EASL指南慢性乙肝的处置

.wd.译者：张克译者单位：解放军第四二一医院感染内科翻译起始时间：2017-4-25，7:12翻译完毕时间：2017-5-4，16:00EASL在线公布时间：2017年3月23日EASL 2017 乙肝病毒感染处置的临床实践指南欧洲肝病协会EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infectionEuropean Association for the Study of the Liver 目录概要4前言4背景4流行病学及公共卫生负担4病毒学及免疫病理学4病毒生活周期4HBV的遗传变异性5免疫病理学5自然史及慢性状态的新命名5进展至肝硬化及HCC的相关因素6慢性HBV 感染患者的初始评估6方法学6指南7治疗目标7治疗终点7推荐意见7治疗指征8推荐意见8未承受治疗患者的监测8推荐意见8治疗策略9治疗应答的定义9病毒学应答9HBeAg阳性血清学应答9HBsAg的血清学应答9生化学应答10组织学应答10核苷类似物治疗未经治疗的慢性乙肝患者10有效性10ETV，TDF，TAF治疗患者的监测10核苷类似物治疗的长期结局11核苷类似物停药12核苷类似物治疗失败患者的处置13抗病毒药物耐药的处置13PegIFNa单药治疗慢性乙肝患者13有效性13PegIFNa治疗患者的监测14PegIFNa应答的预测因素及停药规则14PegIFNa的安全性15PegIFNa治疗后的长期结局15慢性乙肝患者的联合治疗16NA+NA16NA+PegIFNa17失代偿期肝硬化患者的治疗17推荐意见17肝移植术后，预防HBV复发18推荐意见18HBV感染特殊人群的治疗18合并HIV感染18合并HDV感染19合并HCV感染19急性乙肝20儿童20医务工作者21妊娠21承受免疫抑制或者化疗患者22透析及肾移植患者23肝外表现24HBV感染的新型标志物24未来治疗观点25HBV的未来治疗观点25HDV的未来治疗25未解决的问题及未满足的需求25利益冲突25致谢26参考文献略26图1：慢性HBV感染患者的自然史及评估基于HBV及肝脏疾病标志物27表1：证据水平及推荐意见(来自于GRADE系统)28图2：慢性HBV处置流程29表2：目前慢性乙肝治疗的主要概念及特征30图3：核苷类似物治疗的累积耐药率31表3：HBEAG阳性慢性乙肝患者，抗病毒治疗1年后的6个月随访结果32表4：HBEAG阴性慢性乙肝患者，抗病毒治疗1年后的6个月随访结果33表5：ETV或者TAF优于TDF的治疗指征*34表6：HBV变异耐药株的常见穿插耐药数据35表7：核苷类似物耐药患者的处置36图4：HBEAG阳性及阴性患者，承受PEGIFNA治疗12周及24周的停药规则37概要乙肝病毒HBV感染仍然是全球公共卫生安康问题，但是已经出现了流行病学变化，主要是以下几种因素所致：疫苗接种策略及移民。本指南更新了最新的推荐意见，是处置HBV感染的最正确策略。慢性HBV感染可以分为5期：(I) HBeAg-阳性慢性感染；(II) HBeAg-阳性慢性肝炎；(III) HBeAg-阴性慢性感染；(IV) HBeAg-阴性慢性肝炎；(V)HBsAg-阴性期。所有慢性HBV感染患者将增加进展至肝硬化及肝细胞癌的风险，这主要依赖于宿主及病毒因素。治疗的主要目标是：通过预防疾病进展，提高存在率，改善生活质量，从而预防HCC的发生。长期抑制HBV复制是目前治疗策略的主要终点，而HBsAg消失是理想的治疗终点。典型治疗指征包括：HBV DNA2000 IU/mL，ALT升高，和/或至少组织学中等病变；而肝硬化患者，则只要HBV DNA可检出，就需要采取治疗。其它的治疗指征包括：妊娠期高病毒载量母亲，预防母婴垂直传播；承受免疫抑制剂或者化疗患者，预防HBV再激活。长期给予强力、高耐药屏障的核苷酸类似物，如：恩替卡韦，富马酸替诺福韦二吡呋酯，艾拉酚胺替诺福韦酯，这是代表性药物。对于中等程度慢性肝炎患者，也可考虑给予聚乙二醇干扰素治疗。并不常规推荐联合治疗。所有治疗及未治疗患者均应定期监测，目的是监测治疗应答及依从性，疾病进展风险，以及是否出现并发症。