反思肿瘤-第一章第一节

反思肿瘤作者 高岱清肿瘤是一种特殊的疾病，它并非外敌入侵，而是由正常的组织细胞逐渐地演 变而形成的。虽然肿瘤细胞在很多方面，诸如外主要形、生长特性、新陈代谢， 都和它们在正常情况下的表现大相径庭，但它们却是来自同一父辈的兄弟。虽然 经过全世界的科学家通力合作，但至今没有找到肿瘤发生的真正原因。笔者在大学读书期间就对肿瘤的发生和发展产生了浓厚的兴趣。尤其是病理 老师告诉我们有许多病人发生肿瘤自然消退，还有许多实验证实肿瘤细胞可以转 化成正常细胞表型，这使我感到非常兴奋，肿瘤逆转使我们看到了一种解决肿瘤 的新途径。上个世纪 80年代我看到了一本对我启发很大的书，美国人 Armin C. Braun著的癌生物学(The Biology of Cancer),从此我开始注意各种肿瘤发生 的可能性和令肿瘤消退的可行性以及如何治疗肿瘤。由于条件有限，只能在他人 试验的基础上进行思考，做一些简单的试验和临床治疗中的现象来证实我的观点 希望能有所收获。第一篇 肿瘤的病因所谓的疾病病因就是指疾病发生的原因，有些疾病的病因是明确的，如细菌 引起了大叶性肺炎，细菌就是这种肺炎的病因，当然主要是肺炎双球菌和葡萄球 菌。一般来讲，一种疾病只有一个病因，这种观点也被普遍认可，只有肿瘤的病 因是多种多样的，这在医学上是一个特殊现象，原因是一种病因解释不了肿瘤的 所有起因。正是因为有多种病因，那么就出现了肿瘤形成的众多假说。归纳起来 主要有两种因素，就是环境因素和机体自身的因素。第一章 肿瘤发生的外在因素肿瘤的发生原因有外部因素和内在原因两个方面组成。内在的因素是指生命 体自身的原因，包括遗传因素、免疫和染色体等生来就存在的体质状况。外部因 素是指生命体所处的环境、接触的各种理化因素和生物因素。本章主要探讨外界 原因对肿瘤生成的影响。第一节 理化致癌因子为了探讨疾病的原因，人们通常采用一种专门研究人类及人类所患疾病的科 学，即流行病学调查。通过大范围人群中的发病情况调查和研究，分析出疾病的 发病原因，从而寻找治疗这种疾病的方法。癌症流行病学家也是做着同样的工作， 研究不同人群中的癌症发病率，并分析不同的生活方式和环境究竟对某种癌症的 发病率的影响。最早从事肿瘤流行病学调查的人，可能是英国医生珀西瓦尔波特。早在18 世纪，他就发现早年曾干过扫烟囱工作的男人患上阴囊癌比例非常高，因此提出 了阴囊癌的发病与患者从事的工作有密切关系。不久以后伦敦的一个外科医生报 道，吸鼻烟有可能导致癌症。19 世纪环境因素引起癌症的观点得到进一步证实。在铀矿上工作的矿工们 患肺癌比例非常高，而该病在当时社会人口中极为少见。到了 20 世纪初，那些 与新发现的 X 射线打交道的人被发现易患皮肤癌和白血病。那些在手表指针上 涂抹发冷光的镭的妇女，因为常常舔刷毛，经诊断患有舌癌的的比例非常之高， 远远超过正常情况。自20世纪50年代早期始，吸烟人群的肺癌发病率日渐上升， 通常要比不抽烟的人群高上 20至 30 倍。二战期间，美国在日本广岛和长崎投放 了原子弹，在此之后的几十年中，这两个地区的白血病发病率升高了数十倍。不同国家之间癌症的发病率也有巨大差异。非洲某些地方肝癌的发病率 18 倍于英国。日本人患胃癌的概率11倍于美国人。美国人结肠癌的发病率是非洲 某些地方的 10 到 20 倍。这些显著差异并非遗传易患性所致，因为当人们从世界 某地迁居至另一地，他们的孩子很快呈现出新居所在地的典型癌种的高发率。以上情况清楚说明人体的外部环境因素在癌症的发病中扮演着重要角色。为 了研究外部环境引起癌症的机理，人们通常采用将复杂现象浓缩成单一的根本机 制这一被普遍认可的方法，于是致癌物质诱变理论就产生了。