免疫缺陷病中山大学免疫学.ppt

免疫缺陷病,Immunodeficiency disease, IDD,范艳莹,主 要 内 容,概 念：免疫缺陷病、原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病 一 般 特 点 原发性免疫缺陷病 继发性免疫缺陷病 治 疗 原 则,概 念,免疫缺陷病: 是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育/分化/增殖和代谢异常,并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征 原发性免疫缺陷病(Primary IDD) 获得性免疫缺陷病(Acquired IDD),免疫缺陷病的特点,感染：死亡主要原因。机会性感染，呼吸道感染最常见。 恶性肿瘤：主要是T细胞免疫缺陷者，白血病、淋巴瘤。 伴发自身免疫病：SLE、类风湿性关节炎 遗传倾向性：原发性免疫缺陷,约1/3常染色体遗传，1/5为性染色体遗传,一 原发性免疫缺陷病(PIDD),概念：又称为先天性免疫缺陷病（congenital IDD, CIDD) 由于免疫系统遗传基因异常或先天性发育缺陷导致的先天性免疫功能不全 分类 原发性B细胞缺陷病 原发性T细胞缺陷病 原发性联合免疫缺陷 原发性吞噬细胞缺陷 原发性补体缺陷,（一）原发性B细胞缺陷,X-性连锁无丙种球蛋白血症 选择性IgA缺陷 X-性连锁高IgM综合征,X-性连锁无丙种球蛋白血症 （X-Linked Agammaglobulinemia， XLA),特点 X-性连锁隐性遗传 B细胞数目减少或缺失 血清中各类Ig明显降低或缺失 T细胞数量和功能正常,出生6-9个月发病，反复化脓性感染,Most common form of immunodeficiency,选择性IgA 缺陷（Selective IgA deficiency）,特点 常染色体显性遗传或隐性遗传 血清IgA降低，SIgA含量极低 细胞免疫功能正常,X-性连锁高IgM综合症（X-linked Hyper-IgM immunodeficiency, XHM),特点 X性联隐性遗传，CD40L基因突变 B细胞不能增殖和进行Ig的类别转换 IgM增高，其他类型Ig缺乏,X-性联高IgM综合症导致B细胞活化增殖障碍,（二）原发性T细胞缺陷,DiGeorge综合征 T细胞活化和功能缺陷,DiGeorge syndrome,DiGeorge综合征,先天性胸腺发育不全 22号染色体部分区域缺失 T细胞数目降低，缺乏应答 B细胞数目正常，但TD抗原刺激无法产生抗体 患儿具有特殊面容,DiGeorge 综合征HE染色切片,胸腺,淋巴结,T细胞膜分子表达异常或缺失 CD3或链基因变异 ZAP-70基因变异,T细胞活化和功能缺陷,（三）原发性联合免疫缺陷,重症联合免疫缺陷病 X-性连锁重症联合免疫缺陷病 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病 腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷 MHCI类分子或 MHCII类分子缺陷引起的SCID 其他 SCID,X性连遗传缺陷 IL-2R链基因突变 患者T细胞和NK细胞显著减少或缺乏 B细胞数量正常，功能障碍,X-性连锁重症联合免疫缺陷病,重症联合免疫缺陷,SCID 男孩,SCID 裸鼠,（四）补体系统缺陷,遗传性血管神经性水肿 C1抑制因子基因缺陷，补体经典途径过度激活 阵发性夜间血红蛋白尿 衰变加速因子（CD55）和CD59基因缺陷,C1-inhibitor