治疗慢性乙肝患者时，HCC仍然是关心的主要问题。需要特别关注几种特殊人群的HBV感染。未来的治疗策略是“治愈疾病，以及发现新的生物学标志物。前言HBV感染仍然是重要的全球公共卫生问题，发病率及病死率较高13。自2011年准备，2012年公布的EASL临床实践指南以来，已经出现了HBV感染的发病机制及处置的新数据1。本指南的目的是：更新HBV感染最正确处置的推荐意见。为了保证指南尤其是参考文献在合理的长度，因此，参考文献仅纳入了2012年之后出版的文献，读者可在2012年出版的指南中发现较老的支持文献1。指南不可能完全说明预防，包括疫苗接种问题。另外，尽管认知有所增加，但是还存在不确定领域，因此，临床医生，患者，公共卫生机构应根据今后出现的证据进展选择。背景流行病学及公共卫生负担大约2.4亿人为慢性HBV外表抗原携带者，HBsAg阳性流行率地区差异性较大，可从低8%24。在几个高流行国家，发病率呈现下降趋势，主要因为社会经济状态的改善，乙肝疫苗普种方案，也许采取了有效的抗病毒治疗5。但是，在欧洲几个低流行区如：意大利，德国，人口流动及移民仍然是改变流行率及发病率的原因，主要原因是来自欧洲以外高HBsAg流行区的移民及难民6,7。即使普种疫苗，也不可能完全预防HBV感染的急性病例，尤其是高危人群8,9。HBV相关死亡的病例主要与肝硬化和/或肝细胞癌HCC相关，世界范围内，从1990年至2013年，死亡率增加了33%，2013年相关死亡病例686,000例10。病毒学及免疫病理学病毒生活周期人HBV属于嗜肝病毒科家族，为小的、有包膜、主要嗜肝DNA病毒。在宿主体内，病毒复制及包装仅在肝细胞内进展，通过细胞分泌途径，非细胞裂解机制释放病毒。病毒基因组构造非常紧凑。小(3.2 kb)，局部双链，松散环状rcDNA形成4个开放读码框，编码7种蛋白：HBeAg (HBV e 抗原，分泌二聚蛋白)，HBcAg(HBV核心抗原，病毒壳体蛋白)，HBV Pol/RT (多聚酶，逆转录酶活性)，PreS1/PreS2/HBsAg (大、中、及小外表包膜糖蛋白)，HBx (HBV x抗原，初始感染时，需要调节转录)11,12。病毒摄入至肝细胞内，HBV核壳转运至细胞核内，释放rcDNA基因组。在核质内，rcDNA转变为共价、闭合。双链DNA(cccDNA)，通过组蛋白包装，形成游离构造。之后作为转录模板，通过翻译形成各种不同的病毒蛋白13。在病毒衣壳内，除了编码壳蛋白及病毒聚合酶，前基因组RNA逆转录为新的rcDNA。在细胞质内，DNA再循环进入细胞核，维持cccDNA池；也可通过内质网包装，分泌11。除了形成完整感染病毒颗粒直径42纳米外，感染的肝细胞生成大量的无基因组、非感染的、球星或者丝状例子22nm亚病毒颗粒11。病毒基因组可随机整合至宿主基因组；这并不是病毒复制所需，但是，这是参与肝细胞改造的重要机制14。HBV的遗传变异性由于逆转录酶缺乏校正活性，因此，经常出现病毒基因组突变。在感染患者体内，这将导致不同病毒属的共存，也称之为病毒准种，这依赖于宿主环境的压力进化。病毒、肝细胞、免疫应答或者抗病毒治疗之间的相互作用，认为是驱动HBV突变的诱因，这些突变株具有逃防止疫应答或者抗病毒治疗的能力。通过基因组核苷酸差异性分析，可分为9个基因型AI，以及几种亚型12,15。免疫病理学对于急性HBV感染，固有免疫及获得性免疫是充分、及时的。通过诱导大量获得性T细胞反响，通过溶解细胞及独立抗病毒效应表达抗病毒细胞因子，以及诱导B细胞产生中和抗体防止病毒在体内传播，从而去除病毒16,17。感染细胞的死亡导致ccDNA的稀释。当急性感染变为慢性感染时，则出现进展性HBV特异性T细胞功能受损。慢性HBV感染可逐渐通过明确的疾病阶段，这强烈与年龄相关。已经观察到：儿童及青少年慢性HBV感染具有的免疫谱集，与年长者相比，前者免疫功能更弱，这对“免疫耐受期提出挑战16。几项研究说明：病毒特异性及总T细胞功能紊乱多种调节机制，导致HBV持续感染；但是，对于临床表型或者感染的临床分期，则没有明确的T细胞免疫标记16,17。