支气管哮喘治疗的热点

哮喘的发病机制哮喘的发病机制 多种炎症细胞和结构细胞、细胞因子和炎症介质参与相互作用的慢性气道炎症，累及大、小气道和肺组织；伴气道平滑肌异常收缩和气道高反应性。哮喘是气道变应性炎症和平滑肌功能失调的综合效应所致；伴有逐渐加重的气道重塑。急性与慢性炎症机制不同，疾病的症状也急性与慢性炎症机制不同，疾病的症状也不同，两者同时存在的结果是气道重塑。不同，两者同时存在的结果是气道重塑。增加炎症细胞数量增加炎症细胞数量上皮损伤上皮损伤支气管收缩支气管收缩黏膜水肿黏膜水肿气道分泌增多气道分泌增多气道狭窄气道狭窄气道高反应性气道高反应性降低气道可逆性降低气道可逆性细胞增殖细胞增殖增加细胞外基质增加细胞外基质 急急 性性 炎炎 症症 慢慢 性性 炎炎 症症 气气 道道 重重 塑塑哮喘治疗的热点哮喘治疗的热点u治疗哮喘的目标治疗哮喘的目标-完全控制完全控制u哮喘治疗的新概念哮喘治疗的新概念-联合治疗联合治疗我们所有人都需要提高对哮喘治疗我们所有人都需要提高对哮喘治疗 的期望值的期望值哮喘的完全控制哮喘的完全控制患患 者者医医 生生研研 究究 者者卫生保健系统卫生保健系统GINA/NIHGINA/NIH：哮喘治疗管理的目标（：哮喘治疗管理的目标（GoalsGoals）“哮喘治疗管理的目标应该是达到对哮喘疾病的控制哮喘治疗管理的目标应该是达到对哮喘疾病的控制”最少的（理想，无）哮喘症状，包括夜间症状最少的（理想，无）哮喘症状，包括夜间症状 最少的（不常有的）哮喘发作（加重）最少的（不常有的）哮喘发作（加重）无急诊就医无急诊就医 最少（或无）需用短小最少（或无）需用短小22激动剂激动剂 无活动受限，包括运动无活动受限，包括运动 PEFPEF变异率变异率20%20%（接近）正常（接近）正常PEFPEF 最少的（或无）药物副作用最少的（或无）药物副作用GOAL(Gaining Optimal Asthma ControL)E.D.Bateman.AJRCCM 2004;170:836GOAL结果显示结果显示 Well-Control 80%Total-Control Total-Control 40%加大剂量，延长时间可进一步提高加大剂量，延长时间可进一步提高 早期干预和联合治疗早期干预和联合治疗哮喘的治疗目标哮喘的治疗目标控制症状控制症状预防发作预防发作保持正常的肺功能保持正常的肺功能防止不可逆的气流受限防止不可逆的气流受限维持正常的活动水平（包括运动）维持正常的活动水平（包括运动）避免药物副作用避免药物副作用减少死亡率减少死亡率哮喘的用药原则哮喘的用药原则u支气管扩张剂，不逆转气道炎症，气道高反应行 -用于缓解症状u抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物 -糖皮质激素是最强的抗炎药 -白三烯受体拮抗剂（2002版GINA方案）抗炎药物使用原则抗炎药物使用原则早期用药早期用药长期用药长期用药 -阻断气道炎症的发阻断气道炎症的发展展 -控制症状控制症状 -改善肺功能改善肺功能 -降低气道的反应性降低气道的反应性联合用药联合用药早期干预早期干预早期干预：发病早期（早期干预：发病早期（6 6个月），病情分级属间歇至轻度。个月），病情分级属间歇至轻度。哮喘的自然病史哮喘的自然病史暴露暴露致敏致敏治治 愈愈临床症状临床症状慢慢 性性 炎炎 症症气气 道道 重重 建建 一项为期一项为期5 5年的研究，早期和延迟使用年的研究，早期和延迟使用ICSICS对哮喘控制的影响，结果发现：早期使用对哮喘控制的影响，结果发现：早期使用BUDBUD可减少哮喘急性发作的危险性；改善肺功能，可减少哮喘急性发作的危险性；改善肺功能，改善运动耐受性及减少附加缓解药和控制药改善运动耐受性及减少附加缓解药和控制药的用量，与延迟使用相比，差异十分显著（的用量，与延迟使用相比，差异十分显著（P P0.0010.001）。）