核转录因子NFKB通路

哺乳动物的转录因子NF-kB家族由P50 （P105的处理产物，两者都被称为 NF-kBl ） ,P52（pl00的处理产物，两者都被称为NF-kB2），REL（也被称为 cREL），REL-A（也被称为P65）和REL-B。这些蛋白质二聚化去形成功能的 NF-kB。除了 REL-B只能与P50或者P52有效的结合外，存在所有的同源或 异源二聚体组合的可能性，并且都具有 NF-kB的活性。每一个NF-kB家族 的成员都有一个保守的REL同源区（RHD），它包含三种类型的基序：结合 特异性DNA序列的基序；二聚化的基序；和一个核定位的基序，也被称为 核 定位信号（NLS）。P50型的NF-kBl及P52型的NF-kB2包含仅仅一个RHD， 而REL、REL-A、和REL-B除包含一个RHD夕卜，还包含一个转录活化区。在 没有刺激的细胞中，大部分的NF-kB二聚体通过与细胞质中三个抑制因子（IkBa、IkBB、IkB ）中的一个结合而以无活性的状态存在。这些抑制因子通过它们的锚蛋白区与NF-kB二聚体结合，掩盖至少一个NLSs。原型抑 制因子IkBa，也阻止其结合的二聚体与DNA的结合，并且通过其末端的一 个氨基末端输出序列促进二聚体的出核作用。各种信号通过降解IkBs的方式来活化NF-kB，活化的NF-kB然后进入 细胞核内与DNA结合。IkBs首先是在IkBs激酶（IKK）催化下使其的两个 保守的丝氨酸残基磷酸化OIKK是由一个调节亚单位，IKK-Y （也被称为NEMO） 和两个催化亚单位IKK-a，IKK0组成。接着IkBs在SCF-E3泛素化酶复合 体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解。活化的NF-kB转位到核内与与其 相关的DNA基序结合以诱导靶基因的转录。包括多种之病原的组分例如脂多 糖，前炎性细胞因子，如TNF、IL-1及丝裂原等在内的多种信号活化这种途 径。依赖Ikk-和IKK-降解IkBs的NF-kB活化途径被称为经典的NF-kB活化 途径。其他的不被人所熟知的途径也能从IkBs中活化部分的NF-kB。这些 途径包括 氨酸磷酸化诱导的IkBs解离途径途径和 蛋白激酶-2诱导的IkBs 的流动加快的方式。释放后的NF-kB可以通过例如修饰自身的亚单位的方式 来影响自身的转录激活效能。活化的NF-kB快速的诱导编码IkBa的基因的 转录，因此产生高水平的自身抑制剂。新合成的自由的IkBa进入细胞核内，然后使DNA上NF-kB解离并且将NF-kB排出细胞核，因而恢复到静息状态。广泛的IkBs家族也包括P50和P52前体形式的NF-kB1和NF-kB2，分 别是P105和P100。除了 P50和P52序列外，这些前体还包括IkB样的锚蛋 白区，它抑制与其相关的NF-kB亚单位的活性。从前体产生P50和P52的过 程还没有被人完全的理解，但他需要翻译时和翻译后的蛋白酶的加工处理活 动。在翻译的同时有就会组成性的产生约等量的 P50和P105，虽然这时P50 还没有加工完成。P52的产生主要但不完全是由于信号诱导的P100的加工 完成的。不像是IkBa、IkBp、IkB的降解，信号诱导的磷酸化及加工P100 成P52不需要经典的IKK-y依赖的信号途径。IKK-a和NF-kB诱导激酶（NIK） 是必不可少的，但IKK-p和IKK-Y是不需要的。因而这个途径又被称为非 经典的，替代的或者新的NF-kB活化途径。虽然非经典的途径并不作用于未 经处理的P105，但经典的途径可以有时可以像降解IkBs那样被完全的降解， 因此释放被结合的NF-kB家族成员。REL-B很少与小IkBs结合，而P100是其主要的抑制子。非传统的途径 加工处理 P100 产生 P52-REL-B 二聚体。肿瘤坏死因子超家族成员包括 B 细胞活化因子（ BAFF ，也被称为 BLYS ）、CD40 配体、淋巴细胞毒素 和 NF-kB 受体活化因子配体（也被称为 TRANCER ）能够诱导 P100 的加工处理。