在中国人群中，通过宿主基因组的相关研究发现：8p21.3的INTS10基因与易于持续HBV感染相关，通过IRF3活化，导致时机性去除HBV，之后表达抗病毒干扰素，这明确提出固有免疫在病毒去除中的作用18。自然史及慢性状态的新命名慢性HBV感染是一个动态过程，反映了HBV复制与宿主免疫应答之间的相互作用，并非所有慢性HBV感染均存在慢性肝炎CHB。慢性HBV感染自然史简要分为5期，考虑的因素包括：HBeAg，HBV DNA，转氨酶(ALT)，肝脏炎症的存在或缺失图1。新命名主要基于慢性化的2个主要特点：感染vs肝炎。但是，尽管这种命名可以描述大多数患者，单次测定HBV复制标志物，以及疾病活动标志物，并不能允许立即将患者分入其中的一期。完整评估后，需要连续监测血清HBeAg，HBV DNA及ALT，一些患者可能分入不确定灰色区，需要个体化处置。慢性HBV感染分期并非一定序贯分期：1期：HBeAg-阳性慢性HBV感染，既往称之为“免疫耐受期；特征是：血清HBeAg阳性，HBV DNA非常高，ALT持续在正常范围内根据传统阈值，正常值上限ULN大约为40IU/mL1。肝脏轻微或者无炎症坏死，或者无纤维化，高度的HBV DNA整合和克隆肝细胞增殖，提示可能在感染的早期阶段，肝癌发生已经在进展了1,19。此期更常见于围产期感染的人群，这与保持HBV特异性T细胞功能相关，此期可至年轻成人期20。此期的HBeAg自发转阴率非常低。这些患者具有较高的传染性因为存在较高的HBV DNA水平。2期：HBeAg-阳性慢性肝炎，特征是：血清中存在HBeAg，高水平HBV DNA，以及ALT升高。肝脏存在中等或者严重坏死炎症，加速进展至纤维化1。此期可发生于第一期的几年之后，假设为成人期感染，则此期更常见，和/或更快出现此期。此期结局变化性较大。多数患者可以获得HBeAg血清学转换，HBV DNA抑制，并且进入HBeAg-阴性感染期。其他不能控制HBV的患者，进展至HBeAg-阴性慢乙肝。3期： HBeAg-阴性慢性HBV感染，既往称之为“非活动携带者期，特征是：血清出现anti-HBe，HBV DNA不可测，或者较低(2,000 IU/L(通常为20,000 IU/ml)，并伴ALT持续正常，仅有轻微的肝脏坏死性炎症，较低纤维化。如果一直维持此期，则这些患者具有较低进展至肝硬化或者HCC的风险，但是可以进展至慢性乙肝，通常为HBeAg-阴性患者1。每年可出现HBsAg消失和/或血清学转换，转换率为13%/年1。通常情况下，此类患者具有较低的HBsAg水平(B，特定突变24。对于未承受治疗的慢性乙肝患者，以上因素似乎会影响肝硬化进展1。慢性乙肝患者中，最近开展了预测HCC的不安全因素评分系统，在这些评分系统中，如：GAG-HCC， CU-HCC及REACH-B，已经开展并在亚洲未治疗的慢性乙肝患者中得到确认25，但是，在多数研究中，这些公式似乎并不能给予良好的预测，包括高加索慢性乙肝患者26,27。最近开展及确信的新积分-PAGE-B，高加索人，多数为欧洲人，采用恩替卡韦或者替诺福韦酯治疗的5年内，可以较好预测HCC的发生，而且很容易应用于临床实践，因为这个公式主要基于可以获得的参数血小板，年龄，性别28。即使未经治疗的慢性乙肝患者，PAGE-B评分系统似乎也可以预测HCC的发生29,30。慢性HBV 感染患者的初始评估慢性HBV感染患者的初始评估应包括：详尽的病史，体格检查，疾病活动程度及严重性评估，HBV感染标志物图1。另外，应建议对所有一级亲属及性伴侣进展HBV血清学标志物评估(HBsAg, anti-HBs, anti-HBc)，如果这些标志物阴性，则建议疫苗接种。(1)肝病严重程度的评估非常重要，主要区分患者是否需要治疗，以及筛查HCC。基于体格检查及生化学参数AST，ALT，GGT，AKP，TBIL，ALB，球蛋白，全血细胞计数，PT时间。对于所有患者，均推荐行腹部超声检查。当生化学及HBV标志物不能获得结论时，应实施肝活检或者非侵袭性试验，以确定疾病活动程度31。在非侵袭性方法中，包括肝脏硬度测定，肝脏纤维化的血清学标志物，多数研究中，白用瞬时弹性扫描，对于检出进展期纤维化，似乎可以提供较高的诊断准确性。