生物通讯与细胞信号转导的分子机制.ppt

生物通讯与细胞信号 转导的分子机制,参与信号转导的分子种类？, 问题 3 细胞信号转导分子,信号转导分子的作用机制？, 问题 4 细胞信号转导通路和网络, 问题 1 细胞间通讯,生物在整体和细胞水平如何与环境协调？,问题 2 细胞信号转导,通讯信号如何在细胞内引起功能变化？,蛋白激酶与蛋白磷酸酶 GTP结合蛋白及其调节分子 接头蛋白及蛋白质相互作用 转录因子,细胞内关键大分子信号转导分子,4,5,蛋白复合物 protein complexes or clusters,是细胞信号转导分子共同构成的基本工作场所 是信号转导过程特异性和精确性的保证 是网络性调控的基础,signalosomes、 transducisomes、signal complex、signal cassettes、signaling modules,6,转录调控复合物,7,蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础,蛋白相互识别的结构基础,蛋白相互作用结构域,蛋白复合物的重要结构蛋白,衔接蛋白 adapter protein 支架蛋白 scaffold protein,8,蛋白相互识别结合结构域,无催化活性 存在于多种分子 介导信号转导分子的相互识别和结合,Protein interaction domain,9,The SH2 Domain,Src-SH2,Src homology domain 2,pYEEI,10,The SH3 Domain,Class 1 RKXXPXXP Class 2 PXXPXR,Src homology domain 3,11,12,蛋白质相互作用结构域,13,蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础,蛋白相互识别的结构基础,蛋白相互作用结构域,蛋白复合物的重要结构蛋白,衔接蛋白 adapter protein 支架蛋白 scaffold protein,蛋白激酶与蛋白磷酸酶 GTP结合蛋白及其调节分子 接头蛋白及蛋白质相互作用 转录因子,细胞内关键大分子信号转导分子,具有正调控作用的转录因子,组成型,可调控型,发育相关,信号依赖,固醇类受体超家族,细胞内信号活化,潜在细胞质内转录因子,细胞膜受体活化,细胞核内转录因子,NF-kB 将信号转导至细胞核内,参与信号转导的分子种类？, 问题 3,信号转导分子的作用机制？, 问题 4,信号转导分子的基本变化 细胞信号转导网络的构成,细胞信号转导的基本机制,信号转导效应,细胞内酶 活性改变 快,细胞膜离子通 道开启或关闭 快,细胞核内相 关基因表达 慢,细胞代谢或生长繁殖分化状态发生改变,20,离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导,主要细胞信号转导途径及其作用机制,细胞内受体介导的信号转导,膜受体,21,核受体的结构,高度可变区：转录调控 DNA结合区：具有锌指结构，与DNA结合 激素结合区：与配体结合，使受体二聚化，转录激活 铰链区：与转录因子结合，触发受体向核内移动,22,激素反应元件DNA分子中能与激素下游分子 (转录因子）结合的特征性的核苷酸序列,激素反应元件,糖皮质激素：5AGAACAXXXTGTTCT3 3TCTTGTXXXACAAGA5 甲状腺素： 5AGGTCATGACCT3 3TCCAGTACTGGA5,23,The working mechanism of lipid signal on the regulation of gene expression,lipid signals,cytoplasma,Hsp90,transcription activation domain,Lipid signal binding site,DNA binding domain,opening of DNA binding domain,nucleus,TATA,24,离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导,主要细胞信号转导途径及其作用机制,细胞内受体介导的信号转导,膜受体,25,离子通道型受体信号转导,26,离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导,主要细胞信号转导途径及其作用机制,细胞内受体介导的信号转导,膜受体,27,The Structural Model of G Protein Coupled Receptor,GPCR,28,29,目前临床药物有50%与G蛋白信号系统有关,在销售量最高的100种药物中占25%,G蛋白 偶联型受体 （2000个）,10%,30,离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导,主要细胞信号转导途径及其作用机制,细胞内受体介导的信号转导,膜受体,31,Transduction of AR Mediated Signal,Inactive PKA,active PKA,phosphorylase b kinase,glycogen synthase,ATP,ATP,AMP,PDE,AR,32,G蛋白循环,33,AMP,PDE,34,蛋白激酶 