deficiency:angioedema,（五）吞噬细胞缺陷,中性粒细胞数量减少 髓样干细胞分化发育障碍 吞噬细胞功能缺陷 白细胞黏附功能障碍 慢性肉芽肿：NADPH氧化酶基因缺陷,慢性肉芽肿病（ CGD）,NADPH氧化系统基因缺陷 吞噬细胞杀菌过程受阻 持续感染刺激肉芽肿形成,二 获得性免疫缺陷病(AIDD) （一）概念和诱发因素,概念：机体免疫系统发育完整，由各种后天因素 (如营养不良，感染，肿瘤，创伤，药物，老龄化等)引起机体免疫功能低下，导致继发性免疫缺陷 非感染因素 感染因素：如HIV感染引起的AIDS,（二）获得性免疫缺陷综合症（AIDS）,人类免疫缺陷病毒 (Human Immunodeficiency Virus，HIV) 一种逆转录病毒，分HIV-1和HIV-2两型 获得性免疫缺陷综合征 (Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS ）,AIDS的传播,传染源：HIV携带者和AIDS患者 主要传播途径： 性接触 静脉注射途径 输入或注射HIV污染的血液或血制品 母婴垂直传播,2007年全球艾滋病流行最新报告,“ 据估计，目前全世界艾滋病毒感染者总数为3320万，感染艾滋病毒的成年人的数量最近几年来一直呈稳定趋势，约占世界总人口的0.8%，今年新感染艾滋病毒的人数为250万，.因艾滋病导致的死亡人数.为210万人。”,联合国艾滋病规划署和WHO艾滋病流行最新报告(2006),1982 HIV随第8因子传入中国 1983 HIV感染第一个中国公民 1985 发现第一例艾滋病人 1989 发现吸毒者感染HIV 1994 发现供血者感染HIV,中国艾滋病的流行情况,中国艾滋病防治联合评估报告2007,“中国现存70万艾滋病病毒感染者和病人中，异性传播占40.6，男男性传播占11.1。约50万感染者还没有被发现”,AIDS统计中国,三种传播途径并存。吸毒和性传播是主要途径，分别占37.0%和28.0%。经性途径感染呈上升趋势 艾滋病疫情进一步蔓延的危险因素仍然存在。感染者的流动、大量人口流动和性病疫情上升等是造成艾滋病蔓延的重要因素,1、HIV分子结构,HIV有两型，基因结构相似，蛋白不同，HIV-1多见 HIV基因：两条相同的RNA，由结构基因和调节基因组成 HIV蛋白：核心蛋白；包膜糖蛋白；酶,人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)的结构,HIV-病毒,HIV病毒,特异性抗原,HIV- 病毒,多聚酶(逆转录酶) 整合酶 蛋白酶,酶,HIV病毒结构及基因结构示意图,表达CD4抗原的细胞 CD4+T细胞 单核巨噬细胞 树突状细胞 神经胶质细胞,2、AIDS的发病机制HIV感染的细胞,（1）HIV侵入免疫细胞的机制,HIV通过gp120结合CD4+T细胞,CD4+T细胞数量减少，功能缺陷,以CD4+T细胞为例：,进入细胞 CD4+T细胞是主要的靶细胞,人 HeLa 细胞,转染CD4抗原的人HeLa细胞,没有感染,感染,HIV病毒进入CD4+T细胞,CD4+T细胞,HIV gp120结合CD4/辅助受体,CCR5,CXCR4,CD4,CD4,CD4,HIV,CCR5,CCR5,趋化因子,突变 CCR5,CD4+T,进入,不感染,HIV病毒进入CD4+T细胞,(2)HIV的细胞损伤机制,CD4+T细胞：gp120和CD4结合，通过多种机制损伤T细胞 巨噬细胞：是HIV的庇护所 树突状细胞：庇护及传递病毒 B细胞：可被多克隆激活 NK细胞:功能下降,CD4+T细胞：数量显著减少，功能严重受损，CD4/CD8比值下降 HIV直接杀伤靶细胞： 病毒颗粒的出芽释放 抑制细胞膜磷脂合成 感染细胞与未感染细胞融合 病毒增殖影响细胞生理功能 感染骨髓CD34前体细胞,HIV间接杀伤靶细胞： HIV感染诱导细胞产生细胞毒性细胞因子 识别病毒肽的CD8+T杀伤CD4+T细胞 HIV诱生抗体通过ADCC作用杀伤靶细胞 HIV编码的超抗原诱导靶细胞凋亡 补体介导的溶解,HIV诱导细胞凋亡： gp120在细胞凋亡中的作用 HIV编码的tat蛋白可增强CD4+T细胞对Fas/FasL效应的敏感性,巨噬细胞：是HIV病毒的重要庇护所和运输者。 