《医学遗传学绪论》PPT课件.ppt

医 学 遗 传 学 Medical Genetics,王亚平，等,E-mail: ,教学内容,一、教材: 78年制 临床医学 专业 二、理论教学： 13个章节 三、实验教学：实验教学,1.绪论：遗传学与医学 （王亚平） DNA结构与功能 （王亚平） 3.细胞遗传学及染色体病 （朱海燕） 4.单基因遗传及单基因病 （王亚平） 5.肿瘤遗传学 （王亚平） 6. 表观遗传学 （王亚平） 7.多基因遗传及多基因病 （李宽钰） 8.群体遗传学 （李宽钰） 9. 生化遗传学 （李宽钰） 10.药物遗传学及药物基因组学概论 （李宽钰） 11.线粒体遗传及线粒体病 （李宽钰） 12.人类基因组学 （李宽钰） 13.临床遗传学 （王亚平）,对遗传规律及基因本质的认识,遗传的基本原理竟是异乎寻常地简单，这加强了我们的希望，即自然是完全可以认识的。,托马斯亨特摩尔根,遗传？ 遗传学？,民谣： “种瓜得瓜，种豆得豆。” “龙生龙、凤生凤、老鼠生的会打洞。” 反映了性状遗传,实践： 杂交， 培育良种 马 驴 骡 获得目的性状,贾思勰（北魏时期）齐民要术： 凡谷：成熟有早晚，苗秆有高下，收实有多少，质性有强弱，米性有美恶，粒实有息耗；地势有良薄，山泽有异宜。顺天时，量地利，则用力少而成功多。任性返道，劳而无获。,南橘北枳,希腊字根gen变成和成长为某种东西。 遗传学：探讨遗传因子的传递,遗传因子在个体发育表现的机制。 Genetics: “研究出生和祖先关系的科学”。,遗传学：是研究遗 传信息的组织、表 达和传递的科学, 也是揭示生命本质 和遗传规律的科学,遗传： 遗传信息从亲代传递到子代的过程,在高等生物经过生殖细胞来完成的。,性状： 是指一个个体上可观察到的任何特征。 生化特征 细胞类型 解剖结构 器官的功能 精神特征,基因与环境,是临床医学与遗传学相互渗透形成的学科； 是研究人类疾病（遗传性疾病）的遗传方式、发病原因、发病机制，以及遗传病的预防、诊断和治疗的科学。,医学遗传学 (Medical Genetics),遗传病,由于生殖细胞或受精卵里的遗传物质在数量、结构和功能上发生改变，使由此发育成的个体出现异常表型（罹患疾病）。 区分于： （1）先天性疾病：婴儿出生时即显示疾病，可是遗传性 疾病，亦可因为胎儿于母体内受感染或药物等因素 影响； （2）非遗传性家族性疾病：共同环境因素引起。,遗传性疾病（Inherited disease）：因遗传因素而罹患的疾病。,先天性疾病（Congenital disease）：胎儿出生时即表现的疾病。,家族性疾病（Family disease）：家族聚集发生的疾病。遗传性疾病往往表现为家族性倾向，世代均有患者。,遗传性疾病的分类,染色体病(chromosome disorder)：染色体数目和结构异常导致的疾病。 单基因病（single gene disorser）：单个拷贝的突变（显性遗传）；2个拷贝均发生了突变（隐性遗传） 多基因病（polygenic disorder），也可称为复杂遗传病（complex disorder）：某些基因起“主要作用”，但多数具“微效作用”。,4.线粒体遗传病（mitochondrial genetic disorders）：线粒体基因组改变导致的疾病，呈细胞质遗传。 5. 体细胞遗传病（somatic cell genetic disorder）：只在特定的体细胞中发生，癌症是体细胞遗传病的一个范例。 6. 表观遗传病(epigenetic disorder):由表观遗传修饰异常而导致的疾病。,提示“遗传病因”存在：,有相关疾病家族史，患者又存在特征性表型和染色体异常；。 在排除环境因素的前提下，亲属中有一定比例的患病者。 在非血缘成员（如，配偶）中不出现患者。 患者有特征性的发病年龄和病程。 单卵双生的同病率高于二卵双生。,医学遗传学简史,约1500年前：犹太教法典中对“免割礼”的规定：血友病概念。 18世纪中期：Maupertuis 对多指症和白化病作了家系调查，指出父母双方对其子女的作用相等。,遗传学和医学的持续渗透促进了医学遗传学的发展,1900年孟德尔定律重新发现。1903年，Farabee指出，短指（趾）综合征符合孟德尔显性遗传。 