。START研究的启示研究的启示轻度哮喘患者往往容易被漏诊轻度哮喘患者往往容易被漏诊轻度哮喘患者也可能发生导致死亡的严重发作轻度哮喘患者也可能发生导致死亡的严重发作低剂量吸入普米克明显减少哮喘发作所导致的低剂量吸入普米克明显减少哮喘发作所导致的死亡死亡对于新诊断哮喘患者，普米克一天一次是有效对于新诊断哮喘患者，普米克一天一次是有效的治疗手段的治疗手段使用普米克进行早期干预无安全性反面的担忧使用普米克进行早期干预无安全性反面的担忧普米克干预越早，普米克干预越早，给儿童带来的益处越大给儿童带来的益处越大Annual change in%Predicted FEV1 22-33-55开始使用普米克治疗时哮喘的持续时间（年）开始使用普米克治疗时哮喘的持续时间（年）Agertoft and Pedersen（1994）普米克干预越早，普米克干预越早，给成人带来的益处越大给成人带来的益处越大Maximum increasein FEV1 （%）6months6-12months1-2years2-5years5-10years10years开始使用普米克治疗时哮喘症状的持续时间开始使用普米克治疗时哮喘症状的持续时间 Selroos et al（1995）ICSICS是目前推荐的维持治疗的一线用药，对哮喘进行早期是目前推荐的维持治疗的一线用药，对哮喘进行早期干预，及早使用干预，及早使用ICSICS有利于改善预后，对于从未经过激素治疗有利于改善预后，对于从未经过激素治疗的患者，建议从小剂量起始，按需递增，布地奈德和二丙酸倍的患者，建议从小剂量起始，按需递增，布地奈德和二丙酸倍氯米松的推荐治疗范围是氯米松的推荐治疗范围是100-1000100-1000微克微克/天，丙酸氟替卡松天，丙酸氟替卡松5050-500-500微克微克/天。天。Richard Beasley 2005APS高峰会高峰会联合治疗联合治疗 联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以 增加支气管扩张的程度，而副作用相等或减少 已确定的联合用药：-短效2受体激动剂+短效的抗胆碱剂 新的联合用药：-长效2受体激动剂+吸入激素SmoothSmoothMuscleMuscledysfunctiondysfunctionAirwayAirwayremodellingremodelling AirwayAirwayinflammationinflammationAsthma pathophysiology长效长效22受体激动剂与激素的协同作用机制受体激动剂与激素的协同作用机制平滑肌平滑肌功能障碍功能障碍气道气道炎症炎症长效长效2受体激动剂受体激动剂激素激素 l支气管狭窄l气道高反应性l增生l炎症介质释放l炎症细胞的浸润/活化l粘膜水肿l细胞的增值l上皮损伤l基底膜增厚症状症状/哮喘恶化哮喘恶化完全控制哮喘完全控制哮喘吸入低剂量激素吸入低剂量激素+SABA加吸入长效加吸入长效22受体激动剂受体激动剂GINA2002传统认为传统认为加倍剂量吸入激素加倍剂量吸入激素加缓释茶碱加缓释茶碱加抗白三烯药物加抗白三烯药物ICSICS和和LABALABA对哮喘病理生理的作用对哮喘病理生理的作用基基 