压治疗，3年，thcy升高11-23%，1991-1994* 苯妥英钠、甲氨蝶呤、二甲双胍、吸烟、咖啡伴有C777T基因突变TT型的,荟萃研究表明*： Hcy每升高5mol/L 脑卒中的风险升高59% 缺血性心脏病的风险增加32% Hcy每降低3mol/L 脑卒中的发病风险会降低24% 缺血性心脏病的发病风险降低16%,心脑血管疾病,Hcy,* JAMA,1995,274:10491057,降压治疗的主要目标：减少脑卒中 收缩压每降低9mmHg 舒张压每降低4mmHg 脑卒中降低36% 冠心病降低3% （中国高血压防治指南2005版）,Hcy水平对心脑血管事件影响,Hcy是脑卒中的唯一独立危险因素,Recent study shown that “elevated homocysteine level was the only vascular risk factor independently associated with stroke”,Volume17,Issue4, Pages 165-168 (July 2008) J Stroke Cerebrovasc Dis 2008; 17: 165-168,hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*,J.Clin.Intem.Med，October 2009,Vol,29,No10 P666-668,1823例初发卒中， 4.5年随访 校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素 高hcy显著增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险 54% 高hcy显著增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险 74% 亚型分析:初发脑梗塞组，初发脑出血组中，高同型半胱氨酸水平与45年内的心脑血管事件再发风险均显著相关,hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*,J.Clin.Intem.Med，October 2009,Vol,29,No10 P666-668,蛋氨酸循环的中间代谢产物 1931年 Vigneaud 膀胱结石 60年代，McCully 高胱氨酸尿症 心梗、中风、严重AS 70年代，动物模型证实 血管损害 80年代，Wilken 流行病学调查 心血管独立危险因素 90年代，欧洲19中心 “HCY与血管性疾病”协作研究 证实 2004年 Boushey 27研究荟萃分析 证实独立危险因素* 2006年, AHA 动脉粥样硬化、脑卒中/TIA 独立危险因素 2008年，欧洲卒中指南 2010年中国卒中二级预防指南 。,* JANA.2004;7:11-24,Hcy研究回顾,心血管主要危险因素相对危险度比较*,Hcy研究回顾,* JAMA. 2006;177:1235-1236,血栓调节素下调,纤溶活性降低,凝血活性升高,HCY,目前已证实Hcy可能的 病理作用主要包括*： 1、损伤血管内皮细胞 2、促进血管平滑肌细胞增殖 3、促使载脂蛋白在血管壁堆积 还有影响纤溶蛋白活性等4种假说,Hcy研究回顾,*Stroke. 2004;35:345-347.,Hcy导致血管硬化过程示意图,Hcy研究回顾,血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率*,* JANA.2004;7:11-24,Hcy研究回顾,血浆hcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系*,中国39165例15年跟踪hcy流行病学研究,Hcy水平,发生概率,心血管事件,脑血管事件,心血管事件死亡,脑血管事件死亡,Hcy研究回顾,荟萃研究表明*： Hcy每升高5mol/L 脑卒中的风险升高59% 缺血性心脏病的风险增加32% Hcy每降低3mol/L 脑卒中的发病风险会降低24% 缺血性心脏病的发病风险降低16%,心脑血管疾病,Hcy,* JAMA,1995,274:10491057,降压治疗的主要目标：减少脑卒中 收缩压每降低9mmHg 舒张压每降低4mmHg 脑卒中降低36% 冠心病降低3% （中国高血压防治指南2005版）,Hcy研究回顾,高血压与高Hcy有协同危害,* JAMA. 1997;277:1775-1781,H型高血压心脑血管事件风险剧增28倍,中国H型高血压发生率*,* AHA,血浆thcy10umol/L,* Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8,“a reasonable approach is to determine levels of fasting homocysteine in “high-risk patients”, i.e., in those with strong family history for premature atherosclerosis or with arterial occlusive diseases, particularly in the absence of other risk factors, as well as in members of their families. -Statement from American Heart