Arehibald Garrod，生化遗传学的开拓者（inborn errors of metabolism, 1908）: 尿黑酸尿症家系 Willam Bateson 孟德尔定律解释,1949，Pauling在镰形细胞贫血症发现异常血红蛋白分子HbS，电泳性质不同的Hb，提出“分子病”（molecular disease）； 1954，Ingram发现Hb第6位氨基酸由缬氨酸 谷氨酸。证明了突变与结构和功能的关系。,1950年代中期以后医学细胞遗传学的高速发展： 徐道觉和蒋有兴（华裔学者的贡献） 1959年，21三体、性染色体疾病的阐述; 1960年，“费城染色体” 的发现等。 1970年代后，限制性内切酶的发现及基因操作技 术的建立 分子医学的发展,1980年代后，定位克隆技术的发展，在不知遗传病蛋白质功能的情况下，直接寻找致病基因。 2001年人类基因组计划的完成。 全基因组关联分析( Genome-Wide Association Studies, GWAS):在全基因组范围筛查与疾病关联的序列变异。,在生命的各个层次研究人类疾病（系统生物学）。 遗传学的发展 基因组医学的诞生。,对遗传认识的历史,对生殖、生命的认识,古希腊哲人：胚芽是在生殖过程中脱离亲体的原子群生成的，生物生长是原子进入有机体的空隙和原来的原子组织扩大的结果（先成论）。,Aristotle (384322 BC): 在生物生殖过程 中，精液是形式承担者，借助精液，使存在 于子宫中的被动基质呈现一定形态。被动无 机质通过形式的活力可以形成生命。 中国古代：天地合而万物生，阴阳接而 变化起（墨子）,从古希腊到中世纪，人类认识自然的主要方法是靠“天才的直觉”，或 “归纳演绎”，即从观察开始，经过简单枚举、归纳上升为一般原理。 认识没有突破性的发展,弗朗西斯培根：提出了以观察和实验为基础的科学认识理论。认识到变异是一种自然现象，在自然力的作用下，变异使生物随时间推移而发生变化。 实验科学的出现极大地促进了生命科学地发展。,Francis Bacon 15611626,观察,假说,预测,实验,新假说,支持,否定,新实验,科学问题的探索,实验方法的本质是要求每一种见解（或假说）都必须通过实验的检验，然后才得以承认其科学地位。 就实验科学的问题而言，我们要求找出某一事件发生的条件，而且，只要有可能，要能够控制条件进行重复。,经典遗传学理论产生的背景,细胞理论的完善 进化论的提出 遗传种质理论的提出,细胞理论的完善：,1665年发现细胞(Robert Hooke)。 1830年代，认识了细胞的结构、胚胎发育中细胞的变化。,1635 1703,詹森和他的父亲（ J.Janssen and Z.Janssen, 1590 ）（荷兰）列文虎克（Antony van Leeuwenhoek，16321723）（荷兰）,Schleiden和Schwann创立细胞学说： （1）一切动植物是由细胞发育而来，并且是由细胞和细胞产物所构成。 （2）细胞既有作为独立单位而具有的生命，又有作为机体的组成部分而被赋予的生命。 Virchow：细胞只能来自细胞，生物体的繁殖细胞分裂。,D. Lamarck的生物进化观,系统提出进化论：生物由进化形成，而且生物变异和进化是连续的、缓慢的过程。其思想的三个部分： （1）环境对生物体影响的理论：环境变化大，引起动物需要上的变化也大，使动物形成新的习性，导致器官功能变化，最终形成新类型动物。(熊） （2）用进废退和获得性遗传：获得变异两性共有 通过繁殖传递。 （3）生物按等级向上发展的理论：生物进化方向低级高级（逐步发展）。动物系统树。,（17441829）,D. Lamarck （1809年）提出： 父母后天形成的技能、习惯和驱体结构可以传递给子女。,获得性遗传,C.R. Darwin（18091882）物种起源和进化论,18311836：剑桥毕业后，参加英国海军水文地理调查舰的环球科学旅行 （1）获得生物起源的初步思想 （2）生物与环境，提出生物链 1838年提出以生存竞争为基础的“自然选择学说” 1859年，达尔文完成物种起源,生物进化史观： 生物普遍具有变异现象； 自然选择影响物种的变异。,从身体各部分的“种子物质”由体液运到生殖器官。 受精作用就是父母的种子物质互相混合。 