药物合成反应氧化反应

第一节第一节 烃类的氧化反应烃类的氧化反应 苄位、烯丙位及羰基苄位、烯丙位及羰基a a-活性位活性位重要，有实际意义，其他位置则无重要，有实际意义，其他位置则无实际意义，因氧化产物复杂。实际意义，因氧化产物复杂。第1页/共134页一一 苄位烃基的氧化苄位烃基的氧化1.1.氧化生成醛氧化生成醛（1 1）反应通式）反应通式 第2页/共134页（2）反应机理 CAN为氧化剂 Ce(NHCe(NH4 4)2 2(NO(NO3 3)6 6,CAN,CAN选择性好选择性好第3页/共134页 铬酰氯为氧化剂(Chromychlorde)CrOChromychlorde)CrO2 2ClCl2 2 机理机理:(自由型自由型)EtardEtard复合体复合体第4页/共134页 机理机理:(离子型离子型)(Etard(Etard复合体复合体)第5页/共134页（3）影响因素 反应温度第6页/共134页 电子效应的影响 苯环上有苯环上有-NO-NO2 2、-X-X吸电子基时，收率降低。吸电子基时，收率降低。第7页/共134页（4）应用特点 CAN为氧化剂第8页/共134页 CrO3-Ac2O为氧化剂 CrOCrO3 3/Ac/Ac2 2O/HO/H2 2SOSO4 4试剂，先生成二醋酸酯，再水解成醛试剂，先生成二醋酸酯，再水解成醛第9页/共134页2.氧化生成酮、羧酸应用特点 KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3和稀HNO3作氧化剂第10页/共134页 空气氧化空气氧化第11页/共134页用硝酸铈铵作氧化剂，用硝酸铈铵作氧化剂，苄位亚甲基氧化成酮苄位亚甲基氧化成酮第12页/共134页SeOSeO2 2试剂试剂(82%)(82%)第13页/共134页二二 羰基羰基a a位活性烃基的氧化位活性烃基的氧化1.1.形成形成a a-羟酮羟酮（1 1）反应通式）反应通式第14页/共134页（2）影响因素 加BF3可催化酮的烯醇化，KC有利，从有利，从而有利于乙酰化。而有利于乙酰化。(86%)(86%)第15页/共134页(96%)(96%)或用Zn/CH3COOH代替P(OC2H5)3亦可O2氧化第16页/共134页更常用的氧化方法：采用过氧化钼MoO5、吡啶、六甲基磷酰胺复合物(MoOPH)作试剂。第17页/共134页 2.2.形成形成1 1，2-2-二羰基化合物二羰基化合物(1)(1)反应通式-Riley-Riley氧化第18页/共134页（2）反应机理第19页/共134页第20页/共134页（3 3）应用特点）应用特点 SeO2作氧化剂，但仅有一边存在a a-活性H才有意义第21页/共134页三三 烯丙位烃基的氧化烯丙位烃基的氧化1 1SeOSeO2 2氧化氧化（1 1）反应机理）反应机理第22页/共134页第23页/共134页 氧化双键碳上取代基较多的一边的烯丙位烃基氧化双键碳上取代基较多的一边的烯丙位烃基遵循如下规则遵循如下规则:第24页/共134页 在不违背上述规则情况下的氧化顺序在不违背上述规则情况下的氧化顺序:CHCH2 2CHCH3 3CHCH CH3CH3CH3CH2CHOHCSeO2CH3CH3CH3CH2CHCCH3CH3CH2CHCCHOH34 :134 :1 第25页/共134页当上述两规则有矛盾时当上述两规则有矛盾时,一般遵循一般遵循(1)(1)H3CCCH3CHCH2CH3SeO2H3CCCH2OHCHCH2CH3双键在环内时，双键碳上取代基较多一边的双键在环内时，双键碳上取代基较多一边的环上烯丙位碳氢键被氧化；环上烯丙位碳氢键被氧化；CH2CH3SeO2CH2CH3HO第26页/共134页末端双键氧化时，发生烯丙位重排，末端双键氧化时，发生烯丙位重排，羟基引入末端羟基引入末端 以上为以上为GuillemonatGuillemonat规则规则(1939)(1939)第27页/共134页SeO2 酮 烯丙位氧化-双键位置氧化，电子云密度高则易氧化第28页/共134页第29页/共134页2 CrO2 CrO3 3-吡啶复合物吡啶复合物(CollinsCollins试剂试剂)CrO3-吡啶/CH2Cl2(68%)CH3OCH3 氧化时发生烯丙双键移位。