对于进展期纤维化或者肝硬化，非侵袭性方法诊断的准确性高于排除的准确性31,32。严重炎症伴高ALT水平时，瞬时弹性扫描的结果可能会出现误差31,32。(2) HBeAg及anti-HBe检测，可以确定慢性HBV感染的分期。(3)血清HBV DNA水平，可帮助建设诊断，建设感染分期诊断，决定是否治疗，以及后续监测。(4)血清HBsAg定量，是非常有用的，尤其是HBeAg-阴性慢性感染，以及采用干扰素-治疗的患者。(5)初始评估中，不必检测HBV基因型，单其对采用干扰素治疗有用，与治疗应答及HCC风险相关。(6)根基疾病，包括酗酒，自身免疫性疾病，代谢性肝病脂肪变或者脂肪性肝炎，以及其它原因所致的慢性肝病，应系统性评估，以排除合并丁型肝炎HDV，丙型肝炎HCV，以及HIV感染。(7)检测甲型肝炎病毒抗体(anti-HAV)，anti-AHV阴性患者，应建议接种甲肝疫苗。方法学这些指南由指南委员会选择的专家写成，由外审专家评审，并由EASL委员会批准。这些指南主要基于现有的文献，如果不能获得相关证据，则采用专家的观点及经历。自从上版指南公布以来，已经出版了许多重要的文献，本版本评估了2016年12月之前出版的文献资料。并根据GRADE评级系统，评价证据及推荐意见33表1。推荐意见的强度分为强：1；弱：2，反映了存在证据的质量(I, II-1, II-2, II-3, III)。声明及定义没有进展分级。因为实践原因，本指南采用月，而不是周如：6及12个月，代替了24及48/52周。指南治疗目标慢性HBV感染的主要治疗目标是：通过预防疾病进展及后续HCC的发生，提高存在率及生活质量。抗病毒治疗的其它目标是：预防母婴垂直传播，乙肝再激活，预防及治疗HBV相关肝外表现。获得这些目标的可能性，依赖于治疗的时间，感染的自然史，疾病所处的阶段，患者的年龄。纤维化及肝硬化的好转，认为是已经存在纤维化或者肝硬化情况的进一步治疗目标，尽管还未完全说明其对临床结局的意义。在某种程度上，预防HCC的治疗策略不同于防止纤维化进展的策略。对于HBV诱导的HCC患者，核苷酸类似物治疗的目标首先是：抑制HBV复制，以诱导HBV相关肝病的稳定，防止肝病进展；其次是：采用HCC治愈性方法后，减少HCC复发。稳定HBV诱导肝病也可认为是HCC安全、有效治疗策略的前提条件。对于急性HBV患者，防止出现急性或者亚急性肝衰竭是主要的治疗目标。通过缩短疾病持续时间与之相关病症，降低慢性化风险，改善生活质量，也认为是治疗的相关目标。治疗终点推荐意见l 长期抑制HBV DNA水平，是目前所有治疗策略的主要终点(证据水平I，推荐意见等级1)。l 对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，诱导HBeAg消失，伴或者不伴anti-HBe血清学转换，是有价值的治疗终点，通常代表对慢性HBV感染的局部免疫控制(证据水平II-1，推荐意见等级1)。l 生化学应答定义为：ALT复常，这也应认为是额外的终点，对于长期抑制HBV复制的患者，多数可以获得此目标(证据水平II-1，推荐意见等级1)。l HBsAg消失，伴或者不伴anti-HBs血清学转换，是理想的治疗终点，因为这说明明显抑制HBV复制及病毒蛋白表达(证据水平II-1，推荐意见等级1)。HBV DNA复制水平是最强的单个预测的生物学标志物，与慢性HBV感染的疾病进展、长期结局相关。通过抗病毒药物抑制病毒复制说明：绝大多数患者可以获得消除慢性HBV所致的坏死性炎症， 减轻进展期纤维化，减少HCC的风险。因此，其代表了目前治疗的基石终点1,25,3440。HBV DNA抑制水平，获得的这些效益，还未很好的定义，但是推测是越低越好。治疗诱导HBeAg消失及血清学转换anti-HBe，标志着局部免疫控制，常常进入慢性HBV感染的低复制期。此期是否持续存在，这仅能依靠停药证实。终止治疗后，HBeAg血清学转换，可能会进展为HBeAg-阴性CHB (甚至是在核苷类似物稳固治疗之后)，使得这种终点并不可靠41,42。因此，不管是否出现HBeAg血清学转换，应一直服用抗病毒药物治疗，直至出现HBsAg消失，这是一种替代性策略。