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结直肠癌疾病基础与治疗结直肠癌疾病基础与治疗医学部医学部仅供仅供RocheRoche内部培训使用内部培训使用内容内容 结直肠癌疾病概述结直肠癌疾病概述-解剖解剖-流行病学流行病学-结直肠癌的病因结直肠癌的病因-临床表现临床表现-疾病诊断疾病诊断-疾病分期疾病分期-预后预后 结直肠癌的治疗结直肠癌的治疗-手术治疗手术治疗-转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗-结肠癌的辅助化疗结肠癌的辅助化疗-直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗-直肠癌的新辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗-转移性结直肠癌的新辅助治疗转移性结直肠癌的新辅助治疗结直肠癌疾病概述结直肠癌疾病概述大肠的解剖结构大肠的解剖结构Rectum(AnusSigmoid colonDescending colonTransverse colonAscending colon结直肠癌的流行病学：全球结直肠癌的流行病学：全球发病率在全身肿瘤中位列第四，死亡率在全身肿瘤中位列第四。全球每年约1,235,000新发病例，609,000死亡病例。GLOBOCAN 2008结直肠癌的流行病学：中国结直肠癌的流行病学：中国GLOBOCAN 2008在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第六，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五。我国结直肠癌的流行病学特点我国结直肠癌的流行病学特点 大肠癌已成为我国第六位常见恶性肿瘤 大肠癌发病率逐年上涨，在大城市增幅更快 随着生活水平的提高，我国大肠癌的发病部位也在发生改变，尤其是结肠癌的发病率正在迅速上升 但目前除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌的发病率。结直肠癌的病因学结直肠癌的病因学 饮食因素-高脂肪、高蛋白、低纤维素 遗传因素-大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。-大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性溃疡性结肠炎等-家族性腺瘤性息肉病（FAP）结直肠癌的临床表现结直肠癌的临床表现 早期 常无特殊的临床症状 进展期/晚期 局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹膜炎等 全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现 转移的症状 局部浸润 淋巴道转移 血行转移（肝转移最常见）结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。直肠癌的临床表现直肠癌的临床表现直肠癌由于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变等 便血 8090的直肠癌患者可有便血，早期阶段即可出现便血。疼痛 齿状线以下为复层鳞状上皮，受躯体神经支配，痛觉敏锐。肿瘤侵犯骶丛神经和骶骨 闭孔神经受侵或受压 肿瘤侵犯后，可出现疼痛，尤其排便时加重。肛门指诊可引起剧烈疼痛。大便习惯改变 早期直肠癌即可有便频、稀便和粘液便等症状。肿瘤体积增大后，可有持续性肛门坠胀感，大便次数增多等。梗阻 x线可见整个结肠均有充气扩张，可与结肠癌所致梗阻鉴别结直肠癌的诊断结直肠癌的诊断 肠镜检查 全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA 胸部、腹部、盆腔CT检查 病理评估 肛门指诊 前哨淋巴结活检（作用不明确）结直肠癌的疾病分期结直肠癌的疾病分期 AJCC/UICC TNM分期 Dukes 分期大肠的组织结构大肠的组织结构肌层浆膜层粘膜下层粘膜层 T T代表浸润深度：代表浸润深度：TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤 Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层 T1 肿瘤侵犯粘膜下层粘膜下层。T2 肿瘤侵犯固有肌层固有肌层。T3 肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下层浆膜下层 或侵犯未被腹膜覆盖的结肠周围 或直肠周围组织。T4 肿瘤直接侵犯其它器官或组织结构直接侵犯其它器官或组织结构 和和/或或 穿透脏层腹膜穿透脏层腹膜N N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估 N0 区域淋巴结无转移 N1 1313个个区域淋巴结转移 N2 4 4个或个或4 4个以上个以上的区域淋巴结转移M M代表远处转移：代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移 大肠癌常用的分期系统 Dukes,1937年提出 A:肿瘤只在肠壁本身(不超过肌肉层)B:肿瘤穿过肠壁(超过肌肉层)C:有淋巴结转移其后有些修改,如Dukes本人把C期又分为二:C1:只有肿瘤周围的淋巴结有转移 C2:肠系膜血管结扎处的淋巴结有转移 后来又有人提出D期指有远处转移的情形 0 0 期期TisTisN0N0M0M0 期期T1T1N0N0M0M0 T2T2N0N0M0M0 期期IIAIIAT3T3N0N0M0 M0 IIBIIBT4T4N0N0M0 M0 期期IIIAIIIAT1-2T1-2N1N1M0M0 IIIBIIIBT3-4T3-4N1N1M0M0IIICIIIC任何任何T TN2N2M0 M0 期期任何任何T T任何任何N NM1M1 A A A A B BB B C CC CC C D D TNMDukes T T代表浸润深度：代表浸润深度：TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤 Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层 T1 肿瘤侵犯粘膜下层。