氧化时发生烯丙双键移位。用铬酸叔丁酯用铬酸叔丁酯CrOCrO3 3-t-BuOH-t-BuOH也可烯丙位羟基氧化。也可烯丙位羟基氧化。(60%)AcOOOAcAcOOAcCrO3-t-BuOH第30页/共134页3.用过酸酯氧化第31页/共134页 机理：机理：第32页/共134页脂肪族烯烃氧化时，发生异构化作用CuCH3CH2CHCH2CH3CHCHCH3RCOOOC(CH3)3/CH3CHCHCH2OCOR+CH3CHCHCH2OCOR(90%)(10%)原因原因:RCHCHCH2CuRCHCH2CuCH(稳定性稳定性)第33页/共134页第二节第二节 醇的氧化反应醇的氧化反应一、醇的氧化1.Chromium Regent（1）Jones：CrO3/acetone/H2SO4第34页/共134页对酸敏感化合物不能用此法；如果起始原料是醛，可氧化成酸；第35页/共134页（2）Sarret and Collins Regent 制备存在危险性；产品从吡啶中分离困难；第36页/共134页Example第37页/共134页（3）PCC、PDC第38页/共134页第39页/共134页第40页/共134页以铬试剂为基础的氧化方法 Jones:CrO3/H2SO4/Acetone,条件太剧烈，对酸敏感则 不适用。Sarrat：CrO3/Py,条件相对温和，但催化剂制备危险，伯醇难于氧化，产物分离困难。Collins:CrO3/Py/CH2Cl2,解决了伯醇氧化的问题，分 离依然困难。PCC:弱酸性，伯醇氧化问题用此得以解决,但对烯丙醇 较差。PDC:中性，适用范围广，烯丙醇更有效。PDC/DMF 可把非共轭伯醇氧化为羧酸。第41页/共134页2.Manganese-based Oxidation Reagents(1)Manganese Dioxide(MnO2)-Very mild oxidizing reagent,special activated MnO2 preparation required;-Selectively oxidizes allylic and benzylic alcohols to aldehyde or ketone-Requires nonpolar solvent(CH2Cl2,CHCl3,pentane,benzene,etc.)第42页/共134页-No isomerization of conjugated double bond.Cr-based reagent will cause problem due to H+catalysis-Chemical MnO2(CMD),commerically available,also works well-NiO2:alternative reagent that behaves similar to MnO2第43页/共134页第44页/共134页(2)KMnO4 a.KMnO4/H2SO4-Good for RCH2OH-Reaction runs in aqueous solution because of the insolubility of KMnO4 in organic solvents b.KMnO4 in tBuOH5%NaH2PO4 aqueous buffer第45页/共134页 KMnOKMnO4 4第46页/共134页 新制新制MnOMnO2 2第47页/共134页 3 用Ag2CO3氧化 AgAg2 2COCO3 3/硅藻土硅藻土(空阻大，不易被氧化空阻大，不易被氧化)第48页/共134页 (烯丙位烯丙位-OH-OH易被氧化易被氧化)第49页/共134页(1(1，6 6或或1 1，5 5二二-OH-OH存在时，易被氧化成内酯存在时，易被氧化成内酯)其他二元醇可被氧化成醛或酮。其他二元醇可被氧化成醛或酮。第50页/共134页4.Oxidation related DMSOSwern Oxidation第51页/共134页第52页/共134页Example第53页/共134页 Moffatt OxidationMoffatt 氧化中的问题：1.脲的除去-加入草酸。2.共轭醇异构化加入三氟醋酸吡啶盐。3.DCC/DMSO需过量DMSO不做共溶剂,以乙酸乙酯代替亦可。