这一理论的主要观点是，癌症不是人体组织随机、自发的恶化，而是被外来 致癌物质激活的。这一观点从根本上改变了许多癌症研究人员的思路。然而直到 19 世纪末，全世界的科学家都没有在实验动物身上得到证实。直到 20 世纪初，从实验动物身上诱发癌症的实验才获得成功。日本人山际 克三郎从欧洲扫烟囱工人的早期研究中发现伦敦扫烟囱工人阴囊癌的发病率很 高，但是其他人随后的研究表明，欧洲大陆的扫烟囱工人阴囊癌的发病率要低得 多。比较两者的差异发现，英国的扫烟囱工人极少洗澡，而欧洲大陆上的扫烟囱 工人则经常洗澡。据此推测伦敦烟道里粘在英国扫烟囱工人皮肤上的杂酚焦油， 如果不很快洗掉，会导致癌症。于是，山际在兔子的耳朵上反复涂抹煤焦油，几 个月后，兔耳上生了皮肤癌。而其他研究者之所以未能诱发癌症，因为他们要么 过早放弃，要么没有反复应用这种物质。山际的试验直接表明煤焦油是引起癌症的病因。以后的发现煤焦油实际上是 由几百种乃至几千种不同化学物质组成的混合物，其中只有很少的成分有很强的 致癌作用，现在知道主要引起癌症的物质是 3-甲基胆蒽和二甲苯丙蒽。吸烟引起 肺癌的主要罪魁祸首则是烟雾中的一种化学成分-3、4 苯并芘。当时只知道这些 化学物质可以引起癌症，并不了解其致癌的机理。那么，这些化学物质究竟如何 引起癌症的呢？科学家们从X线致癌的研究中得到启示。自从威廉伦琴1895年发现伦琴射线即X射线之后，这种特殊的射线广泛应 用于骨骼造影和多种疾病的治疗。由于当时没有意识到这种射线的巨大危害，所 以对操作者的防护很少，操作X线机器的技师和相关人员受到严重的辐射。经X 线照射后，他们的眼睛失去色素，几乎变成纯白色，而且这个白眼性状能够遗传 给下一代，提示X射线能够引起遗传持续性的改变。同时发现经X射线照射的 人群中各种恶性肿瘤的发病率明显升高，显示出X射线也是引起肿瘤的原因之 一。但是X射线引起的遗传改变与肿瘤的发病率升高是否有潜在的关系，则没 有明确的结论，这种状态一直持续到二次世界大战。在20世纪30年代，赫尔曼穆勒发现，用经X线照射的果蝇交配，它们产 出的后代有时会拥有与正常果蝇大不相同的特点。这些全新的特点常常会传递给 下一代果蝇，然后代代相传。对于这种现象，穆勒的分析结论是，一度被认为是能够详实准确地由上代传 递给下一代的遗传物质，实际上非常易变的，遗传学家称之为突变。于是得出相 同的结论：X线能够使基因突变，并可以遗传至下一代。在第二次世界大战中大量毒气的使用，使人们发现某些有毒的化学物质能使 果蝇发生突变，其中一些是那种神经毒性作用很强的氮芥，这种化学物质也是很 强的化学致癌物。一些曾暴露于这种化学物质的果蝇眼睛的颜色、肢体或毛发的 发育等发生了改变，并且也将这种变化遗传至它的第二代以及后代。提示这些化 学物质引起了果蝇的基因突变，并且以遗传的形式固定下来。于是大家终于找到了X射线和化学致癌物引起肿瘤的共同点一都能引起基 因的突变。根据上面的信息科学家们提出了一个总结性理论：X线和某些化学物 质可以致癌是因为它们都能导致基因突变。换言之，致癌物质或其它致癌因素可 以导致细胞基因突变，继而引起癌症。50年代沃森和克里克发现DNA双螺旋结构之后，使这种理论得到进一步的 证实。人们发现了几乎所有的生物的遗传物质都是双链DNA分子，通过DNA 分子准确地复制遗传至下一代。而且，包括果蝇和人类在内的所有复杂的生物体， 其DNA的结构和细胞构成都是极为相似的。基因内所含的遗传信息都是通过 DNA碱基对排列方式的编码而实现的，基因突变就是DNA结构的改变或DNA 碱基序列发生了变化。