T2 肿瘤侵犯固有肌层。T3 肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围 组织。T4a 肿瘤穿透脏层腹膜 T4b 直接侵犯其它器官或组织结构 M M代表远处转移：代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 1个器官或部位转移 M1b 超过1个器官或部位转移 N N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估 N0 区域淋巴结无转移 N1 13个区域淋巴结转移 N1a 1个区域淋巴结转移 N1b 23个区域淋巴结转移 N1c 肿瘤沉积肿瘤沉积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴区域淋巴结转移 N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移 N2a 46个区域淋巴结转移 N2b 7或7个以上个区域淋巴结转移 0 0 期期TisTisN0N0M0M0 期期T1T1N0N0M0M0 T2T2N0N0M0M0 期期IIAIIAT3T3N0N0M0 M0 IIBIIBT4aT4aN0N0M0M0IICIICT4bT4bN0N0M0 M0 期期IIIAIIIAT1-2T1-2T1T1N1/N1cN1/N1cN2aN2aM0M0 M0M0IIIBIIIBT3-4aT3-4aT2-T3T2-T3T1-T2T1-T2N1/N1cN1/N1cN2aN2aN2bN2bM0M0M0M0M0M0IIICIIICT4aT4aT3-T4aT3-T4aT4bT4bN2aN2aN2bN2bN1-N2N1-N2M0M0M0M0M0M0 AA任何任何T T任何任何N NM1aM1a BB任何任何T T任何任何N NM1bM1b 结直肠癌的病因学结直肠癌的病因学 饮食因素-高脂肪、高蛋白、低纤维素 遗传因素-大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。-大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0)疾病因素-慢性溃疡性结肠炎等-家族性腺瘤性息肉病（FAP）Stage(AJCC 6th Edition)5-year survival(%)IT1N0M090IT2N0M085IIaT3N0M080IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T,Any N,M110Van Cutsem E,et al.Annals of Oncology,2008,19(suppl 2):ii29-30取决于疾病分期取决于疾病分期结直肠癌的预后结直肠癌的预后结直肠癌的治疗结直肠癌的治疗以手术治疗为主的综合治疗手段以手术治疗为主的综合治疗手段20032003年美国和欧洲结直肠癌的发病情况年美国和欧洲结直肠癌的发病情况 (n300,000)(n300,000)结直肠癌治疗策略结直肠癌治疗策略手术手术手术手术辅助治疗辅助治疗手术手术辅助治疗辅助治疗化疗化疗最佳支持治疗最佳支持治疗转移灶的切除转移灶的切除结直肠癌治疗策略结直肠癌治疗策略诊断诊断晚期晚期(IV期期)或复发或复发局部肿瘤(I,II,III期)辅助化疗辅助化疗(III(III期、高危期、高危IIII期期)手术手术治愈局部晚期局部晚期手术手术/局部治疗局部治疗远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发辅助化疗辅助化疗新辅助新辅助新辅助新辅助手术治疗手术治疗 结直肠癌的首要治疗方法结直肠癌的首要治疗方法大肠癌外科发展史大肠癌外科发展史 Littre 1710 第一次肠造瘘术 Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠 Reydard 1833 第一次执行乙状结肠切除 Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术 Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除 Miles 1908 规范经腹会阴切除 Hartmann 1923 Hartmann术 Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术 Dixon 1939 直肠前切除肿瘤外科治疗的发展肿瘤外科治疗的发展 肿瘤的外科切除仍然是大肠癌治疗的最根本手段 新概念、新技术、新方法可以改善治疗结果和减少对患者的损伤 但进一步提高治疗效果主要靠多学科综合治疗 R R 代表代表残留残留（ResidualResidual）R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性）R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性）淋巴结切除术淋巴结切除术 标示供养血管起源处的淋巴结并送病理学检查 如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应该活检或摘除 遗留阳性淋巴结被视为不完全（R2）切除 至少应该检查12个淋巴结以明确II期结肠癌（T3-4，N0）即使对于III期结肠癌，淋巴结数目仍与生存期相关肝转移灶可手术切除重要原则肝转移灶可手术切除重要原则 完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖学上的可行性，剩余肝脏必须能维剩余肝脏必须能维持足够的功能。