身体各个部分参与种子物质的形成：例， 蓝眼个体产生蓝眼儿女； 秃顶的后代也变成秃顶。 身体不健康部分，其后代的相应部分也不健康的。,(460377 BC）,Hippocrates对遗传的认识：泛生论,生物体各部细胞均有特定的自身繁殖粒子，称为 “微芽”或“泛子”, 决定所在细胞分化和发育。 各种“泛子”血液循环生殖细胞后代（呈现其亲 代特征）。 受精卵发育， “泛子”不同的细胞，控制所在细胞的 分化，产生一定组织器官。 环境改变可使“微芽”性质发生改变，并可能由亲 代传给后代。,达尔文关于遗传的泛生学说,种质理论,Nagel 提出：生命的基本单元不在细胞，而是含遗传物质的分子团细胞种质。 Weismann 发展：生殖细胞来源于生殖细胞，不能来源于体细胞。生殖细胞遗传物质“种质”，于细胞质中。 Weismann认为,种质具有连续性，体细胞随亲代死亡而消亡，而亲代种质的一部分成为子代的种质，另外一部分形成子代的体细胞，种质如此相传。,控制个体发生的遗传单位（Weismann）,生源子（最小的遗传单位）：具有生长和复制能力的各种分子集群组成，控制细胞的特定性质。生源子的数目很大。 定子（高一级的等级单位）：生源子特定的复合物，控制如肌肉细胞、血细胞以及身体的其它器官的性状。 遗子（更高一级的单位）：由定子联结成，与种系发生有关的结构。,种质有三个结构层次：与现代遗 传理论的相似性 遗子 基因组、 定子 染色体 生源子 基因（性状）,1834-1914,Lamarck 的获得性遗传：,Some of the characteristics of a model organism are as follows:,It can be raised easily and inexpensively. It produces large numbers of progeny. Its generation time is short. Genetic variants within the species are readily available for study. It has been the subject of previous studies that have produced relevant background information.,Mendel深受Nagel细胞种质学说的启发 于1854年开始以豌豆为材料进行杂交育种遗 传研究。,遗传定律,Gregor Johann Mendel（孟德尔,1822-1884）,1865年发表了植物杂交实验论文，揭示了生物性状服从分离和自由组合的遗传规律，后人称为孟德尔定律。 1900年 de Vries（德佛里斯、Correns（柯伦斯）、Tschermak（丘歇马克）重新发现，并重新发表了孟德尔的论文。,1822年7月22日，孟德尔出生在奥地利Moravia省的Heizendorf一个农民家庭。 1843年Moravia省首府Brno修道院当一名修道师. 1951年进入维也纳大学植物学家 F. Unger (进化学说、物种变异）激发Mendel对遗传的兴趣。 为著名物理学家 Dopplet（多普勒）当过助教，奠定了其试验思想。,著名物理学家兼数学家Ettinghausen (埃廷豪森)是孟德尔的数学老师，其相信数学方法可以应用于各门自然科学,孟德尔曾对他的大作组合分析仔细拜读,奠定了其数理统计分析的基础 1853年回到 Brno。 1854年开始他的豌豆杂交实验。,孟德尔从市场： 购买了34个豌豆品种 选择了22个品种在修道院的后院内种植 确定7对稳定可区分的性状作为研究对象,孟德尔实验的成功取决于他取材适当、方法严密 豌豆杂交试验,7个相对性状： 种形：圆、皱； 子叶色：黄、绿； 种皮色：灰、白； 荚形：膨大、缢缩； 未熟豆荚色：绿、黄； 花位：腋生、顶生； 茎：高、矮。 豌豆是自花授粉植物，容易施行人工授粉，便于控制条件。,孟德尔观察7对性状 中的6对性状,选择用作试验的植物要具备：,具有固定的不同特征。 花期中它们的杂种必须加以保护以避免一切外来（非本身）花粉的影响。它们自身也容易被保护。 在连续的世代中，杂种和它们的后代的繁育力不应当明显下降 Mendel，1866,孟德尔从进化角度进行研究,采取了种群分析方法。 