高血压治疗用药北京讲课

高血压药物治疗,一、常用六大类降压药物,（一）、常用的利尿降压药物介绍：1. 噻嗪类：氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide，HCT，双克)氯噻酮(chlorothalidone) 吲达帕胺(indapamide，“寿比山”，“纳催离”) 2. 袢利尿剂：呋噻米(frusemide，速尿)托拉噻米(torasemide，“伊迈格”)。3. 醛固酮拮抗剂：安体舒通(“aldactone”, spironolactone)；依普利酮(eplerenone)。,各类降压利尿剂不同作用部位,噻嗪类利尿剂1957年氯噻嗪HCT氯噻酮吲达帕胺。长期治疗主要降压机理： TPR，血管壁Na；Na+-Ca+交换机理使血管平滑肌细胞内Ca+含量减少，对NE、Ang缩血管反应。,急慢性服用噻嗪类利尿剂BP、CO、CV、TPR、PRA的改变,各类噻嗪类利尿剂的比较(作用性质及部位相同) 结构 脂溶性 作用强度 不良反应 HCT 含噻嗪环 较低 1 低血钾 降压药剂量相关 影响糖脂尿酸代谢 但呈平顶状 氯噻酮 不含噻嗪环 较高 1.5-2 同上 含氨磺酰基 同上 吲达帕胺 不含噻嗪环 高 2.5mg相当于 低血钾 含苯酰胺基 25-50mg HCT 对糖脂等代谢无影响 利尿作用较弱 小剂量主要降压 大剂量利尿(较弱),一项高血压肾功能慢性不全2年研究(n=28) 服用吲达帕胺(n=14) 降压幅度相同 Ccr 服用HCT (n=14) 降压幅度相同 Ccr,各类噻嗪类利尿剂的比较,噻嗪类-线药物剂量相对危险降低率,疗法 中风 冠心病 充血性心衰 心血管死亡率 大剂量利尿剂 0.49 0.99 0.17 0.78 (50-100mg/d) 小剂量利尿剂 0.66 0.72 0.58 0.76 (12.5-25gmg/d) * HCT 100mg/d 猝死率 50-100mg/d 冠状动脉事件无减少 12.5-12.5mg/d能有效预防冠心病,吲达帕胺噻嗪类氨磺酰利尿剂，兼有钙拮抗作用普通片：2.5mg IR(已广泛应用) 降压疗效肯定；无血糖、血脂不良反应；价格较低缓释片：1.5mg SR 新型亲水基质片剂(纤维素衍生物)；长效而不良反应更少。,噻嗪类利尿剂吲达帕胺剂量与降压效应比较,普通片 缓释片 (2.5mg/d) (1.5mg/d) 总病例数(例) 59 57 血压降幅(mmHg) 18/10 22/11 有效率(%) 53 61 血钾(3.4mmol/L) 29 11 *单用吲达帕胺1.5mg12.5mgHCT,第一代受体阻滞剂：非选择性 1 2， 如心得安（普奈洛尔） 第二代受体阻滞剂：选择性 1， 如美托洛尔、比索洛尔 第三代受体阻滞剂： + 受体阻滞剂， 如拉贝洛尔、卡维地洛、 阿尔马尔、贝凡洛尔,（新型）,(二)受体阻断剂种类,Sympathetic activation,b2 receptors,b1 receptors,a1 receptors,Target organic damage & matabolic disturbance,Metoprolol Bisoprolol,Carvedilol a： b1,2=1：8,高血压患者交感激活状态选择用药,Propranolol,Arotinolol a1： b1,2=1：8,Laletalol a1： b1,2=1：3(v),1:7(p),Bevantolol a1： b1=1：14,及受体在组织中的分布： 1受体：血管 受体 2受体：肾、肝胰、血管 1受体：心脏、支气管 受体 2受体：骨骼肌、支气管、心脏 血管： 1、 2 肾脏：2（血管）、 1（小管上皮）、 1（球旁细胞） 肝胰：2、 2 心： 1、 2,常用的各种受体阻滞剂介绍,各种受体阻滞剂的降压疗效,郑平渝等：中国新药杂志2000年第9卷第8期，55658 郭冀珍等：中国新药与临床杂志2000年第19卷第2期，181 184 李一石等：中国循环杂志2003年第18卷第2期，123125,阿尔马尔降舒张压效果较好，减慢心率作用接近与阻滞剂美托洛尔,受体阻滞剂的主要适应症：,缺点：代谢的不良反应：TG升高、影响胰岛素分 泌、糖原分解、血糖升高等。