因因糖皮质激素糖皮质激素环境因素环境因素气道平滑肌气道平滑肌肥大细胞肥大细胞血浆渗出血浆渗出症状控制症状控制遗传性过敏症遗传性过敏症LABA炎症炎症b b2 2激动剂激动剂增高增高细胞内细胞内cAMPcAMP水平，可水平，可激活激活蛋白激酶蛋白激酶A（PKAPKA）及）及有丝分有丝分裂素活化蛋白激酶裂素活化蛋白激酶(MAPK)(MAPK)，从而加速糖皮质激素受体核转移，从而加速糖皮质激素受体核转移b b2激动剂激动剂b b2-受体受体皮质激素皮质激素GRE胞核胞核类固醇反应基因类固醇反应基因mRNA蛋白质蛋白质皮质激素皮质激素受体受体热休克热休克蛋白蛋白90MAPK蛋白激酶蛋白激酶A cyclic AMPb b2-Ag2-Ag与与GCGC的相互作用的相互作用糖皮质激素糖皮质激素与与b b2 2受体激动剂的相互作用受体激动剂的相互作用 糖皮质激素防止和逆转糖皮质激素防止和逆转b b2-2-受体下调，增强儿受体下调，增强儿茶酚胺对茶酚胺对b b2-2-受体的作用受体的作用 b b2-2-受体激动剂活化皮质激素受体，加速糖皮受体激动剂活化皮质激素受体，加速糖皮质激素受体核转移质激素受体核转移 二者具有协同及互补作用，是治疗哮喘的优良二者具有协同及互补作用，是治疗哮喘的优良组合组合2-受体受体激素受体激素受体激素激素抗炎作用抗炎作用2-受体激动剂受体激动剂支气管扩张作用支气管扩张作用Barnes Nice 2001FEV180%PEF30%FEV160%PEF30%轻度间歇轻度持续中度持续重度持续按需使用速效b2激动剂National Institutes of Health,Global Initiative For Asthma 2002:76吸入激素吸入激素 长效长效b2b2激动剂激动剂目前哮喘治疗方案中联合治疗的定位目前哮喘治疗方案中联合治疗的定位联合治疗的几种选择联合治疗的几种选择u普米克普米克+奥克斯奥克斯u舒利迭（氟替卡松和沙美特罗）舒利迭（氟替卡松和沙美特罗）u信必可（布地奈德和福莫特罗）信必可（布地奈德和福莫特罗）信必可可调节维持剂量，为患者提供更灵活、信必可可调节维持剂量，为患者提供更灵活、更有效的治疗更有效的治疗抗抗 炎炎 药药 皮质激素：丙酸倍氯米松气雾剂、干粉剂；布皮质激素：丙酸倍氯米松气雾剂、干粉剂；布地奈德（普米克）气雾剂、干粉剂都保、雾化地奈德（普米克）气雾剂、干粉剂都保、雾化吸入剂（令舒）；氟替卡松气雾剂、干粉剂；吸入剂（令舒）；氟替卡松气雾剂、干粉剂；强的松、甲基强的松龙、琥珀酸氢化考地松强的松、甲基强的松龙、琥珀酸氢化考地松 抗组胺药物：奈多罗米、曲尼司特、色甘酸钠、抗组胺药物：奈多罗米、曲尼司特、色甘酸钠、酮替芬酮替芬 白三烯受体拮抗剂：扎鲁司特、孟鲁司特白三烯受体拮抗剂：扎鲁司特、孟鲁司特糖皮质激素抗炎作用机制糖皮质激素抗炎作用机制 糖皮质激素是当前控制哮喘发作最有效的抗炎药物，主要作用机制是控制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎性介质的释放；增强平滑肌细胞2受体的反应性，减少毛细血管渗漏支气管扩张剂支气管扩张剂-受体激动剂：沙丁胺醇气雾剂、干粉剂及片剂（喘乐宁、全特宁）；特布他林（喘康速）气雾剂剂片剂，帮备；普鲁卡特罗片剂（美普清）；沙美特罗长效吸入剂；福莫特罗（奥克斯）长效吸入剂；茶碱类：氨茶碱控释片及注射剂；双羟丙茶碱片剂剂注射剂 抗胆碱能药物：溴化异丙托品（爱喘乐）气雾剂、噻托溴铵气雾剂（思力华）2-受体激动剂的分类（Politiek法）起效快，作用时间短u吸入沙丁胺醇u吸入特布他林起效快，作用时间长u吸入福莫特罗起效慢，作用时间短u口服沙丁胺醇u口服特布他林u口服福莫特罗起效慢，作用时间长u吸入沙美特罗u口服班布特罗起效速度起效速度持续时间持续时间 