分析的是生物后代的大种群，观察每一世 代中的所有成员” 。 分析了成千上万的种子和植株。 在八个种植季节中连续进行试验。,遗传中的显性和隐性,那些能够完全遗传的或者通过杂交几乎不变的，并因而构成杂种性状的特征显性；而在此过程中成为潜在的那些特性则称为隐性。 J.G. Mendel,几个概念：,杂交：用基本特征不同的个体作为亲本来繁育后代 自交：杂交后代进行自花授粉。 正反交：即用某一性状的植株为父本和其相对性状的植株为母本进行杂交；同时又用相反的组合，即原为父本的为母本，原为母本的为父本进行杂交。 测交：用纯合隐性型与待测定的显性表型杂交，测定后者的基因型的方法。,孟德尔分离律,实验：纯种圆形豌豆和纯种皱形豌豆杂交 圆形豌豆（子一代）； 子一代豌豆 253 粒自交 子二代7324 粒 ：5474 粒圆形 1850 粒皱形， 两者的比例接近3 ：1。 （其它6对性状的杂交也都出现类似结果）,实验说明的问题,不同的相对性状杂交后，有的呈显性性状，有的呈隐性性状； 隐性性状在“子一代”虽未表现，但未消失 “子二代”表现出来。 孟德尔引出“颗粒遗传”的概念遗传因子，即控制一对相对性状的遗传因子在同一体内独立存在，不相混合。 1909年，Johannsen 提出“Gene基因” 概念。,自由组合率,两对（或两对以上）性状的遗传实验：用亲本性状为圆形黄色豌豆与皱形绿色豌豆杂交 圆形黄色。 子一代自交后，获得子二代556粒豌豆，分为4种类型： 圆形黄色 315粒 （9） 皱皮绿色 32粒 （1） 新出现的两种重组型（或称交换型）： 皱形黄色 101粒 （3） 圆形绿色 108粒 （3） 圆黄、皱黄、圆绿、皱绿之比 9：3：3：1。 说明：圆、皱和黄、绿两个异对性状之间在遗传中可以随机组合。,孟德尔定律,分离律：生殖细胞形成过程中，两个成对的（遗传）粒子彼此分离进入不同的生殖细胞。 自由组合率:生殖细胞形成过程中，不同对的（遗传）粒子随机组合，进入不同的生殖细胞。,Particulate Heredity,The prevailing concept was that the traits of the parents became blended in the hybrid, as though the hereditary material consisted of fluids. Mendels observation that one of the parental characteristics was absent in F1 hybrids and reappeared in unchanged form in the F2 generation. Mendel concluded that the traits from the parental lines were transmitted as two different elements of a particulate nature that retained their purity in the hybrids.,Mendel之前植物学家的杂交实验： 1797年，英国的奈特（Kningt)：灰色白色豌豆 杂交，杂交一代 灰色 杂交二代 灰色和白色。 1863年（Mendel理论提出前两年），法国的诺丹（Nauding）： 植物杂交的正交和反交的结果相同； 杂种的生殖细胞形成时，遗传性状的要素互相分开，进入不同的生殖细胞（否则无法解释杂种二代得到的结果）。,孟德尔的论文发表于Brno学会会刊 被寄往120个单位的图书馆，包括英国皇家学会和林奈学会。 孟德尔也将其寄给一些学者，包括Nagel Nagel可能不能理解孟德尔的论点。(山柳菊实验),孟德尔的研究为什么被忽视 ？,历史学家曾经查证在1900年以前孟德尔的工作曾被人引用15次左右。 Darwin 对 Mendel的工作也毫不知晓。 俄国植物学家施马里豪森(Schmalhausen)在他的学位论文“论植物杂种圣彼得堡植物区系的观察”中引用了孟德尔的论文,Mendel：耗费大量时间进行试验，为解决一个与进化有关的问题，它的重要意义不能低估。 Mendel坚信 “我的时代一定会到来”。 “他的死（1884）使穷人失去了一位恩人，使人类失去了一位品质高尚的人，一位热情的朋友，一位自然科学的促进者和一位模范的牧师。”