,受体阻断剂有效减慢心率，对糖、脂代谢影响小。,高血压病人交感神经兴奋 MI后使用可降低死亡率及再梗塞发生率 充血性心衰可与ACEI、利尿剂、洋地黄合用，尤其是有 阻断作用的B如卡维地洛等 但逆转LVH：ACEI(ARB)CCB利尿剂，B最差,双氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、氨氯地平等。 非双氢吡啶类： 缓释异搏定、缓释恬尔心。,（三）常用的钙拮抗剂,什么是钙通道？降压药如何通过钙拮抗作用来降压？,心肌细胞和平滑肌细胞在受到刺激后会收缩，钙是联结兴奋与收缩的“媒人” 钙进入细胞内多，收缩力就强，反之就弱，钙拮抗剂就是阻止钙进入细胞（使血管扩张），减弱心肌收缩力，降低血压,Ca 2+,细胞膜,细胞核,Ca拮抗剂,硝苯啶,异搏定、地尔硫卓,（四）转换酶抑制剂和AII受体拮抗剂,转换酶抑制剂 卡托普利、依那普利、苯那普利、培朵普利、福辛普利等 AII受体拮抗剂 氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦等,血管紧张素II,ACE,（-）,ARB,（+）,AT1R,血管紧张素II,Ang（1-7）,AT2R,AT4R（Ang3-8）,（-）,（+）,（+）,肾素血管紧张素醛固酮系统作用机制图,Aldo,（-）,（+）, 复方降压制剂成分： 复降片：利血平0.032mg，双肼苯达嗪 4.2mg，氢氯噻嗪3.1mg。 复方罗布麻片：胍乙啶1.3mg，双肼苯达 嗪1.6mg，氢氯噻嗪1.6mg。 常药降压片：双肼苯达嗪7mg，氢氯噻嗪 5.4mg，可乐定0.015mg。,北京降压“0”号：利血平0.1mg，硫酸双 肼苯达嗪12.5mg，氢氯噻嗪12.5mg， 氨 苯蝶啶12.5mg，氯氮唑3.0mg。 珍菊降压片:可乐定0.03mg，氢氯噻嗪 5mg，芦丁20mg。 复方卡托普利：卡托普利10mg，氢氯噻 嗪6mg。,1.明确“目标血压”水平 2. 危险因素分析 3.生活方式影响疗效 4.降压药物对代谢不良反应应重视 5.降压药对心血管事件预后影响,二、降压药物使用的注意要点,1、不同情况下高血压”病人的“目标血压”,糖尿病 ： 130/80 mmHg 开始服药 高血压合并蛋白尿（1 g ）125/75 mmHg 轻度蛋白尿者 135/75 mmHg 冠心病者： DBP应在 80 mmHg 左右 IHS者： DBP 65-70 mmHg 有缺血性中风者：尤其昼夜节律明显者切勿过度降压，尤其夜间,2、分析每个病人存在的危险因素，进行选择合适配伍；收缩压升高是中老年患者心血管事件的主要危险因素。,主要心血管危险因素有：TC5.7mmol/L、LDL-C3.3mmol/L、HDL-C60岁 迅速上升， DBP 或 。 此时应密切关注SBP，防止ISH发生。,高钠 BP 、低钠 BP ,使用利尿剂排K，并增强降压疗效 使用ACEI、 ARB、 CCB、 -B、 2中枢激动剂（可乐定）等均会疗效 、 吸烟 对消-B作用 饮酒 对消可乐定作用 肥胖者常对降压药反应需多种大剂量合用 心理不平衡对多种降压药反应,3.生活方式改良能影响药物降压疗效,降压药与新发糖尿病：“老药”（经典的-B及噻嗪类利尿剂）比“新药” CCB及 ACEI（ ARB） “CAPPP”(卡托普利及/或-B） “INSIGHT”（硝苯地平：复方阿米洛利）“ALLHAT”（氨氯地平：氯噻酮；赖诺普利）LIFE（科素亚：阿替洛尔）等均发现新发DM ，但各类心血管事件中未见差别mmHg,4. 