第54页/共134页第55页/共134页 CoreyKim Oxidation第56页/共134页5.Oppenauer oxidation第57页/共134页第58页/共134页Example第59页/共134页 NBA:N-NBA:N-溴代乙酰胺溴代乙酰胺6.N-6.N-卤代酰胺卤代酰胺(80%)(80%)第60页/共134页Pt/O2/C7H16CH3CCH3CH2OHCHOCHCH3CCH3CH(不影响双键，且可使伯醇停留在醛阶段不影响双键，且可使伯醇停留在醛阶段)7 Pt/O7 Pt/O2 2氧化氧化第61页/共134页+(无水)OHCHOOHPb(OAc)4R2CHOPb(OAc)2R2R1CHCHR1Pb(OAc)4/Py or CH3COOKOHOHCHOCHO二二 1 1，2-2-二醇的氧化二醇的氧化1.1.用四醋酸铅氧化用四醋酸铅氧化第62页/共134页顺式比反式易被氧化顺式比反式易被氧化(60%)(60%)第63页/共134页机理机理:(:(顺式顺式)CCOHOH+Pb(OAc)4HOAcCCOHOPb(OAc)3HOAcCCOOPb(OAc)2 (反式反式)慢慢快快CCOO+Pb(OAc)2Pb(OAc)2B:+HOCCOPb OAcOAcOAcBH+CO2+OAc+第64页/共134页 2.用过碘酸氧化(反式不被氧化反式不被氧化)第65页/共134页 3.用铬酸氧化顺式比反式要快顺式比反式要快17001700倍倍第66页/共134页第四节第四节 醛、酮的氧化醛、酮的氧化一、醛的氧化1.反应通式第67页/共134页 2.应用特点（1）醛氧化制备羧酸第68页/共134页 新制Ag2O、CuO氧化第69页/共134页当醛基的邻、对位有当醛基的邻、对位有-OH-OH等供电子基时，则等供电子基时，则经过酸氧化，甲酸酯中间体生成羟基经过酸氧化，甲酸酯中间体生成羟基（2）Dakin反应第70页/共134页当当-CHO-CHO邻、对位有供电子基时，芳环电子云密度较邻、对位有供电子基时，芳环电子云密度较丰富，有利于丰富，有利于“b b式式”重排；若无取代基或供电子重排；若无取代基或供电子基在间位以及存在吸电子基时，则按基在间位以及存在吸电子基时，则按“a a式式”重排，重排，形成酸。形成酸。第71页/共134页二、酮的氧化第72页/共134页Baeyer-Villiger oxidation第73页/共134页反应机理迁移能力：32环己基苄基苯基1H越富电子烷基越先迁移第74页/共134页第五节第五节 含烯键化合物的氧化含烯键化合物的氧化一、烯键的环氧化一、烯键的环氧化1.1.a a、b b-不饱和羰基化合物的环氧化不饱和羰基化合物的环氧化第75页/共134页环氧化机理：环氧化机理：此键可旋转，最终生成比较稳定的此键可旋转，最终生成比较稳定的E E型环氧型环氧化合物化合物第76页/共134页 两个较大基团在环的两侧两个较大基团在环的两侧 如：如：第77页/共134页(氧环在位阻小的一侧形成氧环在位阻小的一侧形成)第78页/共134页PHPH值有影响值有影响:第79页/共134页CCOOCROHOOOCHROOOCHROOOCHR+-+-OOOCHR+-RCOOH +CCO慢，亲电加成快反 应 机 理CH3CH3HH+CH3CO3H+CH3CO2HCH3CH3HHCCO烯烃在试剂的作用下，生成环氧化合物的反应称为环氧化反应。2.2.不与羰基共轭的烯键的环氧化不与羰基共轭的烯键的环氧化第80页/共134页(1).卤代醇的环氧化第81页/共134页Disconnection第82页/共134页（2）.过氧化物诱导的环氧化第83页/共134页第84页/共134页UHP第85页/共134页Peroxyacids第86页/共134页第87页/共134页（3）.Sharpless asymmetric epoxidation第88页/共134页第89页/共134页第90页/共134页（4）.Shi asymmetric epoxidation.第91页/共134页Mechanism第92页/共134页史一安 简介史一安教授：1983年毕业于南京大学化学系有机化学专业获学士学位，1985年考入加拿大多伦多大学有机化学专业，1987年获硕士学位。