持足够的功能。可切除的原发和转移灶均应行根治性切除（R0）。直肠癌手术治疗的难点直肠癌手术治疗的难点 保肛 膀胱性功能的损伤 较高的局部复发率 全系膜切除全系膜切除（TMETME）直肠癌的全系膜切除全系膜切除(TME)(TME)手术最早由英国的Heald提出 目前已经成为直肠癌的标准治疗术式 强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。结直肠癌的药物治疗结直肠癌的药物治疗 晚期或转移性结直肠癌的化疗 结肠癌术后辅助化疗 直肠癌的术后辅助放化疗 直肠癌的新辅助放化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗CRCCRC化疗进展历程化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗 依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂5-FU:5-FU:结肠癌化疗的基础药物结肠癌化疗的基础药物 最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物-1956年由Duschinsky合成-1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。5-FU5-FU作用机制作用机制LV 增效机制增效机制 抗肿瘤作用机制 活化成5FUTP和5-FdUTP后分别以伪代谢物掺入RNA和DNA，干扰合成 活化成5-FdUMP后抑制胸苷酸合成酶（TMPS），阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，从而干扰DNA合成5-FU5-FU增效增效 单用5-FU总缓解率约1520,OS 68个月 合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin,LV,CF)本身无细胞毒作用，为生化调节剂 机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（FdUMP）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物三联复合物，对对TMPSTMPS的抑制作用大大增加的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。用法：先用CF，后用5-FU 改变5-FU给药方案 剂量调节、持续输注 更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度三元复合物三元复合物=CF CF 5-FdUMP5-FdUMPT TMPMPS S5 5FU/LV vs 5-FUFU/LV vs 5-FU 治疗治疗 CRCCRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)0.001OS10.5 mon11.7 mon(HR=0.90)0.004 5-FU/LV has twice fold increase in ORR.5-FU CI achieves a slight increase of OS.19 RCT,3300 pts,ITTJ Clin Oncol.2004 22(18):3766-3775在在5-FU5-FU基础上加用基础上加用LVLV可显著提高可显著提高缓解率，并可显著延长生存期缓解率，并可显著延长生存期5 5FU/LVFU/LV 常用方案常用方案 推注方案（Bolus）-Mayo Clinic方案-Roswell Park方案 输注方案（Infusional）-De Gramont方案-AIO方案-TTD方案 Mayo Clinic方案-LV 20 mg/m2，第15天-5-FU 425 mg/m2 静脉推注，第15天,每4周重复 Roswell Park方案-LV 500 mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天-5-FU 500 mg/m2 在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天,每8周重复5 5FU/LVFU/LV 常用方案组成常用方案组成0h 24h 5-FU bolus 425mg/m2d1-5 d1-5 每每4 4周重复周重复LV bolus 20mg/m224h 5-FU bolus 500mg/m2d1,8,15,22,29,36 d1,8,15,22,29,36 每每8 8周重复周重复LV500mg/m20 h 2h De Gramont方案（LV5FU2）-LV 200 mg/m2静脉滴注2小时，第1、2天-5-FU 400 mg/m2 静脉推注5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天,-每2周重复5 5FU/LVFU/LV 常用方案组成常用方案组成LV200mg/m25-FU infusion600mg/m20h 2h 24h 5-FU bolus 400mg/m2d1,d2 d1,d2 每每2 2周重复周重复Bolus.5-FU vs iv 5Bolus.5-FU vs iv 5FUFU 治疗治疗CRCCRCJ Clin Oncol.1998 16(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3 mon12.1 mon(HR=0.88)0.046 RCT,1219 pts静脉输注静脉输注5-FU5-FU可显著提高缓解率，可显著提高缓解率，对生存期有轻微影响，更好的安全性对生存期有轻微影响，更好的安全性CRCCRC化疗进展历程化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗 依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂烷化剂铂类铂类抗代谢类抗代谢类植物碱类植物碱类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素杂类杂类依立替康依立替康依立替康依立替康喜树碱的半合成衍生物，喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂，抑制剂，细胞周期特异性药物，作用细胞周期特异性药物，作用于于S期。