,1900年 德弗里斯（de Vries，荷兰） 科伦斯（Correns，德国） 丘歇马克（Tschermak，奥地利） 重新发现，并重新发表了孟德尔的论文，从而揭开了现代遗传学的序幕。,染色体遗传学说(1903) Sutton：父本和母本染色体“结合成对”并在减数分裂时分开可能构成孟德尔遗传定律的物质基础。 Boveri ：受精卵正常分裂过程中所有细胞的染色体一半必定来自父本，另一半来自母本。 遗传因子在染色体上。,染色体与孟德尔遗传因子分布的一致性：,各种生物的染色体数目恒定，染色体两两成对，一条来自父本，一条来自母本 二倍体。 生殖细胞减数分裂中，同对的两条染色体彼此分离，各进入一个生殖细胞 单倍型。 在生殖细胞成熟过程中，不同对的染色体独立行动，可分可合，机会均等。 染色体各有它的特殊形态，世代复制，维持稳定。,1906年，William Bateson 在第三届杂交与植物育种国际会议上建议用一个新词“Genetics”作为一门新的学科的名词。并提出： Allele（等位基因):一个遗传座位（基因）上的所具有的几种不同形式。,纯合子（homozygous）：基因座上具有相同的等位基因 杂合子（heterozygous）：基因座上具有不同的等位基因。,1909年，Johannsen “Gene 基因” 基因（gene）：含有遗传信息的可遗传单位。 基因型（Genotype）：个体的遗传结构； 表现型（Phenotype）：环境条件与基因型相互作用而使个体呈现的性状。,Wilhelm Ludvig Johannsen (1857 - 1927),首先描述连锁现象：1906年贝特森（Bateson）和潘耐特（Pannett）研究香豌豆两对性状遗传时发现。 香豌豆两对相对性状杂交试验.花色：紫花(P)对红花(p)为显性；花粉粒形状：长花粉粒(L)对圆花粉粒(l)为显性。 F2的四种组合的比例与9:3:3:1相差很大,未能合理阐述其机制。 互引相（coupling phase）：两个显性性状结合在 一起，两个隐性性状结合在一起的组合； 互斥相 （repulsion phase）：一个显性性状与一个 隐性性状结合在一起的组合。,Thomas Morgen（托马斯 摩尔根）,开创了细胞遗传学的辉煌 发展了经典遗传学的理论 实现了遗传学的第一次理论综合,Thomas Morgen 连锁交换律,1909年，在野生型红眼果蝇中发现一只突变的白眼雄性果蝇，杂交分析定位于X染色体。 1910年发表果蝇性连锁遗传一文，并在之后的10多年间发现400多种突变型。 经过无数次杂交实验，细胞学检查，不但验证了Mendel分离律、自由组合律及其染色体机制，还发现了基因的连锁交换及其染色体背景。,Thomas Morgen,1891年完成有关海洋蜘蛛发育的博士论文。 1900年，摩尔根开始思考遗传学问题，考虑遗传进化发育之间的关系。 1904年，在哥伦比亚大学担任实验动物学教授，开始以黑腹果蝇为材料，进行遗传学研究。,Thomas Morgen,发现基因之间的连锁遗传特征，建立了遗传学的第三定律 连锁交换率。 1928年出版了“The Theory of the Gene”，实现了遗传学上第一次理论综合。 Morgan根据基因的交换值估计连锁基因之间的距离、相对位置和线性排列，制定了果蝇的基因连锁图，又称遗传图。 1933年获诺贝尔生理和医学奖,果蝇染色体,Some of the characteristics of a model organism are as follows:,It can be raised easily and inexpensively. It produces large numbers of progeny. Its generation time is short. Genetic variants within the species are readily available for study. It has been the subject of previous studies that have produced relevant background information.,连锁交换律的提出（ Morgen ）：,1909，野生型红眼果蝇中发现一只“白眼”突变型雄果蝇； 将“白眼” 雄果蝇与野生型雌果蝇杂交，F1代产生了1240个后代，均是红眼（野生表型）； F1自交F2代，结果“符合”孟德尔的定律： 分离出3470个红眼， 782个白眼（约四分之一的后代表现出隐 性性状）。