同年到美国斯坦福大学Barry M.Trost实验室开展为期五年的博士研究工作。1992年到美国哈佛大学开展为期三年的博士后工作。史一安教授自1986年至今共获15次奖项。共发表论文上百篇，其中具有化学类最高权威期刊如：Chem.Rev.(1篇)；Proc Natl Acad Sci USA（3篇）;J.Am.Chem.Soc.(15篇)；Angew.Chem.Int.Ed.(5篇)；J.Org.Chem.及 Org.Lett.等几十篇。第93页/共134页杨丹 简介女，教授，博士生导师。1965年l0月生。1985年于复旦大学获学士学位；1988年在哥伦比亚大学获硕士学位；1991年获普林斯顿大学理学博士学位；19911993年在哈佛大学做博士后研究。1993年起到香港大学化学系任教。现为香港大学化学系讲座教授，复旦大学兼职教授，复旦大学长江讲座特聘教授。迄今发表学术论文70多篇，其中有30多篇发表在J.Am.Chem.Soc.,Angew.Chem.Int.Ed.,Acc.Chem.Res.等国际学术刊物上。杨丹教授频繁受邀在国际学术会议上做大会报告或邀请报告，并在北美、欧洲的著名大学里做特邀演讲。第94页/共134页二、双羟化KMnO4/OsO4Prevost/WoodwardSharpless 不对称双羟化第95页/共134页1.Prevost dihydroxylation第96页/共134页2.Woodward dihydroxylation第97页/共134页3.KMNO4/OsO4第98页/共134页第99页/共134页第100页/共134页第101页/共134页4.Comparison of Diol Stereochemistry Generated by Different Methods M-CPBA第102页/共134页 OsO4 Bromohydrin第103页/共134页 Prevost Woodward第104页/共134页5.Asymmetric Dihydroxylation ReactionSharpless Catalytic Asymmetric Dihydroxylation(AD)Reaction第105页/共134页第106页/共134页第107页/共134页三、烯烃的氧化性断裂及还原性断裂 O3/H2O2;O3/Zn/H+;O3/DMS;O3/Ph3P第108页/共134页第109页/共134页 NaIO4/KMnO4;NaIO4/OsO4替代方法第110页/共134页第六节第六节 芳烃的氧化反应芳烃的氧化反应一一 芳环的氧化开裂芳环的氧化开裂1.KMnOKMnO4 4氧化氧化即即:芳环上有供电子基的优先被氧化芳环上有供电子基的优先被氧化第111页/共134页2.RuO42.RuO4氧化氧化第112页/共134页3 CuCl+Py3 CuCl+Py氧化氧化 第113页/共134页(91%)OOCrO3K2Cr2O7/H2SO4OHH3CNH2H3CH3CH3COO40-500C(71-82%)Na2Cr2O7/H2SO4OHNH2 HClOO二、氧化成醌二、氧化成醌1.1.铬酸氧化剂铬酸氧化剂第114页/共134页2 FeCl2 FeCl3 3、K K3 3Fe(CN)Fe(CN)6 6及及AgAg2 2O O为氧化剂为氧化剂第115页/共134页K3Fe(CN)6/NaHCO3OOHCHCH2HOCH2CH2NH2NH2CH2CH2NH2HNCH2CH2NH2HO(80%)OHOHH3CH3CCH3CH3Ag2OH3CH3CCH3CH3OO第116页/共134页Fremy 盐(75%)OOOOHOOCH3OOOCH3(96%)Fremy 盐OCH3CH3OOCH3CH3ONH2 3 Fremy3 Fremy盐为氧化剂盐为氧化剂 对此反应，供电子基促进反应。对此反应，供电子基促进反应。第117页/共134页K2S2O8/KOH(39-51%)OCOHHHOHOSO3KOCHOHOCHOHK2S2O8/KOHCH3OCHH3CH3CH3CH3COOOOOCH3NaOHONaCOONa200CCHOOCH3OOCHH3COCH3ONaCOONaCCKO3SOHCH3OH3COCH3C 用于一般方法不易引入用于一般方法不易引入-OH-OH时使用。