Association,小 结,HCY危害很严重，是卒中发生和复发的独立危险因素 Hcy与高血压有协同危害 H型高血压占75%,Recent study shown that “elevated homocysteine level was the only vascular risk factor independently associated with stroke” -Stroke 09 July, 2008 Pages 917-1036,August 28, 2002,Positive results from the first large intervention study of homocysteine-lowering therapy -JAMA August 28, 2002, Vol 288, No. 8,Hcy检测方法： HPLC法 荧光偏振免疫检测（FPIA）法 酶转换免疫测定法 毛细电泳法 生化法 指血快速测定仪器 美国75%的内科医师已将hcy作为常规检测,二、Hcy的检测,二、Hcy的检测,诊断参考： 中国绝大多数成年人检测值分布范围在515mol/L，平均值为10mol/L *1 健康男性血浆总Hcy水平为9.261.88mol/L 女性水平为7.852.29mol/L WHO ICD110增补版，AHA2006卒中防治指南 高同型半胱氨酸血症诊断标准：血浆HCY10mol/L,*2 Selhub J，D Angelo A.Relationship between homocysteine and thrombotic disease.Med Sci，1998，316（2）:129141.,*1 Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8,三、hHcy治疗,适量的叶酸可以降Hcy并有效预防脑卒中,* Lancet 2007；369：1876-82,叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量0.8mg/d,* Lancet 2007; 369: 187682,三、hHcy治疗,长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12缺乏 合并降压药作为疗效指示，提高依从性。,* JAMA,May7,2008-Vol 299,No.17 2027,叶酸在与ACEI合并使用时，降Hcy意义才更明显,三、hHcy治疗,JNC7,不同药物的强制适应症,三、hHcy治疗,依叶 唯一治疗hcy升高的基础降压药 有全部强制适应症,Barron HV.,Amidon, TM.Options in antihypertensive drug therapy Help in choosing from among the many agents. Postgrad Med. 1996,100(4):89-94,高血压单药治疗有效率,ESH/ESC2007联合用药六边型指南,依叶可以和所有其它降压药物联合使用,三、hHcy治疗,-,-,-,-,-,-,主要降压药物历史累计销售金额对比,* IMS2006年数据,处方量最大 临床验证最多 金标准药物 依那普利是国家基本药目录的药物 到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物 世界卫生组织推荐的两个降压药之一,三、hHcy治疗,主要药物半衰期对比,* FDA 官方网站 说明书,各指南一致推荐 一线降压药 欧洲ESH2007共识：,三、hHcy治疗,中国ACEI专家共识,表1 常用ACEI的药理学特性,PROGRESS TRIAL,为什么依那普利叶酸片选择ACEI?,PROGRESSACEI预防卒中再发研究,目的 评估ACEI为基础的降压治疗对脑血管病患者再发作用。,PROGRESS 协作组,Japan 33 centers,Australia 16 centers,New Zealand 9 centers,Italy 17 centers,France 24 centers,Belgium 2 centers,UK and Ireland 23 centers,China 26 centers,10 countries 172 centers,Sweden 23 centers,* Active treatment: Coversyl 4 mg +/- indapamide 2.5 mg (or 2 mg in Japan),*,结果：主要血管事件,Reference: Eur Heart J. In press.,高血压和非高血压患者亚组,Strokes Active* Placebo,Favors active,Favors placebo,Risk reduction (95%CI),0.5,2.0,Standardized hazard ratio,1.0,Stroke Hypertensive 163 235 Nonhypertensive 144 185 Total 307 420 Major vascular events Hypertensive 240331 Nonhypertensive218273 Total458604,32% (17 to 44%) 22% (8 to 42%) 28% (17 to 38%) 29% (16 to 40%) 24% (9 to 37%) 26% (16 to 34%),Reference: Lancet. 