化学药物研究中有关药学方面的技术问题

化学药物化学药物研究中研究中有关药有关药学方面的技术学方面的技术问题问题 一、化学药物原料药制备研究的技术要一、化学药物原料药制备研究的技术要求；求；二、化学药物制剂研究的技术要求；二、化学药物制剂研究的技术要求；三、化学药物原料药结构确证研究的三、化学药物原料药结构确证研究的技术要求；技术要求；四、化学药物稳定性研究的技术要求；四、化学药物稳定性研究的技术要求；一化学药物原料药制一化学药物原料药制备研究的技术要求备研究的技术要求（一）概述（一）概述 1 1、原料药的概念：、原料药的概念：主要指通过化学合成、半合成以主要指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得及微生物发酵或天然产物分离获得的，用于制造药物制剂的活性成分。的，用于制造药物制剂的活性成分。2、原料药的管理、原料药的管理 中国中国-实行批文号管理，需注册申报。实行批文号管理，需注册申报。欧美、加拿大等国欧美、加拿大等国-采用递交药品主采用递交药品主卷（卷（DMF，Drug Master File)备案的备案的形式或作为新药申请资料的一部分。形式或作为新药申请资料的一部分。药品主卷（药品主卷（DMF，Drug Master File)是是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料物品的有关保密资料.共分五类共分五类:-生产地点、研究设施、操作程序及人员生产地点、研究设施、操作程序及人员;-原料药、中间体及用于制备它们或药品的物质原料药、中间体及用于制备它们或药品的物质;-包装材料包装材料;-赋形剂、色素、矫味剂、香精或药品中使用的其他物质赋形剂、色素、矫味剂、香精或药品中使用的其他物质;-管理部门认可的参考资料管理部门认可的参考资料;3、原料药制备工艺在药物研发、原料药制备工艺在药物研发中的地位中的地位 原料药的制备是药物研发的起始原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。阶段，是药物研发的基础。（1 1）为药物研发过程中药理毒理研究、为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料制剂研究、临床研究提供合格的原料药药;（2 2）为质量研究提供详细的信息为质量研究提供详细的信息;（3 3）提供符合工业化生产的制备工艺提供符合工业化生产的制备工艺;4.原料药制备工艺技术要求原料药制备工艺技术要求的目的的目的 （1 1）在原料药制备工艺的研究中，要在原料药制备工艺的研究中，要遵循遵循原原料药研发料药研发的自身的自身规律，规律，强调关注强调关注原料药制备原料药制备全过程的控制全过程的控制，以保证，以保证顺利顺利过渡到稳定的过渡到稳定的工工业化生产。业化生产。（2 2）提供一个原料药研发的提供一个原料药研发的科学思路科学思路和和理念理念，指指导原料药的制备研究朝着更科学导原料药的制备研究朝着更科学、更、更合理合理的方向发展的方向发展。(二二)原料药制备研究的一般过程原料药制备研究的一般过程六个阶段六个阶段 1.确定目标化合物；确定目标化合物；2.设计合成路线；设计合成路线；3.制备目标化合物；制备目标化合物；4.结构确证；结构确证；5.工艺优化；工艺优化；6.中试放大研究；中试放大研究；（三）原料药制备工艺研究的主要（三）原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点内容及评价要点主要内容主要内容 1.1.合成路线的选择合成路线的选择与设计要有依据；与设计要有依据；2.2.起始原料、试剂和有机溶剂要有起始原料、试剂和有机溶剂要有标准标准;3.3.合成中间过程要进行控制合成中间过程要进行控制;4 4 有机溶媒残留量要进行检测有机溶媒残留量要进行检测;5.5.工艺的研究要强调优化与放大工艺的研究要强调优化与放大;1.1.合成路线的选择合成路线的选择与设计与设计要有依据要有依据强调：强调：合理性合理性美国美国FDAFDA关于原料药制备工艺指导原则关于原料药制备工艺指导原则 要求提供详细的合成路线或制备工要求提供详细的合成路线或制备工艺的主要原因：艺的主要原因：第一第一.特定的合成路线与杂质群及特定的固体特定的合成路线与杂质群及特定的固体状态有关；状态有关；第二第二.合成路线也为化学结构的确证提供了进合成路线也为化学结构的确证提供了进一步的线索；一步的线索；（1 1）主要步骤）主要步骤 a.a.对拟合成的目标化合物进行文献调研，对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线；设计或选择合理的合成路线；b.b.对所选择的路线进行初步分析，对该对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识；一个总体的认识；c.c.对所采用的工艺有一个初步的评价；对所采用的工艺有一个初步的评价；通过以上研究为药物的评价提供可靠依通过以上研究为药物的评价提供可靠依据。据。新的化学实体新的化学实体 根据其结构特征，综合考虑：根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短合成步骤的长短;c.收率的高低收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求;确定合理的合成路线。确定合理的合成路线。根据国内外对类似结构化合物的文献报根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。结构已知的药物结构已知的药物 通过文献调研，对该药物制备的研究情况通过文献调研，对该药物制备的研究情况有一个全面的了解，重点关注：有一个全面的了解，重点关注：a.a.可行性可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b.b.可控性可控性（反应条件是否温和、易控）（反应条件是否温和、易控）c.c.