制药变更控制体系的法规方面

REGULATORY ASPECT OF PHARMACEUTICAL CHANGE CONTROL SYSTEM,制药变更控制体系的法规方面,变更控制 确保物料、方法、设备和软件的变更得到适当的记录、验证、批准和追踪的过程。 该过程包括评估确认是否需要进行验证以及所需要的验证的水平。,变更控制体系的益处 详细计划有助于确保正确的人员在正确的时间开始和管理变更过程 有计划的变更管理能够让你在变更过程的每一阶段中包括适当的指定任务和活动 变更管理确保顾客，供应商和其他资金持有者理解并支持此次变更 变更控制降低破坏性，着眼于变更过程中的积极机遇 变更控制有助于变更的追踪，以及实现FDA法规的符合性,运用这些步骤，此系统被设计用来管理组织形式并控制变更，然后准备必要的程序和形式。系统设计是首要的，明确来说是： 确认即将进行的变更 累积并审核基线文件，包括图纸、程序、工艺和设备图纸、设备数据表和构成材质形式。,变更管理和持续改进 工艺、设备、程序、技术、物料和组织的变更对持续改进来说是非常必要的。构成材质系统也应得到持续改进。此过程需要八个基本步骤： 鉴别 文件审核 变更企划 变更分类 实施计划 安装 确认 关闭,准备变更企划书 用于在特定运用领域记录变更 给定变更企划书编号，确认批准机构，定义安全性，确立签发日期，有效期和分发 确认基线配置和文件 从这点来看，变更企划书在整个生命周期都必须受控。,建议变更的分类和批准 变更控制委员会必须审核、评估并批准变更，然后把变更分为小、中、大三种类型 制订执行计划 执行计划描述了变更将如何执行 更新基线文件 变更相关操作人员和维修人员应接受培训,变更安装 这一步根据实际情况执行 确认安装 确认过程中每一步已完成，且文件与“完工”配置相匹配 进行系统审计 关闭变更 已完成所有步骤，为下次所建议的提议变更重复循环,变更管理要求记录变更的目的和原因，审核变更对安全、健康和环境的影响，审核现行GMP以考察对GMP值的影响；不对工艺产生额外风险，记录授权情况，更新工艺信息，修订操作和维护程序，培训受到变更影响的人员，保存工厂构架。,变更管理体系流程图,评价,质量 风险 管理 法规 安全性 有效性 稳定性,评估,鉴别,目的,启动文件,批准变更,执行变更,跟踪和完成,最终批准,交流,实际操作性 合理理由 范围 时间表 职责,变更处理和控制 为处理和控制变更，发起人召开变更控制团队会议 就变更产生的问题、结果和优势提出建议 团队审核应包括： 是否允许变更？ 部分或全部允许？ 法规影响？ GMP和安全影响? 是否需再确认或或再验证？ 通知客户/代理商？ 变更目录？报告目录？ 文件要求及受到影响的文件？,若团队已经对以上各点做出了决定，团队成员签名处理变更控制启动形式，且每位成员理解其职责。 发起人负责在所有水平协调变更过程。 QA审核工艺数据的充分性、影响，跟进关闭，与顾客/客户及管理人员交流。 法规部门准备递交给代理商的报告文件。,变更控制的SOP 此规程的目的是详细描述变更控制流程表，从变更申请开始，然后是必要的评估和批准。 此标准规程确保技术和质量法定现场人员，包括QA在内，审核、评估和批准所有与生产、检验和分发有关的已计划好的变更。 主要任务是评估所申请的变更的相关结果对于产品质量、GMP，包括确认和验证、批准和变更控制申请执行前的法规申报文件的潜在影响。,此规程适用于上市产品和临床试验（GMP含义的临床、临床前和稳定性）的所有新的和已有的生产/包装工艺、公用系统、主要设备、计算机系统、设施、制剂、原料药、医疗器械、原材料、成分、检验要求、质量标准和系统。这些领域的任一领域的给定变更所影响的文件和系统包括但不限于，所有主文件、上市许可申请、新药申请、验证、稳定性方案和控制系统。,公司名称,部门,变更控制,页码,SOP编号和版本号,替代：SOP编号,附件,生效日期：日月年,法规基础，参考文件,CFR 314.70已批准申请的补充和其它变更 委员会法规EC 541/95上市许可期限的变更 ISO 9004 08.8 设计变更控制 11.6 工艺变更控制,国家间法律条约1/96 ICH Q7A 第十三章 “变更控制” 目的 此SOP的目的是详细描述变更控制流程图，从变更申请开始，进行必要的评估和批准。 此标准程序确保技术和质量法定现场人员，包括QA在内，审核、评估和批准所有与生产、检验和分发有关的已计划好的变更。,主要任务是评估所申请的变更的相关结果对于产品质量、GMP，包括确认和验证、批准和变更控制申请执行前的法规申报文件的潜在影响。 范围 此规程适用于上市产品和临床试验（GMP含义的临床、临床前和稳定性）的所有新的和已有的生产/包装工艺、公用系统、主要设备、计算机系统、设施、制剂、原料药、医疗器械、原材料、成分、检验要求、质量标准和系统。