2001;358:1033-1041.,PROGRESS获益总结：,脑： 致死或非致死性卒中危险下降1/3， 非严重卒中下降1/4， 出血性卒中危险下降1/2， 脑缺血危险下降1/4， 再发卒中患者中，痴呆和认知下降有所降低。 心： 主要心血管事件下降1/4， 心肌梗死下降1/3， 心力衰竭下降1/4,依叶的临床应用,一、适应症 H型高血压（伴有同型半胱氨酸升高的原发性高血压） 适用人群： 检测hcy高于10umol/l的高血压患者 经验用药：伴有卒中家族史、糖尿病、癫痫、吸烟的患者，尤其是男性患者 伴有各种并发症的高血压均可使用,依叶的临床应用,二、用法用量 口服，每日半片-1片 终身服用 血压控制不理想者与其他降压药物联用 可和所有的降压药物联用，首选噻嗪类利尿剂、CCB,依叶的临床应用,三、疗效与检测 疗效：一般4周即有显著效果，4个月后较稳定 与hcy基线水平有关 建议4个月检测一次,依叶的临床应用,四、不良反应与处理 这个剂量的叶酸非常安全，孕妇都可以服用 依那普利是全球处方量最大安全性与询证医学证据最多的降压药 主要有干咳副作用 反应轻微建议持续服用 缓激肽的心血管保护作用 严重者减量 不耐受者撤药,Hcy危害很严重，尤其危害脑血管 Hcy与高血压有协同作用 中国hHcy发病率很高，尤其是男性高血压患者 hHcy可检测可治疗 依叶是唯一治疗hcy升高的基础降压药,小结：,依叶-全球唯一获准治疗hcy升高的基础降压药 依那普利与适量叶酸的组合 唯一经过循证医学验证的安全有效剂量,三、hHcy治疗与依叶,依叶 唯一治疗hcy升高的基础降压药,依叶四周即可有效降低血浆Hcy水平,* Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8,三、hHcy治疗与依叶,依叶片与依那普利+叶酸的区别,叶酸没有治疗高同型半胱氨酸血症的适应症 目前叶酸适应症分别为巨幼红细胞性贫血，预防新生儿椎管畸形； 上市叶酸没有0.8mg的规格 临床研究表明，0.8mg/d叶酸作用最好； 固定复方依那普利叶酸片疗效优于联合用药 国家法规限制 不容许“适应症以外”的处方，可能导致法律纠纷处方管理办法（卫生部第53号令） 。,明显提高了降压有效率（量的改变）,依叶片与依那普利4w降压效果比较*,* Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8,降压有效率,三、hHcy治疗与依叶,依叶 唯一治疗hcy升高的基础降压药,动态血压平稳，甚至改变了服药次数（质的改变）,* Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8,依叶片与依那普利4w动态血压比较（t/p)*,依叶 唯一治疗hcy升高的基础降压药,三、hHcy治疗与依叶,400例不同给药方案治疗降tHcy疗效随机对照比较,循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别,依叶 唯一治疗hcy升高的基础降压药,三、hHcy治疗与依叶,* 孙宁玲 霍勇 葛均波 等中国新药杂志2009 vol10 178-179,CC,CT,TT,中国高血压患者MTHFR基因C677T TT型分布（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）,我国高血压病人MTHFR基因C677T TT型频率（%）,60 50 40 30 20 10 0,我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一,24.5,50.4,25.1,MTHFR C677T 基因型与同型半胱氨酸（Hcy）水平,Huo et al. 2009 (paper under review),高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍,Lancet 2005; 365: 22432,荟萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40),我国研究荟萃分析同样表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84),Cerebrovasc Dis 2008;26:4862,MTHFR基因C677T多态性与高血压在发生脑卒中事件风险的协同作用,Hcy 水平=20mol/L 组,Huo Y et al. 2009 (paper under review),高血压+TT基因型,设计:巢式病例对照研究 人群对象:39165成年人，中国安庆社区 随访时间：平均6.2年 病例组定义：随访期间新发心脑血管事件患者 对照组定义：年龄、性别和入组时间相配比, 无心脑血管事件的患者,四、Q & A,Thank you for your attention。,您的任何宝贵意见和建议 都是促使我们进步的源泉。,TIME TO CHANGE !,WE NEED CHANGE !,YES WE CAN!,Obama Nfubea:,有奖抢答,WHO及AHA对高同型半胱氨酸血症的诊断标准是血浆同型半胱氨酸大于 umol/l？,有奖抢答,H型高血压患者的心脑血管风险比正常人增加 倍？,有奖抢答,中国H型高血压患者在原发性高血压患者中约占 %？,有奖抢答,高同型半胱氨酸血症主要与 和营养有关？,有奖抢答,全球第一个也是唯一获准用于治疗H型高血压的药物是 ？,