稳定性稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）否稳定）d.d.先进性先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）（所采用路线与文献路线比较的先进性）e.e.合理性合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）实例实例1.头孢类头孢类2异构体异构体母环结构如下：R1HNSOCO2R4R3R2HN12345678可能的反应机理如下：可能的反应机理如下：SCOOTMSOAcTMSISOONOTMSNHCOOTMSTMSMeI-TMSOAcSCOOTMSINSCOOINSINCOO 溶剂溶剂 季铵化后的比例季铵化后的比例 Ratio 3/2 CH2Cl2 42/35 Freon TF 70/9 Cl3CCF3 76/9CH3CHCl2 36/36CH2Cl3 33/31Cl3CCl3 45/17CCl4 37/42CH3CN 47/12ClCH2CH2Cl 52/14ClCH=CHCl 27/51PhCH3 43/17CL2CHCH2Cl 44/22Cl2=CCl2 42/2PhCl 17/1 实例实例2：仿制的喹诺酮药物：仿制的喹诺酮药物：碳酸二乙酯碳酸二乙酯 碳酸二甲酯碳酸二甲酯 闪点闪点 77C 13C 毒性毒性 对皮肤接触有害对皮肤接触有害 成本成本17.1元元/500ml 25.1元元/250ml 原甲酸三乙酯原甲酸三乙酯 原甲酸三甲酯原甲酸三甲酯 闪点闪点 85 C 60 C 毒性毒性 3.2-6.4 mg/kg 2.0 mg/kg (LD50大鼠口服大鼠口服)对眼睛有强刺激对眼睛有强刺激（2）技术评价的重点）技术评价的重点 对工艺路线的分析，说明选择该路对工艺路线的分析，说明选择该路线依据和理由线依据和理由 a.理论依据理论依据 b.文献依据文献依据 c.试验依据试验依据 强调：强调：合理性合理性（3）申报资料中存在的主要问题）申报资料中存在的主要问题 未列出所有可能的合成路线及工艺，对其进行比未列出所有可能的合成路线及工艺，对其进行比较选择，仅写出一条路线；较选择，仅写出一条路线；没有对合成路线进行认真的筛选，采用了价格昂没有对合成路线进行认真的筛选，采用了价格昂贵，来源困难的原材料、试剂、溶剂等致使成本过贵，来源困难的原材料、试剂、溶剂等致使成本过高；高；采用了超低温、高压等苛刻的反应条件，以致无采用了超低温、高压等苛刻的反应条件，以致无法工业化生产；法工业化生产；参考文献中使用了对环境有较大影响的参考文献中使用了对环境有较大影响的、类类溶剂，申报单位未进行替换溶剂的研究工作；溶剂，申报单位未进行替换溶剂的研究工作；未附有关参考文献的复印件；未附有关参考文献的复印件；2 2、起始原料、试剂和有机溶剂、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准要有标准强调：强调：规范性规范性 研究的目的：研究的目的：原料药制备工艺研究的基础；原料药制备工艺研究的基础；为质量研究提供有关杂质的信息；为质量研究提供有关杂质的信息；(1)起始原料的选择原则起始原料的选择原则:质量稳定、可控，应有来源、标准和供质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。要求建立内控标准。对对特殊的专用中间体特殊的专用中间体，更是强调要提供，更是强调要提供相关的工艺路线和内控质量标准。相关的工艺路线和内控质量标准。对起始原料在制备过程中可能引入的杂对起始原料在制备过程中可能引入的杂质应有一定的了解，特别是对由起始原料引质应有一定的了解，特别是对由起始原料引入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提入的杂质、异构体，应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度。映异构体的限度。美国美国FDAFDA关于原料药制备工艺指导原则中关于原料药制备工艺指导原则中对对“原料原料”的要求的要求 是原料药的重要结构组件；是原料药的重要结构组件；有商业来源；有商业来源；其名称、化学结构、理化性质和杂质情其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述：况在化学文献中均有明确描述：其获取方法是众所周知的（主要指从动其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。植物提取的起始原料及半合成抗生素）。美国美国FDAFDA关于原料药制备工艺指导原则关于原料药制备工艺指导原则 起始原料的控制程序：起始原料的控制程序：应将起始原料列表，提供可接受的包括应将起始原料列表，提供可接受的包括鉴别、定量及纯度在内的质量标准。分析方鉴别、定量及纯度在内的质量标准。分析方法应简单叙述。法应简单叙述。当杂质可能带入原料药时，应提供其纯度当杂质可能带入原料药时，应提供其纯度的控制（如用色谱法对杂质定性或定量）。的控制（如用色谱法对杂质定性或定量）。实例实例:6APA“开环开环”过程过程RNHNOSHHC O O HHH+or H gC l2RNHH NSO HOHC O O H-C O2+RNHOHOO HORH NOO 青 霉 酸Penicilloic A cid 青 霉 醛 酸Penldic A cid 青 霉 醛Penilloaldehyde 7ACA“开环开环”过程过程NSNHROOHOOOONSO OHOOHNHROHHHHHOO+H O-在青霉素类抗生素、头孢类抗生素在青霉素类抗生素、头孢类抗生素合成工艺中要使用合成工艺中要使用6-APA、7ACA作起作起始原料时，首先要掌握这类始原料时，首先要掌握这类-内酰胺抗内酰胺抗生素降解物的规律，对它们可能引入生素降解物的规律，对它们可能引入的杂质，即：的杂质，即：开环物开环物进行相关的研究进行相关的研究工作，并制订质量控制的方法。工作，并制订质量控制的方法。