,果蝇实验的结果也有不符合孟德尔式预期值： 在第二代中所有雌果蝇野生型表型 一半雄果蝇野生型表型 一半雄果蝇“白眼”表型 （总体1/4的“白眼”表型果蝇均为雄蝇）,实验方法的本质是要求每一种见解（或假说）都必须通过实验的检验，然后才得以承认其科学地位。 就实验科学的问题而言，我们要求找出某一事件发生的条件，而且，只要有可能，要能够控制条件进行重复。,假如问我怎么会有这些发现，回案是： 一靠勤奋； 二靠明智地使用各种假说我所说的“明智”，指的是愿意放弃任何假说，除非能为它们找到可靠的证据； 三靠实验材料得当； 最后要少开些遗传学大会。,托马斯亨特摩尔根,连锁交换律的提出（ Morgen ）：,1909，野生型红眼果蝇中发现一只“白眼”突变型雄果蝇； 将“白眼” 雄果蝇与野生型雌果蝇杂交，F1代均为野生表型； F1自交F2代：所有雌果蝇野生型表型 一半雄果蝇野生型表型 一半雄果蝇“白眼”表型,“白眼”基因与一条X染色体的行动完全平行“白眼”基因在X染色体. Y染色体上没有其等位基因。,摩尔根陆续发现“黄体”、“细翅”、“棒眼”等基因，均在X染色体，并联合遗传给后代X连锁遗传。,摩尔根果蝇杂交实验 以果蝇的两对性状遗传来说明连锁现象： 野生型果蝇呈：灰身、长翅（显性） 突变型果蝇有：黑身、残翅（隐性） 有关果蝇身色的一对相对性状 灰身（BB，显性）与 黑身（bb，隐性）， 有关果蝇翅长的一对相对性状 长翅（VV，显性）与 残翅（vv，隐性）,果蝇杂交实验 灰身残翅果蝇（BBvv） 黑身长翅果蝇（bbVV） 子一代： 灰长果蝇（BbVv） 灰长果蝇（BbVv） 黑残果蝇（bbvv） 子二代？,按孟德尔自由组合律的预测结果,BbVv,bbvv,果蝇杂交后的实际结果,黑身没有与残翅组合,灰身没有与长翅组合,B,v,B,b,b,v,V,V,B,v,b,V,v,v,b,b,B,V,v,v,v,b,b,b,灰残,灰残50,黑长,黑长50,黑残,灰长,连锁模式图：,亲代,子一代,子二代,摩尔根假说连锁,“灰身” 和“残翅”基因同在亲本的一条染色体上；“黑身” 和“长翅”基因同在亲本的另一染色体上； 子一代生殖细胞成熟过程中，两条同源染色体彼此分离，黑长组合与灰残组合也随之分离，分别进入一个成熟生殖细胞，子一代雄蝇只产生两种精子：带灰身/残翅基因和带黑身/长翅基因。 灰身和残翅、黑身和长翅联合遗传 连锁,果蝇杂交后的实际结果,黑身没有与残翅组合,灰身没有与长翅组合,果蝇连锁中的意外现象交换,灰残 黑长 灰长 黑残 亲型 83 重组型 17,v,b,b,b,v,V,V,B,v,b,V,v,v,b,b,b,v,v,v,v,b,b,b,灰残,亲型 83,黑长,重组型 17,黑残,灰长（子一代）,连锁交换模式图：,B,V,B,灰长,黑残,B,B,V,V,v,v,v,b,b,b,不交换83,交换17,B,v,亲代,子二代,灰残 黑长,摩尔根假说连锁,子一代多数雌蝇生殖细胞第一次减数分裂中，载有“灰身”基因和“残翅”基因的一条染色体与载有“黑身”基因和“长翅”基因的另一条同源染色体彼此分离，所以两组基因仍有83保持连锁关系亲型组合；,摩尔根假说交换,其余17是重组型或交换型：由于在两条同源染色体上的两个基因对之间发生了交换，导致灰身基因和长翅基因相连锁、黑身基因与后残翅基因相连锁，出现灰身长翅、黑身残翅重组型。 如子二代的两种类型均与亲代相同 完全连锁 出现重组型 不完全连锁,交换发生在雌蝇的第一次减数分裂中，同源染色体之间形成一定数量的交叉交换的细胞学表现。