降压药物对代谢不良反应,“新”药联合优于“老”药联合（“ASCOT”）,2005年 BPLA部分：氨氯地平或/加培哚普利组（n=9639） (5.5年) 阿替洛尔或/加苄氟噻嗪 （ n=9618） 结果：前组在冠心病事件终点，全部原因所致死亡率，中风及新发糖尿病均明显优于后组：14%、14%、24%、32%（血压下降差别仅2.7/1.9mmHg） LLT ： 降压药 +P 降压药 +阿托伐他汀10mg/天 （3.3年） 结果：降压+降脂主要冠心病终点36%、中风27%,5、降压药对心血管事件预后影响,三、各类高血压降压药物的选择,1、老年高血压 2、高血压合并糖尿病 3、高血压合并冠心病 4、高血压合并中风 5、高血压合并肾脏病变 6、妊娠合并高血压,1、老年高血压,以利尿剂为基础加CCB,ARB或长效硝酸酯类药 病例（1） 男，76岁 ，发现高血压15-16年 查：BP：165/75mmHg，HR：68次/分 肝、肾功能正常；血脂、血糖正常 处方：寿比山2.5mg qd 1月后血压降到140/65mmHg 病例（2） 男，72岁 ，发现高血压10年 BP：160/80mmHg，HR：80次/分 肝功能，血肌酐正常，血尿酸高 处方： 科素亚50mg qd 尼群地平10mg tid 目标血压：SBP尽可能达到理想血压，但同时DBP65-70mmHg。,2、高血压合并糖尿病,首选ACEI或ARB，尤其对有早期微量白蛋白尿（糖尿病肾病）者对肾有独特保护作用，无效加CCB、小剂量利尿剂或小剂量高度选择性阻滞剂 病例（1） 女，60岁 ，发现血压升高伴糖尿病10年 查：BP：150/85mmHg，HR：65次/分 肝、肾功能正常 目前服用寿比山2.5mg qd+倍他乐克 50mg bid 处方：逐停倍他乐克，减寿比山2.5mg1.25mg 寿比山1.25mg qd 早餐后 雅施达4mg qd 清晨空腹服 尼群地平10mg tid 若逐步减少倍他乐克后心率 80次/分时可以用小剂 量博苏 2.5mg(半片) qd 来逐步替代,病例（2） 女，45岁，发现血压升高10年，糖尿病1年 查：BP：140/90mmHg，HR：90次/分 肝功能，血肌酐正常，血尿酸偏高 处方： 雅施达4mg qd 缓释异博定240mg qd 必要时加波依定（非洛地平）或停异博定改阿尔马尔5mg bid 目标血压130/80mmHg,2、高血压合并糖尿病,3、高血压合并冠心病,可酌情选择阻滞剂，CCB与ACEI，要求心率维持在60次/分左右较好。 病例（2） 女，52岁，发现血压升高15年，冠心病2年。 肝肾功能、血脂正常 查：BP：150/90mmHg，HR：90次/分 处方：博苏2.5mg qd 尼群地平10mg tid 病例（1） 男，42岁，发现血压升高3年，冠心病5年。 肝功能，血肌酐正常，血尿酸偏高,血脂异常：TG 3mmol/L,TC 7mmol/L，HDL-c查：BP：150/100mmHg，HR：72次/分 处方：缓释地尔硫卓90mg bid 或 缓释异博定240mg qd 雅施达4mg qd 雅施达4mg qd,4、高血压合并中风,脑卒中病人中高血压占50-60%，年复发率约4%，再发与血压控制明显相关。无论“老”（噻嗪类利尿剂，阻滞剂）“新”（ACEI或ARB），只要降压都可以减少中风的发生。如长期使用“老”药实践已证实SBP/DBP下降10-15/5-6mmHg，中风危险比下降39%，冠心病下降16%。又如：服寿比山（吲哒帕胺）治疗3年，血压与对照组只差5/2mmHg，总脑卒中发生相对危险性明显下降了29%。,4、高血压合并中风,病例： 男，65岁，高血压30年，脑梗塞半年。 肝肾功能，血尿酸均正常。