特殊的特殊的专用中间体专用中间体 FDA要求：要用这样的化合物进行原料要求：要用这样的化合物进行原料药的合成，必须以药品主卷（药的合成，必须以药品主卷（DMF）的形式，）的形式，提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信息。息。手性中心引入的三种方式手性中心引入的三种方式:第一第一.直接从起始原料中带入直接从起始原料中带入 应提供控制起始原料光学纯度的方法及质应提供控制起始原料光学纯度的方法及质量标准量标准 第二第二.通过不对称合成通过不对称合成 第三第三.消旋体的拆分消旋体的拆分 应注意手性拆分试剂的光学纯度的控制应注意手性拆分试剂的光学纯度的控制（2）溶剂、试剂的选择原则）溶剂、试剂的选择原则:应选择毒性较低的试剂；应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，有机溶剂的选择一般应避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；控制使用二类溶剂；应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，应对所用试剂、溶剂的毒性情况进行说明，以便于在生产过程中加以控制。以便于在生产过程中加以控制。（3）内控标准的制订）内控标准的制订 在药物的制备工艺中，由于起始原料和在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。行控制，制定相应的内控标准。一般要求一般要求对产品质量有一定影响对产品质量有一定影响的起始的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。试剂规格的改变对产品质量的影响。对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；艺；提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；有毒溶剂）进行定量或定性的描述；如需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其如需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特殊要求；质量应有特殊要求；对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究；精制方法进行研究；（4）申报资料中主要存在的问题）申报资料中主要存在的问题 未提供起始原料相关生产工艺及使用有机溶剂的未提供起始原料相关生产工艺及使用有机溶剂的概况，对其引入的杂质情况不了解，给终产品的质概况，对其引入的杂质情况不了解，给终产品的质控带来困难；控带来困难；对具有手性中心的起始原料，未对其光学纯度进对具有手性中心的起始原料，未对其光学纯度进行控制；行控制；对专用中间体未提供其合成路线，且未制订其质对专用中间体未提供其合成路线，且未制订其质控标准；控标准；工艺中使用的有机溶剂不符合要求，如采用了工艺中使用的有机溶剂不符合要求，如采用了类溶剂，或不适合工业化生产的溶剂（如乙醚等）类溶剂，或不适合工业化生产的溶剂（如乙醚等）；3 3、合成中间过程要进行控制、合成中间过程要进行控制强调：强调：可控可控性性中间过程的控制中间过程的控制-对中间体的控制对中间体的控制 -对工艺条件的控制对工艺条件的控制（1）对中间体的控制）对中间体的控制 目的、意义目的、意义 有利于控制产品的质量，稳定制有利于控制产品的质量，稳定制备工艺备工艺;为原料药的质量研究提供重要信为原料药的质量研究提供重要信息息;中间体的结构研究也可以为终产中间体的结构研究也可以为终产品的结构确证提供依据品的结构确证提供依据;FDAFDA对于主要中间体的归纳对于主要中间体的归纳 枢纽中间体枢纽中间体：可由不同方法合成的中间体：可由不同方法合成的中间体;关键中间体关键中间体：通常是分子中重要部分第一：通常是分子中重要部分第一次形成的中间体。如：具有立体异构的分次形成的中间体。如：具有立体异构的分子第一次引入手性原子的中间体子第一次引入手性原子的中间体;最终中间体最终中间体：原料药合成最终反应的前一：原料药合成最终反应的前一步步;化学药物原料药制备研究的技术指导原则化学药物原料药制备研究的技术指导原则 已知结构的关键中间体已知结构的关键中间体（指已有文献报道的，（指已有文献报道的，对终产品的质量或安全性有影响的物质）对终产品的质量或安全性有影响的物质）-理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解度等）；度等）；-质量控制（性状、异构体、有关物质、含量质量控制（性状、异构体、有关物质、含量等）；等）；-结构研究结构研究 （如因产品结构确证的需要，应对（如因产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并与有关文献进行对比）；其结构进行确证，并与有关文献进行对比）；新结构的中间体新结构的中间体 （指尚无文献报道的中间体）（指尚无文献报道的中间体）-结构研究（包括红外、紫外、核磁共振、质结构研究（包括红外、紫外、核磁共振、质谱等）谱等）-理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解度等）；度等）；-质量控制（性状、异构体、有关物质、含量质量控制（性状、异构体、有关物质、含量等）；等）；已知结构的一般中间体已知结构的一般中间体 -理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶理化常数研究（熔点、沸点、比旋度、溶解度等）；解度等）；-质量控制（采用质量控制（采用TLCTLC、HPLCHPLC、GCGC等方法，对等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制）；其在反应过程中进行定量或定性控制）；-结构研究结构研究 （如因产品结构确证的需要，应（如因产品结构确证的需要，应对其结构进行确证，并与有关文献进行对比）；对其结构进行确证，并与有关文献进行对比）；评价的重点评价的重点 关键中间体的质量关键中间体的质量 一般中间体的定性控制方法一般中间体的定性控制方法 新结构中间体的结构确证新结构中间体的结构确证（2 2）工艺条件的控制）工艺条件的控制 工艺操作步骤的描述工艺操作步骤的描述应详细应详细；工艺条件工艺条件,如：反应装置、温度、压如：反应装置、温度、压 力、时间、溶剂、力、时间、溶剂、pHpH值、光照等的控制值、光照等的控制应严格应严格；反应终点（反应终点（提示原料转化为目的生成物提示原料转化为目的生成物的程度、杂质的生成情况等）的判断的程度、杂质的生成情况等）的判断应明确应明确；例例1.