树突状细胞：也是HIV感染的重要靶细胞和病毒的庇护所。 B细胞：可被HIV多克隆激活，产生多种自身抗体。 NK细胞,Figure 11-22,NK cell function among AIDS patients (% cytotoxicity),(3)HIV逃逸免疫攻击的机制,表位序列变异与免疫逃逸 滤泡树突状细胞与免疫逃逸 潜伏感染与免疫逃逸,RNA聚合酶 II 有较高的错误率：1:2,000-10,000 HIV 基因组 9749 核苷酸 因此每个新病毒至少有一个碱基突变! 每天有1%的病毒发生两个碱基的突变,HIV从感染患者到出现临床症状，病毒已发生很大变化,逆转录病毒用宿主细胞的RNA 聚合酶II 去复制它们的基因组,3、HIV诱导的免疫应答,细胞免疫应答 CD8+T细胞应答 CD4+T细胞应答：Th1和Th2平衡失调 体液免疫应答 中和抗体 抗P24壳蛋白抗体 抗gp120和gp41抗体,4、AIDS的临床表现,急性期（4-8周)： 急性病毒血症期，似感冒,CD4+T明显减少 无症状潜伏期（2-12年）： CTL和Ab使HIV受到抑制，HIV减少但仍在淋巴组织复制. 症状期（2-3年）： 出现AIDS相关症候群 AIDS发病期： 机会感染；恶性肿瘤；神经症状,死亡,（1）预 防 国际上控制艾滋病流行的成功经验 健康教育 控制并切断传播途径 推广避孕套使用 规范性病治疗 针具管理 血液管理 孕妇抗病毒治疗减少母婴传播 防止医院内感染,5、AIDS的预防和治疗,HIV医院内感染情况,隐藏的表位,病毒株多样性和高度变异性 (其抗体可与MHC II结合),抗HIV疫苗,（2）治疗-抗HIV的策略,核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂,高效抗逆转录病毒疗法(鸡尾酒疗法) (Highly Active Anti-Retroviral Therapy,HAART) 两种逆转录酶抑制剂 + 一种蛋白酶抑制剂,6、AIDS的免疫学诊断,HIV抗原检测（P24） 抗HIV抗体的检测 CD4+T细胞的计数,三 免疫缺陷病的治疗原则,抗感染 免疫重建：骨髓移植 基因治疗 免疫制剂：输入Ig或免疫细胞,小 结,概念：免疫缺陷病、原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病 免疫缺陷病的一般特征 AIDS的免疫学发病机制 免疫缺陷病的治疗原则,谢 谢！,AIDS病人的临床表现,扁桃腺肿大,带状疱疹,为什么CD4+T细胞在消失?,穿膜,病毒出芽导致细胞被破坏,未感染的CD4+T细胞 Gp120 阴性,细胞融合,CD4+T细胞被破坏合胞体形成,被感染的CD4+T细胞 Gp120 阳性,为什么CD4+T细胞在消失？,合胞体不具有免疫应答功能,杀伤CD4细胞细胞毒性T细胞介导的细胞毒作用,为什么CD4+T 细胞在消失?,游离的Gp120结合CD4 抗原，使没有感染的CD4+T细胞看着象感染细胞补体介导溶解 可以解释未感染HIV的CD4+T细胞的丢失,巨噬细胞可通过两种途径被感染,CD4,Fc 受体,HIV gp120 结合巨噬细胞表面的CD4 抗原,巨噬细胞通过Fc受体与抗gp120 抗体病毒复合物中的抗体的Fc段结合，发挥调理吞噬作用将病毒摄取,