将HBV DNA抑制至不可测水平，可出现ALT正常化。完全抑制病毒后，ALT持续升高的患者，这与较低纤维化缓解相关，可能是组织学疾病进展的原因43。这种情况的最可能解释是：合并出现肝损伤的其它原因，如：酒精或者非酒精性脂肪性肝病34,44。与之相反，短暂性ALT升高则暗示：某种程度的免疫功能重建，这与较好的结局相关1,45,46。HBsAg消失认为是理想的治疗终点，称之为“功能性治愈functional cure，但是，目前的抗病毒治疗，罕见获得此目标。自发性HBsAg血清学转换，罕见出现炎性肝病再活动的情况，但是，对于免疫功能明显障碍的患者，则可出现肝炎再活动的情况4752。HBsAg消失的主要优势是：可以安全停用抗病毒药物。由于cccDNA的持续存在及HBV DNA与宿主整合，不可能完全去除慢性HBV感染1，目前还不清楚：HBsAg消失+预防慢性HBV感染的长期并发症是否优于抑制HBV DNA可以获得的目标。HBsAg自发消失后，仍可出现HCC (年发病率大约为0.55%)53。如果在年轻阶段获得HBsAg消失，和/或缺乏明显纤维化，则HCC的风险较低1,54。一项亚洲队列研究，纳入了287患者，均为核苷类似物治疗后诱导HBsAg去除的人群，仅2例患者基线时存在肝硬化进展至HCC或者死亡年风险0.7%，与无HBsAg去除的患者相比，前者可明显降低HCC风险(HR 0.09，p2,000 IU/ml，ALTULN，和/或至少中等程度肝脏坏死性炎症，应承受治疗(证据水平I，推荐意见等级1)。l 代偿期或者失代偿期肝硬化患者，需要承受治疗，治疗指征：HBV DNA可检出，而不管ALT水平(证据水平I，推荐意见等级1)。l 当HBV DNA20,000 IU/ml，且ALT2ULN时，应开场治疗，而不管纤维化程度(证据水平II-2，推荐意见等级1)。l HBeAg阳性慢性HBV感染定义为：ALT持续正常，且HBV DNA高水平，如果年龄超过30岁，则可予以治疗，而不管肝脏组织学病变的严重程度(证据水平III，推荐意见等级2)。l HBeAg阳性或者HBeAg阴性慢性HBV感染，且有HCC家族史或者肝硬化家族史，以及存在肝外表现，即使不能满足典型治疗指征时，也可进展治疗(证据水平III，推荐意见等级2)。HBeAg阳性或者阴性慢性乙肝患者，治疗指征通常一样图2，这主要基于以下三个标准的联合考量： 血清HBV DNA水平 血清ALT水平 肝脏疾病的严重程度无肝硬化患者，当HBV DNA2,000 IU/ml，血清ALT水平超过传统正常值上限ULN时，传统肝活检评估肝脏严重程度至少中等坏死性炎症，和/或至少中等纤维化，这些情况需要承受治疗。当HBV DNA20,000 IU/ml，且ALT2ULN，可以开场治疗，甚至是在无肝活检的情况之下。肝活检可以提供额外有用的信息，但是通常并不能改变治疗的决定。非侵袭性方法评估纤维化程度，多数来自前瞻性评估，对于未进展肝活检的患者，开场治疗时，确认或者排除肝硬化，这是非常有用的。对于HBV DNA2,000 IU/ml，至少中等程度纤维化，即使ALT正常，也需要开场抗病毒治疗。对于不能耐受或者拒绝肝活检的患者，则可采用非侵袭性纤维化标志物决定治疗指征。具体解释详见EASL-ALEH相关指南“非侵袭性检测评估肝脏疾病严重程度及预后，32例慢性HBV感染患者，ALT正常，肝脏硬度9 kPa；或者ALT升高，但小于5ULN，且硬度12 kPa，则认为是严重纤维化或者肝硬化。一旦确定慢性HBV感染，则也需要采用其它等效的弹性扫描或者血清学方法评估肝脏纤维化程度。治疗也应考虑到患者的年龄， 状态，HBV传播的风险，HCC或者肝硬化家族史，以及肝外表现图2。未承受治疗患者的监测推荐意见l HBeAg-阳性慢性HBV感染患者，假设年龄30岁，不符合上述任何一种治疗指征时，则至少每36个月随访一次(证据水平II-2，推荐意见等级1)。l HBeAg-阴性慢性HBV感染患者，以及血清HBV DNA2,000 IU/ml，且并不满足上述治疗指征，应每612个月随访一次(证据水平II-2，推荐意见等级1)。