,这些领域的任一领域的给定变更所影响的文件和系统包括但不限于，所有主文件、上市许可申请、新药申请、验证、稳定性方案和控制系统。 责任和义务 申请人/变更请求人 从原则上来说，任何接受过变更控制SOP培训的个人均应使用本SOP所附的变更控制表来请求变更。,变更类型 评估变更的影响对代理商来说尤为重要，变更可分为大、中、小三种。 公司内部法规符合性团队决定需要上报的影响并递交给FDA。 大变更的批准前补充 中变更的CBE-30或CBE0 小变更的年度报告,大变更 对产品关键属性有重大的可探测的影响 对工艺具有可识别的改变（如质量、产量、稳定性、杂质档案、晶形、粒径、松密度） 需要额外的/重大的检验和合适的再验证试验来论证变更 QA在工厂水平进行审核，并由公司批准 需事先获得FDA的批准 如设备（干燥机、系统配置、总混机类型、结晶设备类型、压片机、包衣机）型号的变更 含量（电位滴定到高效液相）、有关物质（薄层色谱到高效液相色谱）、残留溶剂（气相到顶空）标准检验规程的修订,可追溯的真实性从发起到结束的变更工作流程任务,关键控制点开始,部门领导,技术委员会,公司生产和商业化QA领导,关键控制点关闭,为了审核,为了评估,公司工作流程,评论,相关部门领导,批准,拒绝,即将采取的措施,部门首领,关键控制点开始,采取措施,部门领导,中变更 通常为了改进工艺、物料、产品或程序 因此，不用等待获批 执行前无需获得法规/FDA的事先批准 代理商应想要对其进行审核 应写入递交给FDA的年度报告中 QA在工厂水平进行评估，由公司进行批准 被称为“受到影响的变更” 分类为CBE-30和CBE-0 如改进产量，改进关键质量,小变更 不会对产品关键属性产生可探测的影响 不会对工艺产生可识别的改变 可通过最低要求的检验和再验证来执行 由QA在工厂水平进行审核批准 在年度报告中报告FDA,无需其批准 如设备替换 非关键工艺参数,当地工作流程,关键控制点开始,可追溯变更从发起到结束流程图,部门领导,QA经理,拒绝,部门领导,关键控制点开始,批准,采取的措施,部门领导,公司生产和商业化QA领导,QA领导关闭关键控制点,技术委员会,当发起变更控制程序时，以下各点必须考虑在内 建立耐用的变更控制系统教育变更控制体系使用者 执行变更控制体系政策和规程,批准水平 变更控制提议是正式文件且必须由受影响的组织发起。例如，生产部是设备变更和工厂扩建受影响的小组，这种情况下，生产部应发起变更提议 此提议将由各部门其他负责人审核讨论，如研发部、QA、法规部和受影响的客户 然而最终批准权归质量部门所有,在各部门内为变更指定批准水平 若为大变更，必须由控股部门和质量部门的高级专家审核和批准 相反，若为小变更，则可委派不必来自于高级管理层的、而是受到培训的人员审核批准 若执行手工工艺，控股团队之一，如法规部应每年进行一次内部审计 当所有要素就绪，变更控制程序/项目应提供递交、评估、批准、交流、正确地实施和记录所有影响SQPP的变更的能力。,变更控制的法规前景 考虑到变更控制程序的法规前景，需注意有许多指导原则描述了生产中的变更控制，这是很重要的，一些参考文件包括： 21CFR 211部分：211.100 应有生产和所设计的工艺控制的书面规程，来确保制剂的鉴别、剂量、质量和纯度。它们意味着或描述了工艺。 这些纸质文件，包括任何变更，应由合适组织部门起草审核，由质量控制部批准,21CFR 211.194部分（实验室记录） 完整的记录应包括检验中使用的已建立的方法的所有修正。这种记录应包括修正的原因和数据，来确认修正所产生的结果至少与已建立的方法一样，对于所检验的物料来说是准确可靠的。 ICH Q7A 应建立正式变更控制体系来评估所有影响中间体或原料药的生产和控制的变更。应有如下书面规程：鉴别、文件、适当的审核、原辅料变更批准、质量标准、分析方法、公用设施、支持性系统、设备、工艺步骤、贴标签和包装材料和计算机软件。,美国FDA工业指导原则：已批准的NDA和ANDA的变更（2004.4第1修订案） 此指导原则为计划根据联邦食品药品化妆品法案506A部分和314.70（21CFR314.70)进行批准后变更的NDA和ANDA持有人提供了建议。 此指导原则涵盖了制剂批准后变更的建议报告目录，而不是具体的生物科技和特定的合成生物产品,结论： 变更不可避免，由于没有变更就不可能持续改进，进步建立在变更之上 在制药世界进行成功变更的关键是从内部和外部两个方面来进行管理 变更可发生在产品生命周期的任一时间。变更的影响必须与变更的成本相平衡（安全性、时间和资金） 变更的影响可能需要修改注册资料。变更必须通过变更控制过程进行正式记录和批准。它需要贯穿整个变更控制过程的风险评估。,参考资料,