先天性小耳畸形家系收集和VRK1基因突变检测

中国协和医科大学博士学位论文先天性小耳畸形家系收集和VRK1基因突变检测姓名：潘博申请学位级别：博士专业：整形外科学指导教师：庄洪兴20060401 研究目的：利用我们具有获得临床各种耳部发育障碍资料的优势，进行先天性小耳畸形家系收集。科大学整形外科医院住院的先天性小耳畸形患者及其家属家族史的询问调查，进行先天性小耳畸形家系收集工作，主要方法：家系选择标准：先证者一级亲属中改浮白哟至少有人为先天性小耳畸形患者，即家系中至少两人为先天性小耳畸形患者。 中国协和医科大学博士研究生学位论文多代或存在多例先天性小耳畸形患者型。 第二部分中文摘要研究对象和方法： 正常正常发现基因存在鲂碌腟位点。 主璺堡塑堕型查兰塑主要壅竺竺堡丝兰阂瞖 ： 仃； 籺 中国协和医科大学博士研究生学位论文；唧口一眦 中冒协和医科大学博士研究生学位论文 中国协和医科大学博士研究生学位论文先天性小耳畸形家系收集 的情况下签写知情同意书。 先天性小耳畸形家系地理分布图 同胞为小耳畸形患者型急 中国协和医科大学博士研究生学位论文 急 中国协和医科大学博士研究生学位论文先天性室间隔缺损、卵愿孔未闭、肺动脉瓣狭窄，妊娠时有先兆流产症状：急 丁鹤蟛度小耳畸形，右侧耳廓正常鹤蟛度小耳畸形，外耳再造术后右侧耳廓正常 图表卜家系 家系急聿 中国协和医科大学博士研究生学位论文家系玎急聿 家系急聿 中国协和医科大学博士研究生学位论文 中国协和医科大学博士研究生学位论文家系度小耳畸形騦鹤蟛度小耳畸形 家系 家系：外院扩张器埋置术后 中国协和医科大学博士研究生学位论文 中国协和医科大学博士研究生学位论文 中国协和医科大学博士研究生学位论文 第一、二腮弓鲂鹉酵图卜7棠酵图卜 中国协和医科大学博士研究生学位论文发育模式图疾疾糽一W訦 中国协和医科大学博士研究生学位论文深部开始分裂，形成骨性外耳道和鼓新生儿时期外耳道形成完毕。成了向软骨性外耳道开放的管腔。糽一W詐甆 中国协和医科大学博士研究生学位论文甚至无耳。此种类型最为严重，往往伴有下颌骨、面神经等发育不良。本组病例中未发现先证者及其家属出现第一、二腮弓发育组织以外的其他器官系统发育的异常。本组病例家系和耳廓表型较为 鼓膜张肌和肌腱来源于第一腮弓，它们的发育分别开始于胚胎第镫骨仅剩前脚 砧骨长脚缺失镫骨弓缺失疾砧骨长脚缺失骨桥从镫骨后脚延伸至锥突锤骨头和鼓室上隐窝粘连无肌肉相连 锤骨和砧骨相互粘连并同鼓室上隐窝外侧壁粘连，锤骨柄缺失、 腹肌前腹，买喙羌删，、茎突罚教峒姗，骵 中国协和医科大学博士研究生学位论文遗传方式分析研究种遗传方式的可能性。 中国协和医科大学博士研究生学位论文 四、结论 里堡塑墨型查兰堕主翌壅生堂垡堡塞参考文献瓻齞琒融妇，猚琍譭：甋锄撕虯 ，篴 选基因，的先天性小耳畸形表型异常咛寮。 中国协和医科大学博士研究生学位论文， 中国协和医科大学博士研究生学位论文掣氕好公芋莹缸荫毹。； 位都得到充分检测。锷涎罝分离柱，流动相为 中国协和医科大学博士研究生学位论文三、结果：鱿忍煨孕渭蚁龀稍钡腣蛲庀宰一分 中屋协和医科大学博士研究生学位论文呈现典型“双峰”；家系一 中国协和医科大学博士研究生学位论文家系斐：呈现为“双峰” 中国协和医科大学博士研究生学位论文家系一汉塑账酇改变为图 四、讨论：先天性小耳畸形较为复杂，根据是否伴有其它器官、系统异常分为：非综合征性小耳畸形啃孕：只有耳部等第一、二腮弓发育异常，全身发育正常。复杂性小耳畸形：除了耳部等第一、二腮弓发育异常外，还有有其他器官、系统发育的异常。