短 长维 持 药快速缓慢急 救 药 物长效长效22激动剂可能的抗炎机制激动剂可能的抗炎机制减少血浆渗漏，减轻气道水肿抑制感觉神经的激活减少肥大细胞介质释放降低气道高反应性活化皮质激素受体 皮质激素不能抑制哮喘反应中皮质激素不能抑制哮喘反应中的所有炎性介质，花生四烯酸脂氧的所有炎性介质，花生四烯酸脂氧化酶产物白三烯的合成和释放则不化酶产物白三烯的合成和释放则不受皮质激素影响受皮质激素影响白三烯的作用机制白三烯的作用机制-最新假说最新假说半胱胺酰白三烯，一个常见的炎性最终途径半胱胺酰白三烯，一个常见的炎性最终途径 运动LTC4、LTD4、LTE4气道炎症支气管收缩阿司匹林（致敏）抗 原冷空气白三烯在哮喘中的病理过程作用白三烯在哮喘中的病理过程作用白三烯细胞种类作用半胱胺酰类气道平滑肌气管血管粘液腺炎性细胞神经纤维中性粒细胞收缩：增生血浆渗出粘液分泌亢进嗜酸性粒细胞化学趋化乙酰胆碱释放化学趋化及活化二羟酸类白三烯调节药物作为抗炎剂在白三烯调节药物作为抗炎剂在支气管哮喘治疗中的地位支气管哮喘治疗中的地位 白三烯作为一种强有力的炎症介质在哮白三烯作为一种强有力的炎症介质在哮喘的发病机制中起重要作用。白三烯合成抑制喘的发病机制中起重要作用。白三烯合成抑制剂或剂或CysLT1CysLT1拮抗剂在哮喘的治疗中也许会起补拮抗剂在哮喘的治疗中也许会起补充的抗炎作用。由此提供额外的临床疗效。根充的抗炎作用。由此提供额外的临床疗效。根据这种假说，临床多个研究表明吸入糖皮质激据这种假说，临床多个研究表明吸入糖皮质激素加用白三烯合成抑制剂或素加用白三烯合成抑制剂或CysLT1CysLT1拮抗剂可以拮抗剂可以改善哮喘的控制。孟鲁司特、扎鲁司特和改善哮喘的控制。孟鲁司特、扎鲁司特和pranlukastpranlukast（仅在日本和南韩上市）是选择性（仅在日本和南韩上市）是选择性CysLT1CysLT1拮抗剂。拮抗剂。轻度哮喘患者由于担心激素的不良反应，轻度哮喘患者由于担心激素的不良反应，而不愿意接受激素治疗，白三烯拮抗剂安全而不愿意接受激素治疗，白三烯拮抗剂安全（特别是对幼儿）且比吸入性药的依从性好，（特别是对幼儿）且比吸入性药的依从性好，白三烯拮抗剂具有抗炎作用，可以减少痰液和白三烯拮抗剂具有抗炎作用，可以减少痰液和外周学中外周学中ECEC；它可用于不同严重程度的哮喘患；它可用于不同严重程度的哮喘患者，尤其使用于阿司匹林哮喘，运动型哮喘和者，尤其使用于阿司匹林哮喘，运动型哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者，可单用或同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者，可单用或/和其他药联合。和其他药联合。环境因素环境因素遗传易感个体遗传易感个体炎细胞、细胞因子、炎症介质相互作用症状性哮喘气道炎症神经调节失常气道平滑肌结构功能异常气道高反应性环境触发因子环境触发因子长期用药长期用药AHR+TF=Attack（Australia Ann J。Woolcock）GTNA强调哮喘长期管理的药物治强调哮喘长期管理的药物治疗，控制药物是长期而每日使用的药物，疗，控制药物是长期而每日使用的药物，它包括抗炎药和长效支气管扩张剂，大它包括抗炎药和长效支气管扩张剂，大多数研究证实长期使用抗炎药能控制症多数研究证实长期使用抗炎药能控制症状，预防复发，改善肺功能。状，预防复发，改善肺功能。