期。依立替康常用联合方案依立替康常用联合方案d1,8,15,22d1,8,15,22 每每6 6周重复周重复0h 1.5h 24h 5-FU bolus 500mg/m5-FU bolus 500mg/m2 2LV bolus 20mg/mLV bolus 20mg/m2 2irinotecanirinotecan125mg/m224h0h 2hirinotecanirinotecan180mg/m2l FOLFIRIFOLFIRIl IFL IFLLV200mg/m25-FU infusion600mg/m25-FU bolus 400mg/m2d1,d2 d1,d2 每每2 2周重复周重复l XELIRIXELIRI：XelodaXelodaIrinotecanIrinotecan（200-250mg/m200-250mg/m2 2）每每3 3周重复周重复依立替康联合依立替康联合5-FU/LV5-FU/LV 一线治疗一线治疗CRCCRC的的IIIIII期临床研期临床研究究31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueDouillard,Lancet 3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LV bolus(Mayo)FU/LV bolus+Irinotecan p-valueSaltz,NEJM 9/2000#45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueKoehne,ASCO 2003#430RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorStudy 1：Irinotecan vs BSCStudy 2：Irinotecan vs infusional 5-FU w/o LV依立替康:3周方案依立替康二线治疗依立替康二线治疗CRCCRC 达到主要研究终点达到主要研究终点:OSOS优于对照组优于对照组(1)D.Cunningham et al,Lancet 1998()E.Van Cutsem et al,Lancet 1998依立替康治疗晚期转移性结直肠癌：总结依立替康治疗晚期转移性结直肠癌：总结 一线-Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FUCPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。-EORTC 40986 比较了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月，二线-CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月。CRCCRC化疗进展历程化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗 依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂烷化剂铂类铂类抗代谢类抗代谢类植物碱类植物碱类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素杂类杂类奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂铂类衍生物，细胞周期非特铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结异性药物，通过产生烷化结合物作用于合物作用于DNA，形成链，形成链内和链间的交联，抑制内和链间的交联，抑制DNA的合成和复制。的合成和复制。奥沙利铂常用联合方案奥沙利铂常用联合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin剂量为剂量为85mg/m2奥沙利铂联合奥沙利铂联合5-FU/LV5-FU/LV一线治疗一线治疗CRCCRC的的IIIIII期临床研期临床研究究22.350.70.000116530.000114.716.26.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxalipl.p-valueDe Gramont,JCO 8/2000#42019.919.46.