抗生素的药代及药效动力学特点

药代动力学：药代动力学：血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化药效学：药效学：血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系时间时间-血浆浓度变化曲线血浆浓度变化曲线Amsden GW et al.In:Mandell GL,Bennett JE,Dolin R,eds.Principles and Practice of Infectious Diseases.5th ed.Philadelphia,Pa:Churchill Livingstone;2000:253-261.Reproduced with permission.Permission conveyed through Copyright Clearance Center,Inc.这条时间血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段吸收、分布、代谢和清除。大部分传统抗生素在数小时内被清除。Omnicef package insert.North Chicago,Ill:Abbott Laboratories;2000.组织组织：血浆比率扁桃体0.24窦组织0.16肺组织0.31中耳液0.15 由于传统的抗生素特征性地不在细胞中蓄积，因此组织浓度一般都要比血清浓度低。以-内酰胺类为例，组织/血清浓度比率低于1.1。抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗 菌 药 物 浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、两性霉素B时间依赖性杀菌和弱中等程度持续效应TMIC内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯类、伊曲康唑时间依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC阿奇霉素等新一代大环内酯类、四环素类、万古霉素、氟康唑24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection,the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数v TMIC是预测体内内酰胺疗效的主要PK/PD参数v TMIC达4050就可获85100细菌清除率v 中性粒细胞减少动物模型无PAE时，TMIC需达90100，故宜持续静脉滴注有PAE时，TMIC需达5060，故必须多次给药方案v 浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外13h，体内10h）v PK/PD参数 Cmax/MIC和AUC24/MICv 最佳参数值为Cmax/MIC=812（药效学折点）v 除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐每日1次给药v 浓度依赖型杀菌剂，1.52.5h后效应v PK/PD参数 AUC24/MICv 最佳参数值（break point）G-细菌 AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC 5倍），临床治愈率80，细菌学治愈率82 SP AUC24/MIC为2532v红霉素等老一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类PK/PD参数TMIC最佳参数值TMIC 4050等新一代大环内酯类等新一代大环内酯类PK/PD参数 AUC24/MIC最佳参数值 AUC24/MIC=25希舒美的药代动力学Peters DH et al.Drugs.1992;44:750-799.希舒美红霉素v希舒美为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物 其分子式为 C38H72N2O12，分子量为748.001v希舒美为红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一个碳原子使希舒美成为15元环结构3。通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82.成人单剂服用500mg后生物利用度37%峰浓度(Cmax)0.4 g/mL0-24小时药时曲线下面积(AUC024)2.36 gh/mL蛋白结合率7%-50%消除半衰期68 h经尿液排泄4.5%血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）摘自 Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl):73-82.获准使用。请参见完整处方资料。和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度。Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82健康志愿者，口服或静脉给予希舒美 500mg后的血清药物浓度曲线健康志愿者口服希舒美每日500mg，联服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度3-Day5-Day288240192144964800.00.10.20.30.40.50.6时间(小时）平均药物浓度(mg/L)Data on file,Pfizer Inc口服给药后，希舒美快速吸收入血。Foulds G:J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82Wildfeuer A:J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E);51-56Hopkins S:Am J Med 1991;91:40s-45s血清药物峰浓度0.4mg/l多房室分布，下降缓慢500mg，口服后经小肠快速吸收23小时血清浓度达峰值年龄、抗酸药物不影响吸收与食物同服不影响吸收吸收后希舒美快速分布到组织中。希舒美不单单分布在组织间液，同时也在组织细胞内蓄积。但是药物在细胞内不受限制。希舒美同时也弥散到细胞外，回到组织间液和血流。细胞、组织间液和血流之间的动力平衡使得组织内保持高而稳定的浓度。Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-50.高而稳定的组织浓度Foulds G,Shepard RM,Johnson RB.The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues.J Antimierob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82.希舒美 500mg单剂口服后组织和血清中药物浓度（SD）组织或体液 给药后时间（h）组织或体液浓度(g/g或g/ml)相应的血浆或血清浓度（g/ml）组织或体液浓度与血浆或血清浓度之比 皮肤 7296 0.4 0.012 35 肺 726 4.0 0.012 100 痰液a 24 1.0 0.64 2 痰液b 1012 2.9 0.1 30 扁桃体c 918 4.5 0.03 100 扁桃体c 180 0.9 0.006 100 子宫颈d 19 2.8 0.04 70 a:首次给药后24小时标本b:首次给药后1012小时标本c:首次给药250mg，bid，q12hd:单次给药500mg后19小时健康成人口服 希舒美 500mg后的组织浓度Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-50.希舒美浓度(mg/kg)前列腺组织0.82.3肺组织2.38.1女性生殖系统组织0.271.48扁桃体组织0.262.0希舒美 500mg单剂给药后4天，各组织中浓度Krohn K:Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G:Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 内酰胺类和希舒美的组织穿透性（组织/血清比例）感染组织 内酰胺类希舒美扁桃体、鼻窦组织0.240.16100肺0.31100中耳渗液0.15300皮肤35Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef package insert.North Chicago,Ill:Abbott Laboratories;2000.Krohn K:Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G:Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871女性生殖系统部位药物衰减率h-1半衰期h扁桃体前列腺0.0116600.0091760.010467单剂给予希舒美500mg后v 对组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程5天的方案(第1天500mg，第25天250mg)治疗常见感染提供了药物动力学的理论基础。v 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90。Foulds G,Shepard RM,Johnson RB.The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues.J Antimierob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82.Baidwin DR,Wise R.Andrews JM,Ashby JP,Honeybourme D.Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary Infection.Eur Respir J 1990;3:886-90.扁桃体前列腺子宫颈血 清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天天)1.0浓度(mg/kg或mg/l)化脓性链球菌(A组)肺炎链球菌卡他莫拉菌沙眼衣原体肺炎支原体流感嗜血杆菌嗜肺军团菌MIC90希舒美 500mg,每日一次，连服3天Foulds G.et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82希舒美在呼吸道组织、肺泡巨嗜细胞中高浓度、长时间的持续存在行选择性肺部手术病人使用希舒美后肺内各部位的药物浓度 希舒美 12g口服后有关组织穿透性的药物动力学数据提示，药物在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90。组织浓度是血清浓度的10-100倍 平均组织半衰期长达68小时，保证了临床治愈率Krohn K:Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G:Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 希舒美 与-内酰胺类、传统大环内酯类和喹诺酮类不同，其体内分布容积更大，能从血清中迅速而广泛地进入细胞内室，在细胞、组织和血清房室之间形成一个动态平衡，并主要进入组织细胞内室，对于发挥其卓越的抗微生物活性具有重要意义希舒美 独特的房室模型,优化体内分布体内的流向模型体内的流向模型血清吸收排泄排泄血清组织间隙组织间隙吞噬小体溶酶体细胞内Gladue RP,Bright GM,lsaacson RE,Newborg MF.In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin(CP-62,993)by phagocytic cells:possible mechanism of delivery and release at site of infection.Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.希舒美迅速被多形核白细胞(PMNLs)、单核细胞、肺泡巨噬细胞及纤维母细胞摄取，并在细胞内达到高浓度。细胞内外浓度比(I/E)人多形核白细胞79小鼠腹腔巨噬细胞62孵育2小时，希舒美在细胞内外浓度比这一浓度明显高于常用抗微生物药物所能达到的浓度Gladue RP,Bright GM,lsaacson RE,Newborg MF.In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin(CP-62,993)by phagocytic cells:possible mechanism of delivery and release at site of infection.Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.希舒美迅速并持久在细胞内浓集巨噬细胞自发性释放 希舒美 比释放其他药物慢得多 Gladue RP,Bright GM,lsaacson RE,Newborg MF.In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin(CP-62,993)by phagocytic cells:possible mechanism of delivery and release at site of infection.Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较C:E:细胞内浓度/细胞外浓度多型核中性粒细胞希舒美摄取率远高于其他抗生素Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557希舒美希舒美单核细胞中希舒美与克拉霉素浓度比较500mg bid 10天Amsden GW.Int J Antimicrob Agent 1999;11(Suppl 1):S7摄取转移噬菌作用以及生物活性药物的释放Retsema JA et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl E):5-16.v希舒美不只在组织细胞内蓄积，同时也在循环中的中性粒细胞和单核细胞中蓄积。v这些细胞迁移到感染的组织，吞噬细菌并杀死细菌。v在噬菌过程中，细胞内的药物释放出来，这一靶向药物传送系统进一步增强了感染部位的药物浓度。巨噬细胞摄取、储存、释放 示意图 Schentag JJ:Am J Med 1991;91:5s-11s吞噬细胞对 希舒美 的转运作用 Schentag JJ and Ballow CH.Am J Med.1991;91(suppl 3A):5S-11S;Pechre JC.Survival Strategies of Salmonella in Macrophages.In:Pechre JC,ed.Intracellular Bacterial Infections.Worthing,West Sussex,UK:Cambridge Medical Publications;1996:29-34.吞噬细胞移行至感染组织中吞噬细胞在有细菌生长处释放希舒美细菌含高浓度希舒美 的溶酶体与吞噬泡融合v纤维母细胞和巨噬细胞自发性释放希舒美是一个逐渐的过程。然而当细胞膜暴露于细菌时，吞噬细胞释放希舒美的量增加。v在已经有药物负荷的细胞内，吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于1.5小时内向胞外释放负荷量83%的药物，而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放23%的药物。Gladue RP,Bright GM,lsaacson RE,Newborg MF.In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin(CP-62,993)by phagocytic cells:possible mechanism of delivery and release at site of infection.Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.当细胞暴露于希舒美(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，检测氧化爆发活性，结果未观察到过氧化氢的释放受抑制或四唑氮蓝减少，表明巨噬细胞的活性不受影响。巨噬细胞内 希舒美浓度对细胞功能没有影响 Gladue RP,Bright GM,lsaacson RE,Newborg MF.In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin(CP-62,993)by phagocytic cells:possible mechanism of delivery and release at site of infection.Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.纤维母细胞快速摄取缓慢释放转至吞噬细胞杀灭细菌Gladue RP:Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1056-1060纤维母细胞：希舒美的组织储存库！Gladus RP.Snider ME.Intracethdar accurruslation of azithromycin by cultured human fibrotriasts.Antimicreb Agents Chamother 1990;34:1056-60.希舒美迅速被人纤维母细胞摄取 希舒美有良好的组织渗透性，组织浓度为同期血药浓度的10-100倍 希舒美在体外和体内都有杀菌作用，是细胞药物水平高而持久的结果非感染细胞感染细胞01.02.0412162024皮肤脓肿ug/site 化脓性链球菌腿部脓肿ug/g金黄色葡萄球菌肺炎ug/g 肺炎链球菌28320.51.5浓度浓度Foulds G,Shepard RM,Johnson RB.The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues.J Antimierob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82.希舒美希舒美希舒美希舒美50%以上的药物以原型从胆汁中排泄希舒美原型脱甲基希舒美解离cladinose水解德糖胺糖苷配基环脱甲基作用希舒美衍生物Hoepelman IM:Int J Antimicrob Agents 1995;5:145-167药物清除轻中度肝肾功能损害者，治疗剂量无需调整！希舒美肝脏肾脏排泄Mazzei T:J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):57-63Foulds G:J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82Wildfeuer A:J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):51-56原型和代谢产物胆汁 静脉给药时12 口服时4.5尿生物转化/代谢吸收后绝大部分在体内不被代谢。