综合征性小耳畸形：耳部等第一、二腮弓发育异常；其他器官、系统发育的异常；属于某一综合征的序列症状。常见综合征有：酆险酆险等。相关分子机制的研究。 狵综合征。国内外学者针对锁研究，认为致病基因位于。取通 为但其病理发生机制还有待于进一步的探讨。综合征，也称为眼、耳、脊柱发育不良综合征家系，认为呈常染色体显性遗传模式；女的病例，也认为遗传方式为常染色显性遗传。和 中国协和医科大学博士研究生学位论文“印提出了遗传因素和环境因素血管破裂相联系；严重程度却显著不同，他们认为，当胚胎第一、二腮弓的血供由镫骨笤 中国协和医科大学博士研究生学位论文 异源双链形成及洗脱流程图 中国协和医科大学博士研究生学位论文常者习惯上被称为突变。碨所致的编码序列的改变并不相同：另一种是非同义 中国协和医科大学博士研究生学位论文龆：珿甋呦鷌囊；划产謌s紅矩“耵百薹遥悖露妻萋瘟浚瓺， 中国协和医科大学博士研究生学位论文琋 中国协和医科大学博士研究生学位论文文献综述一、先天性小耳畸形病理发生进展 嗲庇菩 中国协和医科大学博士研究生学位论文其迁移方式的研究已引起高度重视。研究发现，常以单个细胞分化模式是一个多步骤的过程，取决于菱脑区指令性信号的平衡、鳃弓微环境信号的维持以及细胞间通讯联络的调节。各种遗传和环境因素都可能影响的迁移过程，导致各种病理畸形的发生： 中国协和医科大学博士研究生学位论文也易受到各种环境因素影响，目前研究最为广泛的是维甲综上所述，我们根据人类耳廓的胚胎发育过程和特点，提出了先天性小耳畸形及其常见的耳部并发症状耳前附耳、耳前瘘管的病理发育模式：人类的耳屏及其外耳道主要来源于第一腮弓，主要由来自于的演变而来，具有“向内”突出的形态特点；而绝大部分耳廓组织来源于第二腮弓，主要由来自于的演变而来，具有“向外”突出的形态特点。只有携带耳廓各部分发育信息的细胞在正确的时间到达正确的区域，才能形成正常的耳廓。当在各种环境因素或某 中国协和医科大学博士研究生学位论文耳廓正常发育和小耳畸形病理发育模式图一典型小耳畸形发育模式图 中国协和医科大学博士研究生学位论文二、动物模型研究，但是单纯的疊蠡蛐幸灾滤佬酝槐浠颉癴”分基因突变杂合子小鼠症状表现的较轻，仅在单侧发现相应症 形、神经管和骨骼缺陷保篍敲除小鼠将导致下颌骨发育三、遗传学研究先天性小耳畸形的基因定位和克隆防治先天性小耳畸形的关键是挖掘先天性小耳畸形相关基因，探寻其结构、功能及在第一、二腮弓区域发育调控网络中的作用，只有这样才能从分子水平上全面地认识小耳畸形疾病的发生发展过程，从根本上控制、治疗先天性小耳畸形。先天性小耳畸形相关基因的研究包括功能克隆和定位克隆。功能克隆是从功能着手而克隆基因，但实际上大多数的基因的生化功能是不清楚的，因此限制了功能克隆的应用。定位克隆是通过首先确定某一缺陷基因的位置来寻找基因，而不 中国协和医科大学博士研究生学位论文图距单位选择一个昙牵约蚁党稍弊魅蜃镈标记座位的基因型分析，所有家系成员的基因型和表型记录输入计算机作连锁分析或区间定位分析，这样就能判断出这个家系的表型性状的基因在基因组上的位置。应用经典的家系遗传连锁分析法进行多世代大家系的分析易于发现先天性小耳畸形基因。最大的挑战是家系应具有足够大的信息以至于能产生有统计学意义的连锁分析结果这样才能完成基因的定位。 中国协和医科大学博士研究生学位论文四、展望 中国协和医科大学博士研究生学位论文枷睮，之琇 瓽珼，猘獀，甌，瓺篴 中国协和医科大学博士研究生学位论文 博士研究生就读期间发表文献和科研情况巴枚被我患蚁担谢U瓮饪圃又荆酆险餍孕蔚幕蜓芯浚谢U瓮饪圃又荆硇择：畚吭K氐某醪窖芯浚泄蹈匆窖又荆锌诮毓鞘踅谜赐夥俅餐饪圃又荆