时使用。三三 芳环的酚羟基化芳环的酚羟基化第118页/共134页SeO2/t-BuOH(65%)OHOOHOCH2COAcOAcOHOOHOCH2COAcOHSeO2/Ac2O(86%)OCHCH2OOC6H5COOHCOOHC6H5第六节第六节 脱氢反应脱氢反应一一 羰基的羰基的 、脱氢反应脱氢反应1 SeO1 SeO2 2为脱氢剂为脱氢剂第119页/共134页CCROHRCH2H+SeO2CCRORCH2HSeOHO机理：机理：CHCROOSeOHCHRHCHCROCHRH2O+SeO第120页/共134页CNClClCNOODDQ/C6H66h(50%)OHOOHODDQ/苯或DDQ/HCl/(84%)(70%)OOOOOOOO2 2 醌类脱氢剂醌类脱氢剂 (如如:DDQ):DDQ)第121页/共134页(1)Li N(i-Pr)2 /THF(2)C6H5SeBr,-780CCH2CH3CHCOSeC6H5CH3CONaIO4/CH3OH(89%)CH2CH2CHH2OHOCHSeC6H5COCO3 3 有机硒脱氢剂有机硒脱氢剂第122页/共134页(1)NaOH/THF(2)C6H5SeCl(3)H2O2/CH2Cl2(90%)OCOOC2H5OCOOC2H5(1)LiNR2/THF/-780C(3)H2O2(2)C6H5SeClOCH3OCH3第123页/共134页Pd-C/decalin(50-52%)NNHNNHCH2CH3COCH3Pd-C230-2500C(76-91%)OOOS8OOO二二 脱氢芳构化脱氢芳构化1 1 催化脱氢催化脱氢十氢化萘十氢化萘第124页/共134页800C,2h(76%)DDQCH3CH3CH3CH3四氯醌四氯醌 原来有双键才能芳构化，原来有双键才能芳构化，-CH-CH3 3可发生移位。可发生移位。2 DDQ2 DDQ脱氢剂脱氢剂Chloranil/xylene(100%)CH3CH3CH3CH3CH3CH3第125页/共134页(70%)COOC2H5MnO2CHCl3COOC2H5(79%)PhHNHMnO2N3 3 其他氧化剂为脱氢剂其他氧化剂为脱氢剂第126页/共134页Br2/CHCl3(69%)C6H5COCONNHC6H5C6H5COCONNHC6H5(81%)phH2O2/NaOHR=H or phphphphRNNRNN第127页/共134页第七节第七节 其他氧化其他氧化一一 卤烃的氧化卤烃的氧化第128页/共134页二二 磺酸酯的氧化磺酸酯的氧化有些卤化物活性差，须转化成磺酸酯，再用DMSO氧化，效果好。利血平酸甲酯利血平酸甲酯 (60%)(60%)第129页/共134页O2/CH3ONa/CH3OH(84%)C6H5CH2SC6H5C6H5HS SAdogen 404KMnO4/H2O/CH2Cl2/HOAc(87%)H(CH2)11O3(CH2)10CH3SCH3CH2SH(80%)(90%)-120COOOCH3COOOHCH3SCH3COOOHCH3SCH3S 甲基三烷基氯化铵甲基三烷基氯化铵三三 硫醇与硫化物的氧化硫醇与硫化物的氧化第130页/共134页/CHCl3-230C-100CCH3CCOSCH3CCSClCOOOH(2mol)O2CH3ClCOOOHCCS不影响不饱和键不影响不饱和键+m-ClC6H4COOOHOOS00CSS(81%)(81%)(77%)(23%)(77%)(23%)第131页/共134页RRS+OOHOCRRRSOOHOCRRRS,+R,COOH机理机理:(R(R为吸电子基，为吸电子基，R R为供电子基时，加速此反为供电子基时，加速此反应氧化。应氧化。)RRSO+RCOOOHRRSOH+RCOOOR,COOH+RRSOOCROHORRSOO第132页/共134页/酸65-700C63-750C(63.5%)(94.5%)CHbOHOSCH2CH2H2O2H2O2SOHCH2OSOHCH2CH2O相转移催化剂(98%)SKMnO4SOO(71%)MnO2/石油醚r.t.CH2CH2SCH2CH2SOMnOMnO2 2为弱氧化剂为弱氧化剂第133页/共134页感谢您的观看！第134页/共134页