,基因交换的细胞遗传学直接证据（Curt Stern, 1931）,培养出一种突变雌蝇，含两条容易识别的X染色体： 第一条X染色体：短缺的X染色体（缺失） 第二条X染色体呈“ L”形，X染色体短臂上连接了 一段Y染色体,短缺的X染色体定位基因: “粉红眼”基因（隐性） “棒眼”基因（显性） “ L”形X染色体:存在短缺X染色体的等位基因： “红眼”基因（显性） “圆眼”基因（隐性） Stern 让 “红色棒眼” 雌蝇(杂合性）与“粉红色圆眼”雄蝇交配：,正常X染色体,棒形粉红眼”子蝇 含断裂X染色体,圆形红眼”子蝇 含 “L” 形X染色体,少数子蝇：表现为新的组合 圆形粉红眼 ：棒形红眼1：1 “圆形粉红眼”子蝇，含正常形状X染色体 “棒形红眼”子蝇，含“L” 形断裂的X染色体,多数子蝇：棒形粉红眼 ：圆形红眼1：1 连锁关系,产生四种子蝇,结论: 断裂X染色体上的 “棒眼” 基因交换到 “ L” 形X染色体上 “L” 形X染色体上的 “圆眼” 基因交换到断裂X染色体上,棒眼红色：雌蝇,圆眼粉红：雄蝇,棒形粉红眼,圆形红眼,圆形粉红眼,棒形红眼,B.Creighton ( McClintock的学生）玉米实验“玉米细胞学和遗传交换的相关性”,玉米的9号染色体：定位有色素基因C（短臂）和糯质基因Wx（长臂）。 异常9号染色体：短臂纽结（knob） 色素基因C； 长臂端易位的8号染色体片段糯质基因wx 。 异常的9号染色体上的“纽结”和“易位片段”做为标记，观察交换后与性状之间的关系。,果蝇染色体基因定位（连锁）图,Alfred.H. Sturtvant,几种生物的连锁群与染色体对数,豌豆：子叶色、花色位于染色体1；花位（腋生/顶生）、豆荚形状（缩缢/膨出）、茎（高/矮）都位于染色体4(后两者位置较近）。 Nature,1975,256:206,1915， Muller, Sturtvant and Bridges合著The Mechanism of Mendelian Heredity 1928，出版基因论（The Theory of the Gene），对其创立的基因学说实现了遗传学上的第一次理论综合。 在染色体遗传理论上的贡献，Morgan于1933年获诺贝尔医学和生理学奖。,假如问我怎么会有这些发现，回案是： 一靠勤奋； 二靠明智地使用各种假说我所说的“明智”，指的是愿意放弃任何假说，除非能为它们找到可靠的证据； 三靠实验材料得当； 最后要少开些遗传学大会。,托马斯亨特摩尔根,性状遗传的基本单位是基因； 基因在细胞的染色体上，具有其固定的位置； 基因间有一定的距离和顺序； 它们可以通过交换、重组改变自己的相对位置； 可以通过突变改变自己的相对性状,芭芭拉麦克林托克转座基因（跳跃基因）的发现者,遗传学发展的前半期有3位伟大的科学家，他们的姓氏都以大写的字母“M”开头：Mendel Morgen McClintock,Barbara McClintock 1902 1992,芭芭拉麦克林托克（B. McClintock）,1902年出生于美国康涅狄格州.1927年毕业于康奈尔大学农学院，同年开始在康奈尔大学（师从R.A.埃默森）从事玉米遗传研究。 1944年，进入美国纽约长岛的冷泉港实验室，正式开始她的著名研究。,在对印度彩色玉米的研究中，发现玉米籽粒和叶片上的色斑受某些不稳定基因控制。 19501951年提出基因转座（跳跃基因)概念, 使科学界震惊，但不理解。 1960s年代，在微生物中发现“插入序列”、“转座子”后，其成果才被认识。 1983年（独立）获得诺贝尔生理和医学奖，距她最初提出“跳跃基因”的时间已30余年。,“自主性” 和随之而来的对世俗前程的漠不关心，成为她的标记。 具有非凡的“独处的能力”,调节和控制今天已成为遗传学家基本专业概念的一部分； 但在二十世纪四十年代，在大多数遗传学家中间“控制的思想甚至连想都没有想过” 。 但是每个受精细胞的发育受到调节显而易见：玉米籽粒产生玉米植株，细胞产生组成生物体的各种特征型的组织，细胞增殖的时候就必须分化。,“配子中的遗传因子是独立存在”纯粹是一种先成论的观点。 根据Sutton假设的前提,如果孟德尔的“性状”是由于一种特殊的染色体“在”与“不在”所决定，如何解释：动物的一个组织器官与另一个截然不同，它们怎么会包含同样的染色体组呢？,Morgen曾经认为：,第一，遗传学家对玉米比对任何其它植物都熟悉得多； 第二，根据麦克林托克的新技术，玉米染色体要比果蝇染色体看得详尽得多了。,选择玉米有两个明显的理由,研究玉米的9号染色体上色素基因C（短臂）和糯质基因Wx的交换和染色体重组的关系,种植的玉米幼苗具有基本“变异”：相对于绿色植株，可能是白色、浅绿色、淡黄色。 