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/2000#20022.649.10.000116.119.75.37.80.0001FU/LV Bolus(Mayo)FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO 2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthor奥沙利铂奥沙利铂:与与 5-FU5-FU协同二线治疗协同二线治疗CRCCRCRothenberg ML,et al.J Clin Oncol.2003,21:2059Raymond E,et al.Anticancer Drugs.1997 8:876-8852.718%0%45.7%4.639%1.65%Independent assessment TTP(month)PFS(6 month%)9.9%59.9%1.3%39.1%Independent assessmentRRSD12%33%12%Tumor Related SymptomTRS relief%LV5FU2(n=151)FOLFOX4(n=152)Oxaliplatin(n=156)0.03-0.0010.5-0.0001-P,LV5FU2 vs oxalipl.P,FOLFOX4 vs LV5FU2 健康组织健康组织XelodaCyDCE肿瘤内肿瘤内/TP-/TP-激活的口服希罗达激活的口服希罗达Thymidinephosphorylase(TP)CE:CE:羧酸脂酶羧酸脂酶;CyD:;CyD:胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶;TP:;TP:胸胸苷酸苷酸磷酸化酶磷酸化酶卡培他滨常用方案卡培他滨常用方案 卡培他滨单药 卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)卡培他滨+依立替康(XELIRI)卡培他滨+靶向药物（Avastin，Cetuximab）卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效5-FU/LV 5-FU/LV n=301n=301卡培他滨卡培他滨 n=301 n=301 P P值值总体缓解率（总体缓解率（%）15.015.018.918.9-至疾病进展时间至疾病进展时间 (月月)4.74.75.25.20.650.65中位总生存期中位总生存期(月月)12.112.113.213.20.330.33FOLFOXFOLFOX方案方案XELOXXELOX方案方案HRHR总体缓解率（总体缓解率（%）37%37%37%37%至疾病进展时间至疾病进展时间 (月月)8.58.58 81.041.04中位总生存期中位总生存期(月月)19.619.619.819.80.990.99Van Cutsem et al.JCO 2001Cassidy et al.J Clin Oncol 2008卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV单药或联合单药或联合卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRCmCRC的的IIIIII期研究期研究XELOXXELOX方案方案 n=313 n=313 FOLFOXFOLFOX方案方案n=314n=314HRHR中位中位PFS(PFS(月月)4.74.74.84.80.970.97中位中位OSOS期期 (月月)11.911.912.612.61.031.03ORRORR15%15%12%12%Rothenberg et al.Ann Oncol 2008卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV联合奥沙利铂联合奥沙利铂靶向治疗靶向治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗 所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。抗血管内皮生成因子单克隆抗体：安维汀(Bevacizumab)抗表皮生成因子受体单克隆抗体：Cetuximab(爱必妥)PanitumumabAvastin:Avastin:延长延长mCRCmCRC患者的生存患者的生存35302520151050Months 1980 1985 1990 1995 2000 20085-FU最佳支持治疗最佳支持治疗 依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂AvastinSurvival duration(median)目前需要优化目前需要优化mCRCmCRC的治疗的治疗 提高疗效 延长PFS和OS 提高转移灶的切除率 提高安全性 降低毒性 提高生活质量 简化复杂的联合用药方案 提高患者用药的灵活性 提高患者用药的方便性 发展具有成本效益的化疗方案结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗辅助化疗的目的辅助化疗的目的 减少患者复发、转移风险减少患者复发、转移风险 （无疾病生存（无疾病生存DFSDFS、无复发生存、无复发生存RFSRFS）延长患者生存延长患者生存 （总生存（总生存OSOS）结肠癌辅助化疗的发展历史结肠癌辅助化疗的发展历史1960 5FU被应用于CRC辅助化疗1990 术后5FU/LEV好于单独外科治疗1,2,31994 术后5FU/LV好于单独外科治疗4,5,6 1995 5FU/LV好于 5FU/LEV 7,8 1998 辅助化疗6月等于12月7 1998 LEV是不必要的7,8 1998 HDLV =LDLV 9 1998 每周5FU/LV=每月5FU/LV1998 5FU1998 5FULVLV已成为结肠癌辅助化疗的标准方案已成为结肠癌辅助化疗的标准方案2005 2005 希罗达被希罗达被FDAFDA、EMEAEMEA批准为辅助化疗药物批准为辅助化疗药物2005 2005 乐沙定为主的乐沙定为主的FOLFOX4FOLFOX4被被FDAFDA批准为辅助化疗方案批准为辅助化疗方案结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗 辅助化疗的适应症辅助化疗的适应症结肠癌、直肠癌治疗的比较结肠癌、直肠癌治疗的比较结肠癌直肠癌术后主要的失败部位腹腔，如肝脏的转移盆腔复发较结肠癌高，局部复发是最常见的治疗失败原因术后的局部失控率结肠癌较直肠癌低较高术后辅助放（化）疗的临床研究报道较少，多为单中心回顾性分析研究结果较多术后辅助放（化）疗的地位放疗在结肠癌治疗中的辅助作用仍在研究探索中。术后放化疗是标准的辅助治疗。