查：BP160/90mmHg 处方： ACEI，依那普利5-10mg bid+寿比山 1.25mg bid CCB，尼莫地平 40mg tid+科素亚 50-100mg qd CCB，长效硝苯地平 30mg qd + 科素亚50- 100mg qd +寿比山1.25-2.5mg qd,5、高血压合并肾脏病变,利尿剂：噻嗪类降压疗效最强,但当肾功能下降到一定程度如：肾小球滤过率低于正常的30%时就无效，应用襻利尿剂（改变髓襻渗透压而利尿，不受肾功能影响） 阻断RAS(肾素-血管紧张素系统)的药物（ACEI,ARB）肾血流动力学：扩张出球小动脉强于入球小动脉，使球内压，对糖尿病肾病早期“三高”（高滤过率，高球内压，高灌注）状态疗效更好，直接作用于肾系膜细胞及足突细胞有抑制增殖及抗硬化作用。按病人尿白蛋白减少来衡量疗效。,CCB：包括长效双氢吡啶类CCB如：氨氯地平及非双氢吡啶类CCB如：异博定、地尔硫卓对肾小球系膜细胞也有抗增殖、抗硬化的肾保护作用，前者降压疗效较弱，需酌情选择此二类CCB。 、受体阻滞剂：如：阿尔马尔对肾衰病人有效，比单纯阻滞剂作用好。,5、高血压合并肾脏病变,病例： 男，55岁，高血压20年，糖尿病2年。 肝肾功能，血尿酸均正常。 查：BP：180/100mmHg HR：90次/分 处方： ACEI，卡托普利12.5mg tid（三餐前半-一小时服） 缓释地尔硫卓90mg bid 寿比山1.25mg qd 、受体阻滞剂, 阿尔马尔（阿罗洛尔）5mg bid 缓释非洛地平片5mg bid,5、高血压合并肾脏病变,6、妊娠合并高血压,妊娠20周后发生高血压、蛋白尿及水肿称为“妊高征”，若病人在妊娠前或妊娠早期血压正常如110/70mmHg，妊娠后25/15mmHg，BP135/85mmHg也可认为血压升高。 口服及静脉用药为柳氨苄心定（拉贝洛尔）50-100mg bid-tid CCB：双氢吡啶类如硝苯地平 注意：CCB勿与硫酸镁合用，会引起血压过低 长期服用阿替洛尔可能引起胎儿生长迟缓。,四、 各种降压药物的有效搭配, 单一用药有效率低：40-50%。 联合两种或两种以上：75-80%-93%,某些降压药物的非适应症,阳痿 受体阻滞剂、利尿剂、抑交感药 充血性心衰 CCB（非双氢吡啶、短效双氢吡啶类） 肾衰 保钾利尿剂（安体舒通），ACEI,ARBs, 噻嗪类利尿剂 肾动脉狭窄 ACEI,ARBs，利尿剂 周围血管病变 受体阻滞剂（除卡维地洛） 2-3度AVB 受体阻滞剂，非双氢类CCB DM(1、2型） 受体阻滞剂，大剂量利尿剂 血脂异常 受体阻滞剂，利尿剂（大剂量） 痛风 利尿剂 支气管痉挛 受体阻滞剂 妊娠 ACEI,ARB 忧郁症 受体阻滞剂,利血平，抗肾上腺素能药,利尿剂与CCB是常用的各种联合的一线用药。 利尿剂加CCB最近公认为是有协同降压作用的组合。 图：六大类降压药物的配伍 受体阻滞剂除与阻滞剂和ACEI可合用外，目前尚无肯定的搭配。,按2003年欧洲高血压治疗指南常见六大类药物配伍六角形显示：,二种药物有效的组合：,1. 以利尿剂为基础的配伍：（图1） 利尿剂和受体阻滞剂 利尿剂和ACEI/ARB CCB+利尿剂 利尿剂（排钾）+利尿剂（保钾） 中枢降压药+利尿剂,作用于不同部位的利尿剂合用保钾加排钾对消低血钾反应,一项噻嗪类加醛固酮拮抗剂的试验： HCT+依普利酮合用后SBP/DBP下降。尤其SBP由23.8mmHg降为28.7mmHg。(p0.05) 袢利尿剂加醛固酮拮抗剂：尤其有利于高血压伴心衰的患者。,利尿剂是老年纯收缩期高血压(ISH)的首选联合基础用药 利尿剂，CCB，ARB，硝酸酯类。,2. 不含利尿剂的组合：(图2) 钙拮抗剂（CCB，双氢吡啶类）+受体阻滞剂 CCB+ ACEI/ARB 受体阻滞剂+受体阻滞剂 受体阻滞剂+ ACEI,双氢吡啶类与非双氢吡啶类CCB协同作用：,一项短效硝苯啶及与异搏定合用降压疗效及细胞内离子钙改变的研究。 （n=24）二期高血压病人。