温度的影响温度的影响 固态状态下头孢类产品聚合速度与温度的关系固态状态下头孢类产品聚合速度与温度的关系:品品 名名 温温 度度()聚合物峰高聚合物峰高值值(nm)头孢曲松头孢曲松 4 37 28 240头孢噻肟头孢噻肟 4 37 24 32头孢哌酮头孢哌酮 4 37 27 288 阿德福韦酯阿德福韦酯:在合成工艺中在合成工艺中,以腺嘌呤为起始原料以腺嘌呤为起始原料,经缩合、酯化、脱乙基化得阿德福韦经缩合、酯化、脱乙基化得阿德福韦,再与新戊酸氯甲酯生成阿德福韦酯再与新戊酸氯甲酯生成阿德福韦酯(双双酯酯)。须控制温度须控制温度60,以避免杂质以避免杂质(单酯单酯)产生。产生。例例2.光照的影响光照的影响 头孢噻肟钠水溶液头孢噻肟钠水溶液:用用254 nm光照射光照射45分钟分钟,能降解能降解50%,照射照射4小时小时,能降解能降解95%。产物主要是。产物主要是反式异构体反式异构体,其抗菌活性仅为顺式构型其抗菌活性仅为顺式构型的的1/401/100。头孢曲松钠粉末：头孢曲松钠粉末：置置2000LX日光灯下照射日光灯下照射10天后天后,反式反式异构体量从异构体量从0.56%增加到增加到1.10%。例例3.pH的影响的影响 氨曲南氨曲南:在在pH 57 的溶液中最稳定。的溶液中最稳定。在在 pH 25的溶液中有异构化反应发的溶液中有异构化反应发生。生。美美FDAFDA关于原料药制备工艺指导原则关于原料药制备工艺指导原则对工艺流程图及操作步骤要求对工艺流程图及操作步骤要求流程图流程图应包括以下内容：应包括以下内容：反应物（比如，起始原料与中间体等）反应物（比如，起始原料与中间体等）与产物的化学结构式；与产物的化学结构式；立体构型（如存在的话）；立体构型（如存在的话）；中间体（不管是否分离出来）；中间体（不管是否分离出来）；溶剂、催化剂与试剂。溶剂、催化剂与试剂。操作步骤 反应所用的典型设备；反应所用的典型设备；反应物（起始原料或中间体的化学反应物（起始原料或中间体的化学 名称及数量）；名称及数量）；溶剂、催化剂与试剂（化学名称及溶剂、催化剂与试剂（化学名称及 数量）；数量）；条件（如温度、条件（如温度、pHpH、反应时间、压、反应时间、压 力等）；力等）；反应终点的控制。反应终点的控制。混合及分离过程；混合及分离过程；原料药及中间体可能的纯化过程；原料药及中间体可能的纯化过程；收率范围粗品和（或）纯品，重量收率范围粗品和（或）纯品，重量 和百分比和百分比。原料药粗品的分离、纯原料药粗品的分离、纯化化 粗品的收率范围粗品的收率范围 测定粗品纯度所做的所有分析数据测定粗品纯度所做的所有分析数据 分离及纯化过程的详细说明分离及纯化过程的详细说明 其他纯化过程；其他纯化过程；纯品的收率范围（重量及百分比）；纯品的收率范围（重量及百分比）；纯化方法有助于提高纯度的证据（例如纯化方法有助于提高纯度的证据（例如 产品纯化前后的色谱图产品纯化前后的色谱图)（3）申报资料中主要存在的问题）申报资料中主要存在的问题 对关键中间体，未提供证明其结构的核磁等光谱对关键中间体，未提供证明其结构的核磁等光谱图；图；中间体质控指标的设置依据不充分，如无参考文中间体质控指标的设置依据不充分，如无参考文献资料进行对照，或测定条件与文献报道不符，无献资料进行对照，或测定条件与文献报道不符，无法判断其优劣；法判断其优劣；工艺的质控过程不完整：工艺的质控过程不完整：a.缺少反应条件及工艺参数的资料；缺少反应条件及工艺参数的资料；b.仅对部分反应步骤进行了质控，但对关键反应步骤或中间体仅对部分反应步骤进行了质控，但对关键反应步骤或中间体未进行质控，如经多步未进行质控，如经多步“一锅煮一锅煮”方式得到的中间体，未进方式得到的中间体，未进行质控；行质控；c.对中间体质控指标置不完全，或无针对性，或叙述太简单，对中间体质控指标置不完全，或无针对性，或叙述太简单，对工艺是否可控无法作出判断；对工艺是否可控无法作出判断；对于终产品是盐类的品种，其前体游离碱或酸的对于终产品是盐类的品种，其前体游离碱或酸的质控对终产品的质量至关重要，但资料中未提供详质控对终产品的质量至关重要，但资料中未提供详细的质控标准；细的质控标准；光学活性药物：在采取手性合成过程中，缺少合成光学活性药物：在采取手性合成过程中，缺少合成工艺的相关文献依据；对需通过拆分得到的中间体，工艺的相关文献依据；对需通过拆分得到的中间体，未提供拆分方法的依据、具体的条件和拆分后的纯未提供拆分方法的依据、具体的条件和拆分后的纯度；对引入光学活性的起始原料或中间体未进行质度；对引入光学活性的起始原料或中间体未进行质控，或有质控方法但没有对光学纯度进行检查等；控，或有质控方法但没有对光学纯度进行检查等；含结晶水的药物：未说明工艺的选择依据、具体的含结晶水的药物：未说明工艺的选择依据、具体的操作方法和质控方法；操作方法和质控方法；晶型选择性药物：未提供国外上市的晶型，重结晶晶型选择性药物：未提供国外上市的晶型，重结晶条件的文献资料，未对产品本身的晶型作相关研究，条件的文献资料，未对产品本身的晶型作相关研究，或提供选择该晶型的依据；或提供选择该晶型的依据；手性药物生产工艺申报资料及手性药物生产工艺申报资料及审评要点审评要点（药审中心）（药审中心）所用的合成路线应有依据（文献所用的合成路线应有依据（文献或理论），注意反应条件及关键中间或理论），注意反应条件及关键中间体的分离与纯化方法的选择，以及合体的分离与纯化方法的选择，以及合成工艺中消旋化的可能性。