期结肠癌的辅助化疗期结肠癌的辅助化疗 鉴于：鉴于：期结肠癌的期结肠癌的90909595的的5 5年生存率，年生存率，化疗所获的生存率改善极小化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用化疗副作用 I I期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的IIIIII期肠癌的辅助化疗期肠癌的辅助化疗方式 例数 5年生存率单纯外科 20110 50%外科+辅助化疗 12505 70%Greene F.Ann Surg Assoc.期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认IIII期患者辅助治疗的优势还没有得到共识期患者辅助治疗的优势还没有得到共识 一些高危一些高危 II II 期患者获益可能超过期患者获益可能超过IIIIII期患者期患者 T4 G3 stage II 老年患者也可从治疗中获益 1 更好的预测因子可以帮助进行患者选择更好的预测因子可以帮助进行患者选择 严格淋巴取样可以提高费效比2 生物标记已经越来越多的用于正在进行的临床研究中生物标记已经越来越多的用于正在进行的临床研究中 微卫星不稳定（MSI）位于 18q 基因的LOH 1.Leonardi S et al.J Clin Oncol 2006;24(Suppl.18S):621s(Abst 13564)2.Chen SL et al.Proc ASCO GI 2006(Abst 370)高危高危IIII期结肠癌是否应该进行辅助治疗？期结肠癌是否应该进行辅助治疗？具有高危因素的具有高危因素的IIII期患者可能从辅助治疗中获益：期患者可能从辅助治疗中获益：T4 低分化肿瘤(grade 3 or 4 lesions)脉管浸润 神经侵犯 肠梗阻 肠穿孔 切缘阳性或可疑 淋巴结检测12个 小于50岁 不同研究高危2期涵盖范围不同，值得研究结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗目前常用辅助化疗方案目前常用辅助化疗方案结肠癌辅助结肠癌辅助NCCNNCCN指南（指南（2012 V32012 V3）结肠癌辅助化疗的重要研究结肠癌辅助化疗的重要研究8 8个随机对照临床研究个随机对照临床研究:X-ACT MOSAIC NSABP C-07 ACCORD-2 PETACC-3 NO16968 NSABP C-08NSABP C-08 N0147N0147联合辅助化疗研究的重要研究联合辅助化疗研究的重要研究 +CALGB C89803PETACC 3ACCORD2NSABP C-07MOSAICNO16968-Bolus 5FUInfusional 5FUXeloda1.Andr T et al.J Clin Oncol 2009 Jul 1;27(19):3109-16;2.Kuebler JP et al.J Clin Oncol.2007 Jun 1;25(16):2198-204;3.Haller et al.ESMO 2009(abstr 5LBA);4.Van Cutsem E et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16S):3s(Abst LBA8)；5.Ychou M et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16S)(Abst 3502)NR=not reported 联合方案在辅助化疗中的应用联合方案在辅助化疗中的应用OxaliplatinOxaliplatin 联合联合3 3年年DFSDFSHRHRp-valuep-valueOSOSHRHRp-valuep-valueMOSAIC10.770.0020.840.046NSABP C-0720.790.004NRNRNO1696830.800.00450.87NRIrinotecanIrinotecan 联合联合PETACC-340.890.091NRNRACCORD-251.190.22NRNRSurvival update Molecular markers结肠癌辅助化疗：依立替康氟尿嘧啶结肠癌辅助化疗：依立替康氟尿嘧啶依立替康的3个临床研究结果令人失望.PETACC-3 CALGB 89803 FNCLCC ACCORD-02/FFCD 9802Van Cutsem E,et al.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl 16):LBA8Ychou M,et al.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl 16):Abstract 3502Saltz LB,et al.J.Clin.Oncol.2004,22(suppl 14):Abstract 3500西妥昔单抗结肠癌辅助治疗西妥昔单抗结肠癌辅助治疗IIIIII期研究期研究N0147N0147mFOLFOX6(12个个周期周期)mFOLFOX6+西妥昔西妥昔单单抗抗(12个个周期周期)III期结肠癌患者期结肠癌患者*(n=3768)RAlberts,et al.ASCO 2010(abstract no.3507)mFOLFOX6mFOLFOX6mFOLFOX6+mFOLFOX6+西妥昔单抗西妥昔单抗总和总和KRASKRAS野生型患者野生型患者90990995595518641864KRASKRAS突变型患者突变型患者374374343343717717总和总和128312831298129825812581PREREGISTERKRAS 检测检测医医生生决决定定辅辅助化助化疗疗方案方案WTMT主要终点主要终点:DFS(3DFS(3年年)N0147N0147研究：研究：KRASKRAS突变型患者结果突变型患者结果总体人群总体人群年龄年龄70=70=70（n n9292）F FF+CF+CP PF FF+CF+CP PF