,单用或合用与用药前比 * P0.05 * p0.01 * p0.001 二医学报 1989 结论：两类CCB通过不同部分的细胞膜钙通道 （内外侧）通过钙内流相加作用协同降压。,非双氢吡啶类CCB与阻滞剂和用疗效,1：control组 2：特拉唑嗪 3：特拉唑嗪+缓释异搏定,与control组比较，*P0.05，*P0.01；与特拉唑嗪组比较，P0.05。,因此，中年单纯舒张压高者较有效的药物： 1、缓释异搏定（非双氢CCB）+特拉唑嗪（-B）； 2、缓释异搏定（非双氢CCB）+依那普利（ACEI）或福辛普利； 3、阿尔玛尔（、-B）+波依定（双氢CCB）； 4、博苏（高度选择性-B）+ +特拉唑嗪（-B）；,三种以上药物的有效组合,降压药物联合应用原则,（1）充分了解每个病人的病理生理变化，“量体裁衣”不能千篇一律 用复方降压药 （2）注意调整每个病人的最佳剂量，防止药量过大 （3）灵活机动的选择服药时间 （4）不是所有的降压要都可内服 （5）注意药代动力学的一致性 （6）注意不良反应的共性,五、联合降压用药的一些难点,1、不良生活方式不能改良,如：大量饮酒或吸烟成瘾；嗜咸食者不能忍受低钠饮食；肥胖者无法控制食欲，不配合运动等都是造成多种降压药物合用无效的原因。,2、肾性高血压,临床常见的血压难以控制的一种继发性高血压。 尤其当肾衰、心衰同存时，双侧肾小球滤过率极低，对A收缩入球小动脉的调节依赖性大，因此ACEI（ARB）应慎用。尤其与利尿剂合用缩容状况下更容易出现血肌酐直线上升，一般上升35%时应立即停用。缩容的利尿剂在肾衰状态是必需的选择用药，选用襻利尿剂（如速尿20mg tid或托拉噻米5mg Bid）比较有效，一般不用无效的噻嗪类利尿剂或加重肾衰的醛固酮拮抗剂螺内酯（安体舒通）。有时在口服3种以上降压药血压仍然不能控制时，须开放静脉通道静脉给药。,3、老年纯收缩期高血压（ISH）,由于人口老龄化，近几年来ISH呈上升趋势，长期实践认识到老年人收缩压升高是比舒张压更重要的心血管病发生及死亡一个预测因素。国际标准逐步将70-80年代的SBP160mmHg,DBP140mmH g ,DBP90mmHg,因而诊断ISH的老年人数也在上升。如何服药使SBP与DBP之脉压差变小是治疗的难点。经常将收缩压降到140mmHg，舒张压可能60mmHg,“SHEP”试验发现老年高血压病人比较安全的最低DBP是65mmHg若患者无冠心病时尚是安全的，因此老年人舒张压应保持在65-75mmHg，过低时会出现冠状动脉供血不足症状。阻滞剂一般不用于ISH，由于减慢心率使心搏出量增加更易增加脉压。此外，老年人对药物敏感性较高注意从小剂量逐步调整用药种类及剂量。利尿剂，CCB，ACEI(ARB),硝酸酯类都是联合用药的选择。,4、对大部分降压药较敏感、有不良反应患者,有些病人服ACEI干咳，改服ARB也有干咳，甚至少数人服CCB后也出现咳嗽反应，服双氢吡啶类CCB大多有不同程度踝部水肿（10%）及牙龈肿胀增生等，服阻滞剂心动过缓，服利尿剂升高血尿酸，降血钾等。 对服ACEI（ARB）咽痒干咳不严重者，可以继续服药观察，可能会逐步适应，不必停药，少数对某一ACEI有干咳，但对另一ACEI无此反应，但大多数人都具有共性反应，并且干咳反应与剂量不相关。服用小剂量阿斯匹林可能部分抵抗干咳反应。双氢吡啶类CCB踝部，牙龈增生肿胀可以同服ACEI(ARB)来部分对消，或减少用药剂量减轻水肿程度。对这些“敏感”的病人，虽然造成用药困难，但是临床实践证实只要认真分析病情，总是可以找到一个适用的组合。,5、病人顺应性问题,病人顺应性差是降压治疗低控制率的主要原因，基层医生应当以高度责任心、良好的服务态度、对降压药物使用水平的不断提高、对生活方式改良重要性的充分认识，以及自身健康教育技巧的提高把自己周围的高血压病人牢牢吸引在自己周围，这是基层医务人员义不容辞的职责。,THANKS！,