l HBeAg-阴性慢性HBV感染患者，且血清HBV DNA2,000 IU/ml，不满足上述任何治疗指征，则应在第一年内，每3个月随访1次，之后每6个月随访1次(证据水平III，推荐意见等级1)。对于不符合抗病毒治疗指征的患者，应定期评估血清ALT，以及HBV DNA水平，非侵袭性标志物检测肝脏纤维化严重程度图2。HBeAg-阳性慢性HBV感染患者，假设未承受抗病毒治疗，则应至少每3个月检查ALT，每612个月检查HBV DNA，每12个月评估肝纤维化程度1。HBeAg-阴性慢性HBV感染患者，且HBV DNA2,000 IU/ml，应每612个月检查ALT，定期检查HBV DNA及肝脏纤维化评估，也许每23年检查1次。对于此类患者，HBsAg定量水平有助于决定随访频次21。如果患者HBsAg100IU/ml，则可以每12个月检查ALT，每3年检查HBV DNA及肝纤维化；如果HBsAg1000IU/ml，则建议每6个月检查ALT，每2年检查HBV DNA及肝纤维化评估1,21,55。HBeAg-阴性慢性HBV感染患者，且HBV DNA2,000 IU/ml，应在第一年，每3个月检查ALT，之后每6个月检查ALT，至少每年检查HBV DNA及肝纤维化评估采用非侵袭性方法，检查时间至少3年。如果在3年内，患者不能满足治疗指征中的任何一项标准，之后继续随访至终身55。治疗策略目前，慢性乙肝患者存在2中主要治疗策略：采用核苷类似物或者干扰素治疗，目前采用聚乙二醇干扰素治疗PegIFN-表21,56。欧洲批准用于治疗乙肝病毒的核苷类似物包括：拉米夫定(LAM)，阿德福韦酯(ADV)，恩替卡韦(ETV)，替比夫定(TBV)，富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)，艾拉酚胺替诺福韦酯(TAF)；进一步分类为低耐药屏障抗HBV药物(LAM，ADV，TBV)，以及高耐药屏障药物(ETV，TDF，TAF) (图3)1,56,57。强力、高耐药屏障核苷类似物药物(如：ETV, TDF, TAF)治疗的主要优势是：对于绝大多数患者，可预测的长期高效抗病毒作用，将HBV DNA抑制至不可测水平，以及这些药物的良好安全性表21,56,57。这些药物可以安全用于任何HBV感染患者，而且可能是某些特定患者的唯一治疗策略，包括：失代偿期肝病，肝移植，肝外表现，急性乙肝，或者慢性HBV严重恶化5761。对于免疫抑制的患者，为了预防HBV再激活，采用核苷类似物治疗也是唯一的治疗策略。另外，预防高病毒载量患者的HBV传播，且这些患者并不能满足典型治疗指征，也是唯一采用核苷类似物治疗的未来指征1,49,50,52,56,57。PegIFNa治疗策略的合理性：长期免疫控制，固定疗程。PegIFNa治疗的主要缺点是：应答的高度易变性，相对副作用较多，使得众多患者不能或者不愿意采用此种治疗策略表21,56。根据患者疾病严重程度，HBV基因型，疾病所处阶段，以及HBV DNA水平，HBsAg及HBeAg状态，选择适合干扰素治疗的人群，有助于预测个体化应答1,56。已经建设了治疗过程中的早期预测，也可作为额外的工具如：停药规则，这也是个体化治疗策略，这将有助于早期应答不佳的患者，长期治疗应答差，可早期终止PegIFNa 治疗1。理论上，核苷类似物联合PegIFNa治疗可以提供更多的优势：联合核苷类似物强力抗病毒+干扰素的免疫调节作用1,56,62,63。但是，支持此类联合疗优越性的证据还很缺乏，而且还存在很多一直没有解决的问题，包括：患者的选择，开场治疗的时间，以及联合治疗的时间，这些均需要在未来的研究中得以说明。治疗应答的定义应答可以分为：病毒学，血清学，生化学，组织学应答。在治疗期间及治疗后可以估计所有应答。根据治疗的时间点治疗期间或者治疗后及治疗类型，病毒学应答的定义各异1。病毒学应答(1)核苷类似物治疗l 核苷类似物治疗期间病毒学应答定义：采用高灵敏PCR检测下限为10IU/ml检测，HBV DNA不可测。初始无应答定义为：治疗3个月后，血清HBV DNA水平下降小于1 log10。