成工艺中消旋化的可能性。需采用具有立体选择性的方法控制需采用具有立体选择性的方法控制手性原料、手性试剂及引入手性中心手性原料、手性试剂及引入手性中心后的重要中间体的光学纯度，并提供后的重要中间体的光学纯度，并提供详细检测方法及图谱。详细检测方法及图谱。对于含两个以上手性中心的药物，对于含两个以上手性中心的药物，因最终产品中可能存在的光学异构体因最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多，质控难度大。此时对最杂质数目多，质控难度大。此时对最终产品光学纯度控制可采用加强合成终产品光学纯度控制可采用加强合成过程中工艺条件的控制，对各手性中过程中工艺条件的控制，对各手性中间体及原料的光学纯度严格控制来实间体及原料的光学纯度严格控制来实现。现。合成多肽类药物药学方面的技术合成多肽类药物药学方面的技术要求及审评要点（药审中心）要求及审评要点（药审中心）起始原材料起始原材料 a.氨基酸及其衍生物：氨基酸及其衍生物：（a)外购单位的购货证明；外购单位的购货证明；（b)有关产品的质检报告（包括：比旋度、熔点、有关产品的质检报告（包括：比旋度、熔点、化学及光学纯度、化学及光学纯度、TLC或或HPLC色谱图等）；色谱图等）；（c）若氨基酸及其衍生物是不常见的，或是采用新）若氨基酸及其衍生物是不常见的，或是采用新方法合成的，应详细说明其合成工艺与结构确证的方法合成的，应详细说明其合成工艺与结构确证的过程（如：核磁、红外、质谱及比旋度）、并用过程（如：核磁、红外、质谱及比旋度）、并用TLC或或HPLC检测其纯度；检测其纯度；b.多肽合成树脂：多肽合成树脂：（a)对树脂化学性能的描述；对树脂化学性能的描述；（b）所作的功能性的处理（如苯乙酰胺或二苯甲胺）所作的功能性的处理（如苯乙酰胺或二苯甲胺衍生物）；衍生物）；（c)摩尔取代系数；摩尔取代系数；（d)树脂在不同溶剂中的膨涨系数；树脂在不同溶剂中的膨涨系数；（e)特定条件下（如将多肽从树脂上水解）的不稳定特定条件下（如将多肽从树脂上水解）的不稳定性；性；C.有机溶剂与试剂：有机溶剂与试剂：应对其残留量进行定性与定量分析。如从树脂上应对其残留量进行定性与定量分析。如从树脂上裂解多肽时使用了氟化氢，应检查氟化物的残留。裂解多肽时使用了氟化氢，应检查氟化物的残留。一般的合成方法一般的合成方法 液相法液相法 固相法固相法 多肽的修饰多肽的修饰 多肽的纯化多肽的纯化a.液相法：液相法：(a)(a)提供片段缩合的流程图，给出每提供片段缩合的流程图，给出每步反应所用的溶剂、催化剂与试剂；步反应所用的溶剂、催化剂与试剂；(b)(b)详细说明合成中每一步操作（包详细说明合成中每一步操作（包括：不同的缩合方法与脱保护技术）；括：不同的缩合方法与脱保护技术）；(c)(c)应提供各片段的分离及纯化过程；应提供各片段的分离及纯化过程；(d)(d)应提供重结晶的详细过程。对母应提供重结晶的详细过程。对母液的处理也应说明液的处理也应说明。b.固相法：固相法：应提供合成的流程图，包括应提供合成的流程图，包括:最初的缩合最初的缩合;常规的合成循环，包括去掉常规的合成循环，包括去掉N端保护基、洗端保护基、洗涤、中和、从树脂上最后切除该多肽。常规涤、中和、从树脂上最后切除该多肽。常规的合成循环以外的合成步骤应详述。的合成循环以外的合成步骤应详述。对每一个合成循环应提供如下资料：对每一个合成循环应提供如下资料：（a）用于脱保护、洗涤、中和的溶液体积与组成；）用于脱保护、洗涤、中和的溶液体积与组成；（b）全保护氨基酸衍生物与缩合剂的用量；）全保护氨基酸衍生物与缩合剂的用量；（c）洗涤、脱保护、中和、缩合与保护所需的时间；）洗涤、脱保护、中和、缩合与保护所需的时间；（d）反复缩合各氨基酸所需的环境也应标明；）反复缩合各氨基酸所需的环境也应标明；（e）关于脱保护与从树脂上最后切除该多肽，申报者）关于脱保护与从树脂上最后切除该多肽，申报者应提供所用裂解反应的详细资料应提供所用裂解反应的详细资料；c.多肽的修饰：多肽的修饰：合成有活性的原料药经常需要对多合成有活性的原料药经常需要对多肽链进结构修饰。例如：氧化、还原、肽链进结构修饰。例如：氧化、还原、N-乙酰化、酰胺化、肉豆蔻酰化几环乙酰化、酰胺化、肉豆蔻酰化几环合。合。应提供这些修饰的详细过程。特别应提供这些修饰的详细过程。特别是当氧化形成二硫键时，更应如此。是当氧化形成二硫键时，更应如此。d.多肽的纯化：多肽的纯化：应采用合适的纯化方法将所需的多肽从杂质中分应采用合适的纯化方法将所需的多肽从杂质中分离出来。这些杂质包括：离出来。这些杂质包括：（a）非对映异构的（外消旋）多肽。）非对映异构的（外消旋）多肽。（b）不完全的肽。）不完全的肽。（c）断裂肽。）断裂肽。（d）反应副产物。）反应副产物。（e）去酰胺多肽。）去酰胺多肽。（f）氨基酸侧链的不完全脱保护所形成的副产物。）氨基酸侧链的不完全脱保护所形成的副产物。（g）氧化肽。）氧化肽。（h）二硫键交换的产物。）二硫键交换的产物。（i）低聚物和）低聚物和/或聚合物。或聚合物。（j）合成中所用的毒性试剂和溶剂。）合成中所用的毒性试剂和溶剂。选择纯化路线时应综合考虑多肽与杂质的大小、选择纯化路线时应综合考虑多肽与杂质的大小、极性和离子性。极性和离子性。应详细说明粗品多肽的纯化过程。当使应详细说明粗品多肽的纯化过程。当使用层析法时，应说明所采用的条件，如上样用层析法时，应说明所采用的条件，如上样量、流动性、柱填料种类及粒度、柱子直径、量、流动性、柱填料种类及粒度、柱子直径、梯度程序、检测波长、流速和柱温。应明确梯度程序、检测波长、流速和柱温。应明确收集组分的选择标准，并说明其他组分的处收集组分的选择标准，并说明其他组分的处理方式。理方式。为保持终产品的结构与活性，需要对其为保持终产品的结构与活性，需要对其进行干燥处理。应说明具体的条件（温度、进行干燥处理。应说明具体的条件（温度、压力、升温速度及每一操作所需的时间）。压力、升温速度及每一操作所需的时间）。