这些突变不稳定：在每一棵突变型幼苗中，可以看到本不属于它的斑驳杂色，如白色叶片上绿色斑点等。 每一个斑点表示由一个突变的单细胞分裂长成的一组细胞。斑点大：突变较早，细胞较多；斑点小：突变较晚，细胞较少；,因此，斑点大小的数目可以用来测定幼苗 发育特定时期的突变频率。 McClintock发现，每一斑点都表示一独特的突变频率，在特定植物的生活周期中，这一突变率基本不变。 这种规律性表明什么东西在控制着突变频率。 McClintock提供了一个与遗传事件有关的发育规律性的实例,科学发现往往是从“例外”中找到线索。 色素斑驳组织的特殊部位所表明的突变率与整株植物不同。 这些特殊部位的每一部分可能就来源于一个独特的细胞，在许多情况下它们表现为成对产生。,McClintock发现，两个有明显界限但又邻接的部位在突变率上表现为逆向关系，即一个部位的突变率大量增加，它的姊妹部位则大大减少，这些成对部位是由某生长点的两个姊妹细胞产生的。 她已经有了细胞突变率基本不变的证据；现在她正看着植物细胞史上的某一点：突变率转换。,两年之后，在意识到自己在观察染色体中控制断裂（或解离）的一种结构，朦胧地看到了“转座”：基因比邻处有一组分，它对另一因子传出的信号，通过自身解离作出反应：这个体系称为解离激活（Ds-Ac）体系。 转座是一个两部分的过程，包括染色体因子从原来的位置释放，插到一个新的位置。,玉米易突变位点的由来与行为，1950 染色体结构和基因表达，1951 McClintock发现：玉米籽粒和叶片上的色斑受基因C控制，有C基因存在，籽粒有色；反之，无色。 C基因附近有Ds(dissociation)基因，控制C基因表达。当Ds基因存在，C基因不能使籽粒表现有色；若Ds基因离开C基因，籽粒有色。,Ds基因又受Ac(activator)基因调控，后者可 使Ds基因从染色体原位点解离，C基因表达 （有色）； Ds基因解离后可以移动位置去其 它染色体，亦可重新回到C基因附近（跳动）。 “跳跃”基因的提出打破了基因在染色体上固有 位置的观念。,McClintock在细胞和植株水平研究基因的分子调控。 敏锐的观察力、深邃的分析能力对分析对象的透彻了解。 “高度特殊化的人才摩尔根”。,远在细菌的调节基因和操纵基因揭示之前，麦克林托克就以其广泛而深入的研究工作揭示了玉米里存在着两类遗传“控制因子”，它们之间的主要相互关系是可以准确地比作调节基因和操纵基因的。 F. Jacob and J. Monod,“转座子”理论遭遇冷落的可能原因,从转座子理论和经典遗传学的关系来看，转座子理论推翻了经典遗传学关于基因是稳定的这一传统观念，是一种革命性的理论，因而不能为经典遗传学家所接受。 从转座子理论和分子遗传学的关系来看，是由于前者走在了时代前面，是一种超时代发现。科学界还没有做好接受它的准备。 从转座子理论赖以建立的实验材料看，是由于它离开了分子生物学的主流。大多数科学家对她这种坚持用经典遗传学的技术研究遗传秘密的做法，她的同事一直是感到“不可思议”的。,是什么使她对问题的理解更透彻、更深入？,麦克林托克的回答：必须有时间去看、有耐性去“听材料对你说话”，敞开大门“让材料进来”。最主要的是必须对生物有特别的感情用“心”去工作。,1983年（独立）获得诺贝尔生理和医学奖,麦克林托克坚定不移的相信：除了科学上所采纳的常规方法之外，还有其他正确的方法可以帮助认识。 她对西方人所不习惯的学习方法保持着兴趣。她曾努力学习西藏佛教徒的知识：“他们的训练方法使我吃惊，致使我相信我们是在用 称之为科学 的方法来束缚自己。”,性状遗传的基本单位是基因； 基因在细胞的染色体上，具有其固定的位置； 基因间有一定的距离和顺序； 它们可以通过交换、重组改变自己的相对位置； 可以通过突变改变自己的相对性状； 某些基因在基因组中可以转座。,概念:,配子 gamete 合子 zygote 杂交 cross 自交 selffertilization 测交 test cross 正反交reciprocak crosses 显性 dominent 隐性 recessive,基因 gene 等位基因 alleles 杂合子 heterozygous 纯合子 homozygous 半合子 hemizygous 基因型 genotype 表现型 phenotype,