如果代谢的话，去甲基化是主要的途径。给药后并不抑制其自身的代谢，对代谢途径相同的茶碱也无影响。Shepard RM,Fathner FC.Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs.J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60.Amacher DE,Schoemaker SJ,Ratsema JA,Effects of zaithromycin and erythromycin on hepatic cytochrome P450 and associated enzymes in the rat.International Congress for Infections Diseases.Abstract 154.Montreal,Canada,July 15-20,1990.清除v通过粪便排泄是通过粪便排泄是的主要清除途径。的主要清除途径。原形从尿液中排泄是一个次要的清原形从尿液中排泄是一个次要的清除途径。除途径。Shepard RM,Fathner FC.Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs.J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60.抑菌剂和杀菌剂抑菌剂和杀菌剂v 主要依赖于 药物浓度 药物暴露持续时间 细菌种类 细菌密度以及生长速度v 希舒美在体内杀菌活性已被证实包括下列病原 肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌 流感杆菌血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系 Organism Drug PAE(h)S.pneumoniae Roxithromycin 8.8 Clarithromycin 2.9 Azithromycin 4.7H.influenzae Roxithromycin 6.0 Clarithromycin 5.1 Azithromycin 8.0 Odenholt.Antimicro Agents Chemother 1995,39:221 v决定 希舒美 药效的关键因素是AUC/MICv更为关键是超过MIC的AUC/MICv希舒美 进入血液后，由白细胞摄取、化学趋化至感染部位并释出；同时吞噬细胞吞噬病原菌后胞内 希舒美 极高v500mg/d3d后，第1、2d外周血中性/单核细胞 希舒美 浓度10mg/Lv感染部位高组织浓度是很关键的：希舒美单剂500mg口服后，其组织浓度所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天（Foulds G et al.J Antimicro Chemotherapy，1990，25(SA)73-82）；可达17mg/L（Baldmin DR,et al.Eur Respir J,1990,3:886-890）Amsden GW认为：v口服大环内酯类折点判定标准应为48mg/L （目前NCCLS标准为：R1mg/L）v口服折点判定标准应为32mg/（目前NCCLS标准为HI：S4mg/L）（目前NCCLS标准为SP：R 2mg/L）v抗生素耐药与抗生素不合理使用有关，临床医生关注抗生素有效性同时应关注延长抗生素使用寿命v体外药敏结果和临床治疗结局不一致v缺乏（/也很难进行）多中心、双盲、随机、对照的大样本的不同程度耐药的SP感染使用大环内酯类的研究报告v体外药敏试验的标准化，仅根据纸片法R-I-S是不全面的，应该报告MIC50、MIC90、MIC均值v体外药敏试验的标准化操作 药敏试验不能在5CO2环境下进行，否则CO2降低PH值，使希舒美对SP MIC值升高2倍以上v体外培养基中加入50人血清可使MIC90降低26个对倍稀释度，这一事实在评价低血清浓度时必须考虑的组织穿透力受血清浓度驱动，更受白细胞趋化驱动v白细胞趋化达感染部位，释放药物同时吞噬病原菌，在白细胞内清除细菌v体内疗效要考虑宿主防御功能和的免疫增强作用v与-内酰胺类和氨基糖苷类不同，希舒美的MIC值必须与感染部位和吞噬细胞内的药物浓度相比较，才能判断其是否对病原菌有效v根据希舒美的药代动力学特点，有国外专家提出：如果以32mg/L作为其药敏临界浓度标准，那么临床医师就能更合理地选择抗生素，使疗效最优化Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1999)44,1-6v希舒美在健康志愿者肺上皮衬液中浓度高，但组织穿透度很小，关键是健康人肺组织内并无白细胞存在。一旦存在炎症，存在白细胞，希舒美浓度即会戏剧性升高v细胞内希舒美峰值浓度80mg/L，口服12天后仍可达2040mg/Lv由于希舒美在感染部位有效性，Amsden GW认为（J Antimicro Chem,1999,44:1-6）其对大部分CAP病原菌是有效的，包括肺链，只要MIC 1632mg/L，事实上，希舒美可以有效治疗MIC90达816mg/L鸟分支杆菌感染临床疗效的重要性临床疗效的重要性 Chest 1999;116:535-538 青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)和多重耐药肺炎链球菌(MDRP)引起的社区获得性肺炎患者用大环内酯类抗生素治疗取成功，表明对这些患者的治疗建议不应当仅仅根据体外实验室结果，而应当根据临床实践的结果。NCCLS每年修订折奌判定标准主要就是根据临床实践。肺炎、蜂窝组织炎等组织感染需要抗生素在感染部位达到治疗浓度，持续高于MIC值的抗生素组织浓度在决定临床疗效方面的意义比血清峰浓度更重要The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A)Chest 1999;116:535-538 v 独特的药代动力学和药效学特性，在体内感染局部形成高药物浓度v 在感染部位细菌暴露于高浓度的希舒美时，希舒美可呈杀菌作用v 希舒美最佳的抗菌活性取决于最大的AUCMIC比值v 预测其疗效，应以组织中和吞噬细胞中的AUC为依据Data on file,Pfizer Inc