反应进程的控制方法反应进程的控制方法 液相法：反应终点可用液相法：反应终点可用TLCTLC法监测，注意法监测，注意采用多种展开系统。采用多种展开系统。固相法：偶合反应的终点可用茚三酮试固相法：偶合反应的终点可用茚三酮试验来监测。验来监测。二硫键连接：二硫化连接的终点可用二硫键连接：二硫化连接的终点可用HPLCHPLC法监测。法监测。中间体纯度的控制方法中间体纯度的控制方法 液相法：主要指标有熔点、比旋度、质液相法：主要指标有熔点、比旋度、质谱、谱、TLCTLC（酸性及碱性等多种展开系统）。（酸性及碱性等多种展开系统）。固相法：一般不需控制中间体纯度，但固相法：一般不需控制中间体纯度，但在合成较长肽链时，应每隔在合成较长肽链时，应每隔5 5个肽键测定氨个肽键测定氨基酸序列。基酸序列。生化药物工艺研究中应注意生化药物工艺研究中应注意的问题（药审中心）的问题（药审中心）生化药物是从生物体分离、纯化所得生化药物是从生物体分离、纯化所得的用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物的用于预防、治疗和诊断疾病的生化基本物质。质。生化药物有两个基本特点：生化药物有两个基本特点：其一，它来自生物体；其一，它来自生物体；其二，它是生物体中的基本生化成分。其二，它是生物体中的基本生化成分。生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、生化药物的生化基本物质主要包括氨基酸、肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物解产物。这些成分均具有生物活性或生理功能。这些成分均具有生物活性或生理功能。生化药物的制备方法生化药物的制备方法 六个阶段：六个阶段：（1）原料的选择和预处理；原料的选择和预处理；（2）组织及细胞的破碎；组织及细胞的破碎；（3）从破碎的细胞中提取有效成分制成粗从破碎的细胞中提取有效成分制成粗品；品；（4）采用多种生化技术从粗品中将目的物采用多种生化技术从粗品中将目的物精制出来；精制出来；（5）干燥及保存；干燥及保存；（6）制剂。制剂。生化药物的分离纯化方法：生化药物的分离纯化方法：（1 1）根据分子大小和形状不同进行分离，如凝胶）根据分子大小和形状不同进行分离，如凝胶过滤法、透析和超滤法、密度梯度离心法等；过滤法、透析和超滤法、密度梯度离心法等；（2 2）根据分子的带电性质进行分离，如离子交换）根据分子的带电性质进行分离，如离子交换层析法、电泳法、等电聚焦法；层析法、电泳法、等电聚焦法；（3 3）根据分子极性大小及溶解度不同进行分离，）根据分子极性大小及溶解度不同进行分离，如等电点沉淀法、盐析法、有机溶剂沉淀法、逆流如等电点沉淀法、盐析法、有机溶剂沉淀法、逆流分配法等；分配法等；（4 4）根据配体特异性进行分离，如亲和层析法；）根据配体特异性进行分离，如亲和层析法；（5 5）根据物质吸附性质不同进行分离，如选择性）根据物质吸附性质不同进行分离，如选择性吸附和吸附层析法。吸附和吸附层析法。须注意的几个问题：须注意的几个问题：(1)(1)严格地控制源头（原材料），包严格地控制源头（原材料），包括动物的种属、健康状况、饲养环境括动物的种属、健康状况、饲养环境（封闭饲养）、年龄、采集时间和采（封闭饲养）、年龄、采集时间和采集方法等，并制订原材料的质量标准。集方法等，并制订原材料的质量标准。（2 2）研究合适的提取纯化方法，注）研究合适的提取纯化方法，注意动物源性病毒的灭活工艺及验证。意动物源性病毒的灭活工艺及验证。因组织来源动物的种类不同，其自然携带因组织来源动物的种类不同，其自然携带或者感染病毒的种类也会有所不同，再加上目前动或者感染病毒的种类也会有所不同，再加上目前动物来源的原材料可控性较差，故必须要对动物源性物来源的原材料可控性较差，故必须要对动物源性病毒进行灭活或去除，并对灭活或去除工艺进行验病毒进行灭活或去除，并对灭活或去除工艺进行验证。证。（3）研究原液（或半成品）中的主研究原液（或半成品）中的主要成分、含量、主成分的比例，以及要成分、含量、主成分的比例，以及其它成分的控制方法等，制订原液其它成分的控制方法等，制订原液（或半成品）的质量标准（或半成品）的质量标准。生化药物制备工艺控制的核心生化药物制备工艺控制的核心-全程控制全程控制 即：从源头到终产品，即：从源头到终产品，工艺过程控制与质量控制相结合。工艺过程控制与质量控制相结合。注意：注意：（1）产品上市后不要轻易更换原材料、产品上市后不要轻易更换原材料、变更生产工艺、改换剂型（尤其是水针、粉变更生产工艺、改换剂型（尤其是水针、粉针、大输液互换）、延长有效期等。针、大输液互换）、延长有效期等。（2）原液（或半成品）不可以自由销原液（或半成品）不可以自由销售。售。4 4有机溶媒残留量要进行检测有机溶媒残留量要进行检测第一类溶剂：避免使用第一类溶剂：避免使用第二类溶剂：限制使用第二类溶剂：限制使用 (1)技术指导原则的相关规定技术指导原则的相关规定 一类溶剂一类溶剂:a.a.在原料药、辅料以及制剂生产中应该在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免避免使用。使用。b.b.建议替代研究在工艺研究初期即开始进行。替建议替代研究在工艺研究初期即开始进行。替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研究。究。c.c.因溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及因溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需进行溶质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。构是否发生变化。二类溶剂：二类溶剂：a a 建议建议限制限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。使用，以防止对病人潜在的不良影响。b.b.