A protein kinase A, PKA,R,C,R,C,C,C,R,R,+ 4 cAMP,+,cAMP,cAMP,cAMP,cAMP,无活性 PKA,有活性 PKA,35,Transduction of AR Mediated Signal,Inactive PKA,active PKA,phosphorylase b kinase,glycogen synthase,ATP,ATP,AMP,PDE,AR,36,体内有多种G蛋白存在,37,G蛋白的亚基及其效应分子,Ga种类,效应分子,细胞内信使,靶分子,as,腺苷酸环化酶活化,cAMP,蛋白激酶A活性,ai,腺苷酸环化酶活化,cAMP,蛋白激酶A活性,aq,at,磷脂酶C活化,cGMP磷酸二酯酶活性,Ca2+、IP3、DAG,cGMP,蛋白激酶C活化,Na+通道关闭,38,39,离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导,主要细胞信号转导途径及其作用机制,细胞内受体介导的信号转导,膜受体,40,41,42,离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导,主要细胞信号转导途径及其作用机制,细胞内受体介导的信号转导,膜受体,43,Visual Signal Transduction,44,G蛋白的亚基及其效应分子,Ga种类,效应分子,细胞内信使,靶分子,as,腺苷酸环化酶活化,cAMP,蛋白激酶A活性,ai,腺苷酸环化酶活化,cAMP,蛋白激酶A活性,aq,at,磷脂酶C活化,cGMP磷酸二酯酶活性,Ca2+、IP3、DAG,cGMP,蛋白激酶C活化,Na+通道关闭,45,离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导,主要细胞信号转导途径及其作用机制,细胞内受体介导的信号转导,膜受体,46,催化类受体,单跨膜受体,酶偶联受体,47,Intrinsic enzyme activity tyrosine kinases serine /threnine kinase guanylate cyclase Linked enzymes tyrosine kinese,酶偶联受体,48,受体型蛋白酪氨酸激酶,配体结合区,跨膜区,胞内区,激酶催化区,49,50,EGFR 介导的信号转导通路,51,单跨膜受体的结构,52,53,蛋白质相互作用结构域,GAP,GTPase activating protein GTPase 激活蛋白,SOS,Guanidine exchange factor 鸟苷酸交换因子（GEF）,GTP,调节Ras蛋白活性的因子,GAP,Ras,SOS,GDP,Ras,ON,OFF,55,丝裂原激活的蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase),MAP激酶 （MAPK）,MAPKKK,MAPKK,Thr,Thr,P,P,磷酸酶,off,on,MAPK,56,MAPK属于蛋白丝/苏氨酸激酶，是接受受体转换和传递的信号并将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性关键性作用,MAPK 级联激活系统,57,MAPK级联 激活系统,细胞增殖、分化及凋亡,MAPK,MAPKK,MAPKKK,P,P,58,受体二聚体的形成及其磷酸化 募集接头蛋白Grb2 低分子量G蛋白调控分子SOS的活化 低分子量G蛋白Ras的活化 MAPK的级联激活 转录因子的磷酸化及其转录调控作用,EGF受体介导的Ras-MAPK途径活化的主要步骤,59,MAPKK,MAPKKK,MAPK,EGFR,Grab 2,60,受体二聚体的形成及其磷酸化 募集接头蛋白Grb2 低分子量G蛋白调控分子SOS的活化 低分子量G蛋白Ras的活化 MAPK的级联激活 转录因子的磷酸化及其转录调控作用,EGF受体介导的Ras-MAPK途径活化的主要步骤,61,62,激素 其他信号,生长因子 细胞因子,七跨膜受体,单跨膜受体,G 蛋白,效应分子,小分子信使,蛋白丝/苏激酶,细胞功能反应器,蛋白激酶,蛋白酪氨酸激酶,G蛋白偶联系统,蛋白分子相互作用,蛋白酪氨酸激酶相关系统,细胞信号转导的基本途径,神经递质 趋化因子,crosstalk,63,信号迅速发生和迅速终止 细胞信号转导过程具有级联放大效应 细胞信号转导通路存在通用性和特异性 不同信号转导通路间具有交叉联系,细胞信号转导过程的基本规律,64,放大,1个信号分子,受体,每个活化受体激活多个Gs分子, 释放出a亚基,在一般时间里激 活一个腺苷酸环化酶,Gs蛋白a亚基,活化腺苷酸环化酶,每个活化腺苷酸环化酶产生 多许cAMP分子,cAMP分子激活PKA,每个PKA分子使许多酶分子 磷酸化活化,每个酶分子产生 许多产物分子,酶X产物,放大,放大,放大,cAMP,PKA,酶X,65,细胞信号转导研究在医学中的意义,一、 细胞信号转导异常与疾病 二、 信号转导药物,66, 从单一分子、单一通路研究向规模化研究发展,细胞信号转导研究趋势, 从定性研究向定量研究发展 从单纯生物学实验研究向计算机模拟研究的发展 从体外研究向体内研究的发展 从基础研究向应用研究的发展,