FF+CF+CP P3 3年年DFSDFS70.370.362.362.30.020.0268.068.063.863.80.080.0884.484.451.551.50.040.043 3年年OSOS86.186.179.179.10.070.0785.985.981.881.80.200.2088.088.065.465.40.100.10 3 3级不良事件级不良事件52.752.768.968.90.0010.00151.951.967.667.60.00020.000257.157.176.776.70.050.05 3 3级腹泻级腹泻7.57.514.814.80.0030.0036.76.713.113.10.010.0112.212.225.625.60.100.10 4 4级中性粒细级中性粒细胞减少胞减少11.111.112.912.90.480.489.59.513.113.10.180.1820.420.411.611.60.260.261212个周期完成比个周期完成比例例73.773.768.068.00.110.1174.874.868.568.50.100.1066.766.765.165.10.880.88注：注：F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗;n KRAS突变型总体人群中，结肠癌辅助治疗化疗组3年DFS明显优于联合西妥昔单抗组，而不 良事件的发生率联合西妥昔单抗组明显高于单纯化疗组。n年龄亚组分析可以看到同样的结果，即化疗组疗效优于联合西妥昔单抗组，且毒性发生率低。R.M,Goldberg et al.ASCO 2010(abstract no.3508)N0147N0147研究：研究：KRASKRAS野生型患者结果野生型患者结果总体人群总体人群年龄年龄7070（n n1,3971,397）年龄年龄7070（n n227227）F FF+CF+CP PF FF+CF+CP PF FF+CF+CP P3 3年年DFSDFS74.174.173.373.30.330.3373.373.375.275.20.870.8778.078.064.864.80.050.053 3年年OSOS87.387.382.182.10.060.0687.887.883.483.40.190.1983.983.975.475.40.170.17 3级不良事件级不良事件45.045.065.465.40.0010.00143.843.862.862.80.0010.00153.553.580.380.30.0010.001 3级腹泻级腹泻8.08.014.514.50.0010.0016.76.712.012.00.0010.00116.816.828.728.70.040.04 4级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少9.09.09.79.70.620.628.08.08.38.30.860.8615.815.818.018.00.670.6712个周期完成比例个周期完成比例77.377.365.665.60.0010.00177.377.368.668.60.0010.00177.677.649.649.60.0010.001注：注：F=FOLFOX;F+C=FOLFOX+西妥昔单抗西妥昔单抗;n KRAS野生型总体人群中，结肠癌辅助治疗化疗组3年DFS绝对值上优于联合西妥昔单抗组，而不良事件的发生率联合西妥昔单抗组明显高于单纯化疗组。n年龄亚组分析可以看到同样的结果，即化疗组疗效优于联合西妥昔单抗组，且毒性发生率低。S.R.Alberts et al.ASCO 2010(abstract no.3507)结肠癌术后辅助治疗：结肠癌术后辅助治疗：NCCN2011NCCN2011推荐总结推荐总结 对象 III期结肠癌患者在手术治疗后进行6个月辅助治疗 II期高危患者考虑辅助治疗 (II期高危患者定义为：T4肿瘤、组织学分级差、肿瘤周围淋巴血管侵犯、肠梗阻、T3伴有局部穿孔或封闭、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量不足12个)药物和方案的选择 5-FU/LV 卡培他滨 FLOX（2B类）mFOLFOX6 FOLFOX4 III期患者中，卡培他滨与5-FU推注/LV的疗效相当 FOLFOX在III期患者中疗效更好，应用于高危或者中危II期也是合理的，但不适用于预后良好或者低危的II期患者，FLOX是FOLFOX的备选方案 5FU推注/LV/依立替康不能用于辅助治疗，尚无资料支持FOLFIRI方案结肠癌辅助化疗的未来结肠癌辅助化疗的未来 进一步提高疗效 更加方便使用 减少周期、减少毒性反应 病人的选择指标（预后因素）药物的选择具有可预见性 期待未来生物治疗能提高疗效期待未来生物治疗能提高疗效直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗直肠癌辅助放化疗的适应症直肠癌辅助放化疗的适应症T3直肠癌和淋巴结阳性的未转移性直肠癌 pT3,N0,M0 pT1-3,N1-2,M0辅助放疗的作用辅助放疗的作用(荟萃分析荟萃分析)22 项随机对照临床研究术后：2157例 8项研究术前：6350例 14项研究 降低局部复发术后研究：37%术前研究：46%生存 无明显提高（p0.06）Colorectal Cancer Collab Group,Lancet,2001直肠癌术后辅助放化疗直肠癌术后辅助放化疗:小结小结 辅助放化疗为直肠癌标准治疗模式 推荐以术后4周开始放化疗 术后辅助放化疗中的药物选择-cNCCN 2009推荐5-FULVFOLFOX45-FULV联合同期放化疗FOLFOX4mFOLFOX6卡培他滨接受过术前放化疗接受过术前放化疗未接受过术前放化疗未接受过术前放化疗直肠癌的新辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗直肠癌新辅助放化疗的适应症直肠癌新辅助放化疗的适应症 