局部应答定义为：依从性好的患者，治疗至少12个月后，HBV DNA下降超过1log10，但是仍可测出HBV DNA。病毒学突破定义为：治疗期间，与最低HBV DNA相比，病毒反弹超过1log10；其出现于生化学突破特征是ALT升高之前。核苷类似物耐药的特征是：选择出HBV 突变株氨基酸替代，导致对核苷类似物敏感性下降。l 对于终止核苷类似物治疗的患者，停药后持续病毒学应答定义为：终止治疗至少12个月后，血清HBV DNA2000IU/ml。(2) PegIFNa治疗l 病毒学应答定义为：血清HBV DNA2,000 IU/ml。通常在治疗6个月及治疗完毕后进展评估。l 停药后持续病毒学应答定义为：终止治疗12个月后，血清HBV DNA2,000 IU/ml。HBeAg阳性血清学应答HBeAg消失及HBeAg血清学转换，如：HBeAg消失及出现anti-HBe仅针对HBeAg-阳性患者。HBsAg的血清学应答 HBsAg消失，HBsAg血清学转换，如：HBsAg消失及出现anti-HBs (针对所有患者)。生化学应答定义为：ALT复常基于传统的ULN，40IU/mL。因为随着时间推移，ALT活性经常出现波动，治疗后1年内，至少每3个月随访一次，测定ALT水平，以便确定是否出现治疗后持续生化学应答。需要指出的是：终止治疗后持续生化学应答，有时很难评估，因为终止治疗后的1年内，某些慢性乙肝患者，在长期生化学缓解之前，可能会出现短暂ALT升高。对于此类病例，ALT升高后，至少密切随访2年，这似乎是合理的，目的是：确定停药后持续生化学缓解。组织学应答定义为：与治疗前组织学相比，坏死性炎症评分下降组织学活动性积分或者Ishak评分下降2分，无纤维化恶化。核苷类似物治疗未经治疗的慢性乙肝患者有效性推荐意见l 长期给予强力、高耐药屏障核苷类似物，是治疗的选择，不管肝病的严重程度(证据水平I，推荐意见等级1)。l 单药治疗的首选药物为：ETV,，TDF，TAF(证据水平I，推荐意见等级1)。l 不推荐LAM，ADV，TBV治疗慢性乙肝(证据水平I，推荐意见等级1)。核苷类似物治疗的有效性，已经通过随机、对照III期临床试验得以证实(表3及表4)。非肝硬化及代偿期肝硬化患者的治疗策略一样，主要因为核苷类似物治疗的有效性及长期治疗的安全性。对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，ETV治疗5年，可以获得99%的累积病毒学应答率，53%的HBeAg可能消失率26。TDF治疗HBeAg-阳性慢性乙肝患者5年后，97%的患者可出现病毒学应答，73%的患者ALT正常化34，而HBeAg消失率为49%，HBeAg血清学转换率为40%，HBsAg消失率为10%，HBsAg血清学转换率为8%。对于HBeAg-阴性慢性乙肝患者，ETV治疗5年的累积病毒学应答率及生化学应答率分别为98%、95%，耐药率1%26,6468。TDF治疗HBeAg-阴性慢性乙肝患者8年纳入临床试验后，99%出现病毒学应答HBV DNA400copies/ml，没有发现TDF耐药，88%的患者出现ALT正常化69。真实实践中，采用TDF治疗HBeAg-阴性慢性乙肝患者34年，病毒学应答率为92%100%，没有发现TDF耐药，75%的患者ALT正常化7073。采用ETV或者TDF治疗的1年内，无HBeAg-阴性慢性乙肝患者出现HBsAg消失，长期治疗8年，仅极少数患者1%出现HBsAg消失。对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，采用TAF治疗48周及96周，病毒学应答率分别为64%、75%74,75，HBeAg消失率及anti-HBe血清学转换率分别为14%、10%；22%、18%。在同一项研究中，治疗96周时，ALT正常化率传统ALT ULN，TAF与TDF相比，前者较高，分别为75%、68%，然而，仅1%的患者出现HBsAg去除7476。对于HBeAg-阴性慢性乙肝患者，TAF治疗48周时，病毒学应答率为94%76，绝大多数在治疗96周时，仍维持病毒学应答90%。