建议对合成过程中所使用的建议对合成过程中所使用的全部全部第二类溶剂进行第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。三类溶剂三类溶剂:如符合以下三个条件之一：用于终产品的重结如符合以下三个条件之一：用于终产品的重结晶、临床剂量很大（或需长期用药）、静脉注射剂，晶、临床剂量很大（或需长期用药）、静脉注射剂，（建议重点对（建议重点对用于终产品精制的第三类溶剂用于终产品精制的第三类溶剂进行研进行研究），则应在质量研究中检测其残留量。究），则应在质量研究中检测其残留量。(2)需关注的几个问题需关注的几个问题 a.a.关于关于ICHICH未收载的有机溶剂未收载的有机溶剂;b.b.多种有机溶剂综合影响多种有机溶剂综合影响;c.c.合成原料、中间体以及有毒液体试剂合成原料、中间体以及有毒液体试剂引入的残留溶剂引入的残留溶剂;d.d.制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响;e.e.辅料中有机溶剂残留对制剂的影响辅料中有机溶剂残留对制剂的影响.(3)申报资料中存在的主要问题申报资料中存在的主要问题 对于已有国家标准的药物，因国家标准中未收载对于已有国家标准的药物，因国家标准中未收载有机溶剂残留量检测，就未进行此项检查。有机溶剂残留量检测，就未进行此项检查。对于在合成前段使用的第一类溶剂，未进行残留对于在合成前段使用的第一类溶剂，未进行残留量检测。量检测。对于合成过程中使用的第二类溶剂，检测不全面，对于合成过程中使用的第二类溶剂，检测不全面，有些仅检测有些仅检测CP附录中收载的几种溶剂。附录中收载的几种溶剂。忽略了第三类溶剂的残留量检测。忽略了第三类溶剂的残留量检测。仅根据三批试验室规模产品的检测结果就形成了仅根据三批试验室规模产品的检测结果就形成了最终的注册标准，未检出的就不订入标准，检出的最终的注册标准，未检出的就不订入标准，检出的才订入标准。才订入标准。5.5.工艺的研究要强调优化与放大工艺的研究要强调优化与放大 强调：强调：中试规模中试规模(1)(1)目的、意义目的、意义 工艺的优化与中试放大是原料药制备从工艺的优化与中试放大是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，也是该工艺能否工业化的关键，同时对节，也是该工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的意义。意义。(2)(2)中试放大的主要任务中试放大的主要任务：a.a.考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。合工业化生产。b.b.确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准。格或标准。c.c.验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。标是否接近生产要求。d.d.进一步考核和完善工艺条件，对每一步反进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据。应和单元操作均应取得基本稳定的数据。e.e.根据中试研究资料制订或修订中间体和成品根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法。的质量标准、分析方法。f.f.根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。技术经济指标核算。g.g.提出提出“三废三废”的处理方案。的处理方案。h.h.提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。作的工艺规程。(3)(3)明确工艺优化是一个动态的过程明确工艺优化是一个动态的过程 a.a.重点关注生产工艺、中试工艺和重点关注生产工艺、中试工艺和小试工艺的异同，以及这些变化对产小试工艺的异同，以及这些变化对产品质量的影响程度；品质量的影响程度；如：起始原料、关键试剂的种类或规格、重要的反应条件、如：起始原料、关键试剂的种类或规格、重要的反应条件、终产品的精制方法等发生变化前后对产品晶型的影响以及可终产品的精制方法等发生变化前后对产品晶型的影响以及可能引入新的杂质情况，应说明并对变化前后产品的质量进行能引入新的杂质情况，应说明并对变化前后产品的质量进行对比。对比。b.b.工艺的可行性与真实性工艺的可行性与真实性 ；(4)重视中试规模的评价重视中试规模的评价 中试规模的工艺在药物评价中具有非常中试规模的工艺在药物评价中具有非常重要的意义，该阶段是连接实验室研究和工重要的意义，该阶段是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，是评价原料药制备工业化生产的重要部分，是评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，是质量研究的基艺可行性、真实性的关键，是质量研究的基础。础。注意中试规模工艺的设备、流程应与工注意中试规模工艺的设备、流程应与工业化生产一致。业化生产一致。ICH对中试生产规模定义对中试生产规模定义:对于口服固体制剂，通常以正常生产规模对于口服固体制剂，通常以正常生产规模的的1/10或或100000片（粒）作为最小试验规模。片（粒）作为最小试验规模。中国药典中国药典2005版附录版附录(征求意见稿征求意见稿)片剂、胶囊剂等口服固体制剂一般需在片剂、胶囊剂等口服固体制剂一般需在10000个制剂单位左右个制剂单位左右;大体积包装的制剂（如：静脉输液、口大体积包装的制剂（如：静脉输液、口服液等）至少应为稳定性试验所需总量的服液等）至少应为稳定性试验所需总量的10倍。倍。新的技术指导原则新的技术指导原则:（a）单剂量的）单剂量的10000倍以上；倍以上；（b）终产品达到）终产品达到公斤级公斤级；（c）单元反应器体积不小于）单元反应器体积不小于20升升。