如果致癌物质导致基因突变诱发癌症的理论成立，那么癌 细胞中必定含有被篡改了碱基对序列的 DNA 分子，引起癌细胞失控生长。同时 由于DNA结构相同，科学家们可以通过研究其他动物的致癌原因来探讨人类癌 症的病因和发病机理。从20世纪30年代起人们使用很多被怀疑有致癌作用的化学物质进行动物实 验，证实了很多化学物质有致癌作用，他们成功的从动物体内诱发出肿瘤。同时 人们发现不同的化学物对实验动物产生的致癌作用有很大差异。一些化学成分需 要几百毫克地连续应用好多个月，才能诱发癌症。而另外的一些化学物质只需几 微克的剂量，注射一两次，就会成功地诱发小鼠或大鼠的癌细胞。这种致癌作用 的差别可以高达100万倍以上。其中黄曲霉毒素致癌作用最强。20世纪70年代中期，美国的遗传学家布鲁斯埃姆斯(Bruce Ames)开始采 用细菌替代实验动物来研究化学物质诱发基因突变的能力。由于细菌功能基因与 实验动物的基因非常相似，而且繁殖很快，并能产生X线和致癌化学物导致人 类基因突变非常相似的结果，因此被认为是研究基因突变很好的材料。埃姆斯用这种方法检测了一大批已知的致癌物，结果表明这些化学物质的致 癌能力与它们引起基因突变的能力密切相关。大多数能导致细菌DNA突变的化 学物质，也能诱发实验动物产生肿瘤。同样大多数不能引起基因突变的化学物质， 其诱发肿瘤的能力也弱。与此相呼应的是，流行病学的调查证据显示：肺癌的发病率与该地区的汽车 数量密切相关，提示汽车尾气是引起肺癌的原因之一。而汽车尾气中含有大量的 可以导致基因突变的物质，这也为基因突变理论提供了一个强有力的证据。以上的证据证明了化学致癌物质和包括X线、紫外线在内的各种射线通过 诱发细胞的基因突变，导致正常细胞逐渐地转变成肿瘤细胞。但是上述证据只能 证明基因突变可以引起肿瘤，但不能证明所有的肿瘤都是由基因突变引起的，如 果能够证明后者，那么基因突变就是癌症的唯一病因。但是要证明后者似乎是不可能的，因为已经有许多证据证明没有基因突变也 可以诱发肿瘤，石棉和酒精就是著名的例子。流行病学调查显示，这两种物质与 某些肿瘤的发病率密切相关，但它们诱发基因突变的非常弱。当然，也有一些化 学物虽然对于细菌基因突变非常有效，但对哺乳动物只有很小的致癌作用。单纯的物理刺激也能诱发肿瘤，将不同类型的塑料薄膜植入大鼠体内可以诱 发纤维肉瘤，金属片也能产生类似的效果，这些物体被证实不具备引起细胞基因 突变的能力和化学致癌能力，它们对机体的局部仅产生刺激作用。这种刺激作用 导致局部的细胞反应性的增生，长期的局部刺激和细胞持续性增生，导致细胞的 癌变。已经有大量的证据表明：表明凡是能引起细胞增生的各种因素均可以导致 肿瘤的发病率相应的提高，就是说细胞增生的越旺盛发生肿瘤的概率也就越高。 从肿瘤发病的部位来看，越是细胞繁殖旺盛的器官越容易发生肿瘤；反之细胞增 生不活跃的器官，发生肿瘤的概率也越小。也就是说，基因突变仅仅是导致肿瘤 的一个致病因素，并非肿瘤产生的唯一原因。还有更重要的一点，根据基因平衡的原则，基因突变往往导致细胞死亡，这 是绝大多数细胞的选择，各种放疗和化疗也都是根据这种原理设计和实施的。因此，这种理论虽然非常流行，也得到大家的普遍认可，但它只不过是癌症 起源的众多假说之一。如果说致癌物一定是通过改变基因来引发癌症，那么，癌 细胞必定携有突变基因。但是经过科学家几十年的努力都没有找到这种基因，基 因突变诱发细胞癌变之后，在其后代的癌细胞中不一定存在这种突变基因。为了解释基因突变理论无法解释的现象，于是又产生了其他假说。然而其他 假说也与基因突变理论一样解释不了肿瘤的全部问题。