T3直肠癌和淋巴结阳性的未转移性直肠癌cT3,N0,M0cT1-3,N1-2,M0 T4直肠癌和/或局部不可切除直肠癌直肠癌新辅助放（化）疗的发展直肠癌新辅助放（化）疗的发展 1975-1990：术前放疗（欧洲）术后放（化）疗（美国）1990：NCI术后放化疗共识 1990-2000：术前放疗化疗 2001：TME仍需结合放疗(荷兰)2003：术前放化疗为标准治疗(德国）2004 新的抗肿瘤药物与放疗的联合术前vs术后放疗vs放化疗术前放疗术前放疗-荟萃分析荟萃分析 放疗手术 vs 手术降低5-年总死亡率：OR-0.84(P=0.03)降低肿瘤相关死亡率：OR-0.71(p0.001)降低局部复发率：OR-0.49(p0.001)远处转移率无影响：OR-0.93(p=0.54)Camma et al,JAMA,2000术后术后 vs vs 术前放疗术前放疗 局部进展期直肠癌患者，术前 vs 术后放化疗:得益 局部控制 括约肌保留率 治疗依从性 降低长期治疗毒性未提高总生存和无病生存 术前放化疗应考虑为局部进展期直肠癌首选治疗术前放化疗中药物的应用术前放化疗中药物的应用 在辅助治疗或进展期肿瘤中证实有效的奥沙利铂开普托 口服制剂希罗达UFT 生物靶向药物Cetuximab（C225）Bevacizumab直肠癌新辅助放化疗直肠癌新辅助放化疗:小结小结 术前新辅助放化疗有优势，已为II、III期直肠癌标准治疗肿瘤降期病理完全缓解局控 括约肌保留 未显示对生存和无瘤生存的影响 放化疗可增加毒性反应转移性结直肠癌的新辅助化疗转移性结直肠癌的新辅助化疗可手术的转移性结直肠癌新辅助治疗可手术的转移性结直肠癌新辅助治疗IIIIII期研究期研究EORTC40983 EORTC40983 可手术的可手术的转移性结直肠转移性结直肠癌患者癌患者手术手术FOLFOX4FOLFOX4手术手术6 周期周期(3 月月)N=364 pts6 周期周期(3 月月)Nordlinger,et.al.The Lancet 2008;371:1007-1016 Nordlinger,et.al.The Lancet 2008;371:1007-1016 EORTC40983EORTC40983研究结果：符合条件研究结果：符合条件患者患者PFSPFSHR=0.77;CI:0.60-1.00,p=0.041Periop CT28.1%36.2%+8.1%At 3 years(years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk:125 171835737228115 1711157443215Surgery onlyHR=0.73;CI:0.55-0.97,p=0.025Surgery onlyPeriop CT33.2%42.4%+9.2%At 3 years(years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk:104 152855939241093 1511187645236EORTC40983EORTC40983研究结果：手术切除患者研究结果：手术切除患者PFSPFS EORTC4098 EORTC4098研究：小结研究：小结接受化疗接受化疗接受手术接受手术%3-%3-年年 PFSPFS绝对差异绝对差异HazardHazardRatio Ratio(Confidence(Confidence Interval)Interval)P-valueP-value所有患者所有患者182182+7.3%(28.1%to 35.4%)(28.1%to 35.4%)0.79(0.62-1.02)(0.62-1.02)P=0.058符合条件患符合条件患者者171171+8.1%(28.1%to 36.2%)(28.1%to 36.2%)0.77(0.60-1.00)(0.60-1.00)P=0.041切除患者切除患者151152+9.2%(33.2%to 42.4%)(33.2%to 42.4%)0.73(0.55-0.97)(0.55-0.97)P=0.025Nordlinger,et.al.The Lancet2008;371:1007-1016Nordlinger,et.al.The Lancet2008;371:1007-1016 回顾性分析2047位转移性结直肠癌患者其中535位初始可切，1512位初始不可切。1512位初始不可切转移性结直肠癌患者中有205位（14）在化疗后转变为可切。无法手术切除的转移性结直肠癌化疗分析研究无法手术切除的转移性结直肠癌化疗分析研究Updated from:Adam R et al.Ann Surg 2004;240:644658.次级切除和初始切除疗效基本相当次级切除和初始切除疗效基本相当5 54 4%Survival After Primary or Secondary Resection of Liver MetastasesP Pr ro op po or rt ti i o on n S Su ur rv vi i v vi i n ng gS Su ur rv vi i v va al lT Ti i m m e e (y ye ea ar rs s)1 10 08 86 64 42 20 01 1.9 9.8 8.7 7.6 6.5 5.4 4.3 3.2 2.1 10 02 29 9%3 34 4%5 50 0%3 34 4%1 19 9%2 27 7%R Re es se ec ct ta ab bl l e e (N N=4 42 25 5)I I n ni i t ti i a al l l l y y n no on nr re es se ec ct ta ab bl l e e (N N=9 95 5)Topham C,Adam R.Semin Oncol.2002;29:3.肝转移结直肠癌治疗策略肝转移结直肠癌治疗策略谢谢大家！
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