一般来说，对于创新药物、剂量较一般来说，对于创新药物、剂量较小的药物（如：单剂量为微克级的药小的药物（如：单剂量为微克级的药物）可采用（物）可采用（a）的要求；对于发酵、）的要求；对于发酵、提取的药物可采用（提取的药物可采用（b）的要求；一般）的要求；一般合成药物可采用（合成药物可采用（b）或（）或（c）的要求。）的要求。美国美国FDAFDA关于原料药中试生产的技术关于原料药中试生产的技术指导原则指导原则 （1）物理化学特征）物理化学特征 a.名称、外观描述和各种理化性质名称、外观描述和各种理化性质 b.确证结构的数据和解析确证结构的数据和解析 （2）稳定性（申报时要有）稳定性（申报时要有6个月加速试个月加速试验的数据）验的数据）（3）生产者的姓名和地址）生产者的姓名和地址 （4）原料药的生产）原料药的生产 a.原材料的质量控制原材料的质量控制 起始原料起始原料 试剂、溶剂、辅助物质的质量控制试剂、溶剂、辅助物质的质量控制 b.合成方法合成方法 合成全过程的流程图；合成全过程的流程图；反应过程的描述；反应过程的描述；最终产品的纯化；最终产品的纯化；改变合成方法；改变合成方法；（5）工艺程序控制）工艺程序控制 a.中间产品控制中间产品控制 枢纽中间体枢纽中间体 关键中间体关键中间体 最后中间体最后中间体 b.再加工再加工 (6)原料药的质量控制原料药的质量控制 a.取样分析取样分析 b.发放产品的质量控制发放产品的质量控制 (7)原料药的固态形式原料药的固态形式(5)作好工艺数据的积累和分析作好工艺数据的积累和分析 意义意义:a.a.为工业化生产提供数据支持为工业化生产提供数据支持;b.b.同时为质量研究提供充分的信息支持。同时为质量研究提供充分的信息支持。数据的积累是贯穿药物研发的整个过程。数据的积累是贯穿药物研发的整个过程。应考虑的应考虑的主要主要内容内容:对工艺有重要影响的对工艺有重要影响的参数参数；投料量投料量；产品收率产品收率；质量检验结果质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等）晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等）；工艺数据报告一般分为临床研究和生产工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总。研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总。(6)关注杂质的分析、研究工作关注杂质的分析、研究工作 应应关注关注的要点的要点：起始原料引入的杂质起始原料引入的杂质 副产物（异构体等）副产物（异构体等）副反应产物副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂痕迹量催化剂 无机杂质无机杂质 (7)申报资料中存在的主要问题申报资料中存在的主要问题 a.申报生产时，未提供三批放大样品的试制总结资料，起始原申报生产时，未提供三批放大样品的试制总结资料，起始原料、有机溶剂仍旧用的是分析纯、试剂级的；各批反应的投料、有机溶剂仍旧用的是分析纯、试剂级的；各批反应的投料量过小，终产品的质量、收率均不稳定等，无法对放大生料量过小，终产品的质量、收率均不稳定等，无法对放大生产情况有一全面的了解。产情况有一全面的了解。b.未说明不同注册阶段生产工艺的变化与研究情况。申报生产未说明不同注册阶段生产工艺的变化与研究情况。申报生产时，合成路线因中间体的来源发生变化，比原申报临床缩短，时，合成路线因中间体的来源发生变化，比原申报临床缩短，或结晶溶剂改变等，均未加以说明，提供研究资料。或结晶溶剂改变等，均未加以说明，提供研究资料。c.实验室小试工艺的研究与中试放大衔接不好，数据积累的不实验室小试工艺的研究与中试放大衔接不好，数据积累的不充分，以至造成工艺放大后不稳定。充分，以至造成工艺放大后不稳定。d.缺少产品精制前后的有关质量比较研究资料，特别是各批次缺少产品精制前后的有关质量比较研究资料，特别是各批次产品质量稳定性的考察数据。产品质量稳定性的考察数据。f.未结合生产工艺的实际情况，制订合理的未结合生产工艺的实际情况，制订合理的“三废三废”处理方案。处理方案。（四）结论（四）结论 1.原料药制备工艺的研究是药品开发的原料药制备工艺的研究是药品开发的起点，同时也贯穿于药品开发的全过程。起点，同时也贯穿于药品开发的全过程。在在原料药制备工艺的研究中原料药制备工艺的研究中特别特别强调重强调重视视全全过程过程的控制、数据的积累、杂质分析以的控制、数据的积累、杂质分析以及对起始原料和试剂控制的重要性，目的是及对起始原料和试剂控制的重要性，目的是确定确定一一条条可行可行、可控、可控、稳定的生产工艺，同、稳定的生产工艺，同时也为质量研究提供依据时也为质量研究提供依据。2.对原料药制备工艺的评价不是孤立的，对原料药制备工艺的评价不是孤立的，应结合质量控制、安全性和有效性的评价进应结合质量控制、安全性和有效性的评价进行。行。从药品审评的角度，希望能对真实的工从药品审评的角度，希望能对真实的工艺进行评价，以期艺进行评价，以期达到达到对药物进行合理、对药物进行合理、全全面面评价评价的目的的目的。二二.化学药物制剂研究化学药物制剂研究的技术要求的技术要求 主要内容主要内容 （一）概述（一）概述 （二）处方研究的一般原则及评价要点（二）处方研究的一般原则及评价要点 （三）制备工艺研究的一般原则及评价（三）制备工艺研究的一般原则及评价要点要点 （四）药品包装材料（容器）选择的要（四）药品包装材料（容器）选择的要求求 (五五)申报资料中存在的主要问题申报资料中存在的主要问题（一）概述（一）概述 药物应用于临床必须设计处方，加药物应用于临床必须设计处方，加工生产成为适宜于治疗或预防应用的工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式，称之为药物形式，称之为药物剂型剂型。制剂研究的意义：药物必须制成适制剂研究的意义：药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的：保证药物的药效，制剂研发的