仅1例承受TAF治疗的HBeAg-阴性慢性乙肝患者1%，在治疗96周时获得了HBsAg去除77。在2项对照研究中，这些病毒学及血清学结果与TDF治疗组相似。目前，仅获得了TAF治疗96周的结果，目前的研究还在进展之中表3及表4。ETV，TDF，TAF治疗患者的监测推荐意见l 所有承受核苷类似物治疗的患者，均应定期评估，包括ALT及血清HBV DNA(证据水平I，推荐意见等级1)。l 承受核苷类似物治疗的患者，均存在肾损害的风险，承受TDF治疗的患者，无论是否存在肾损害风险，均应定期承受肾脏功能监测，包括估计肾小球滤过率eGFR及血磷水平(证据水平II-2，推荐意见等级1)。l 承受TDF治疗的患者，和/或伴根基肾病或者骨病，将存在风险，可考虑转为ETV或者TAF，这依赖于既往LAM暴露史(证据水平II-2/I，推荐意见等级1)。对于需要治疗的患者，均可考虑予核苷类似物治疗，并选用高耐药屏障的药物ETV，TDF，TAF，并且定期监测。基线时，应检测全血细胞计数，肝脏及肾脏功能(eGFR及血清磷)，血清HBV DNA采用高灵敏PCR测定。对于eGFR50ml/min的患者，采用ETV或者TDF治疗时，应进展剂量调整。直至eGFR15ml/min前，TAF剂量仍维持25 mg，药代动力学模型数据说明：在eGFR15ml/min在正常肾功能之间，无需进展剂量调整，尽管这未在说明书中说明(VemlidySmPC)78。另外，对于所有患者，需要评估基线肾脏功能。较高肾脏风险因素包括以下中的一种至多种：失代偿期肝硬化，肌酐去除率eGFRS60 ml/min，控制不佳的高血压，蛋白尿，控制不佳的糖尿病，活动性肾小球肾炎，合并使用肾脏损害的药物，或者固体器官移植。治疗期间，在治疗的第一年内，应每34个月检测肝脏功能，之后每6个月检测一次。治疗第1年内，每34个月检测HBV DNA，之后每612个月检测1次；如果HBV DNA不可测，则每12个月检测HBsAg定量，对于去除HBsAg的患者，应检测anti-HBs。采用ETV及TDF长期治疗的患者中，有报道轻微肾功能下降的情况，但是，采用TDF治疗的患者中，潜在肾毒性更高。TDF治疗的患者中，也可出现Fanconi综合征，可采用转换为ETV进展挽救治疗。另外，采用敏感标志物肾小球、肾小管功能，骨密度研究显示：采用TDF治疗的患者，可出现eGFR下降及骨密度下降70,7987。因此，截至目前，对于所有承受TDF治疗的慢性乙肝患者，均应监测血清肌酐eGFR及血清磷。而且，高肾脏病变风险的慢性乙肝患者，在承受核苷类似物治疗时，应监测血清肌酐eGFR。治疗第1年内，每3个月监测肾脏功能，如果没有肾脏功能恶化，之后每6个月检测1次。对于肌酐去除率60ml/min或者血清磷2mg/dl的患者，需要密切监测肾脏功能。2项登记的TAF临床试验，比较TAF与TDF，结果证实：在药物作用方面，在治疗的48周及96周，通过肾脏的几项标志物肾小球及肾小管功能，以及骨骼转换，TAF优于TDF7477,88。2组患者中，治疗48周时，在反响肾脏及骨功能标志物方面，存在明显差异。2项研究均显示eGFR下降方面的差异：对于HBeAg 阳性患者，-0.6 ml/min vs. -5.4 ml/min(p0.0001)；对于HBeAg-阴性患者，-1.8 ml/min vs.-4.8 ml/min(p = 0.004)。TAF及TDF治疗的患者间，出现了同样的血清肌酐变化：TAF及TDF治疗的HBeAg-阳性患者，肌酐变化数值分别为0.01 mg/dl vs.0.03 mg/dl(p = 0.02)；HBeAg-阴性患者，分别为0.01 mg/dl vs.0.02 mg/dl (p = 0.32)。同样，髋关节骨密度变化，TAF低于TDF(HBeAg-阳性患者为：-0.10% vs.-1.72%p0.0001；HBeAg-阴性患者为-0.29% vs.-2.16%p0.0001)；脊柱(HBeAg-阳性患者为：-0.42% vs.- 2.29%p0.0001；HBeAg-阴性患者为-0.88% vs.- 2.51% p0.0001) 。肾小管功能，以及骨转换的生物学标志物的其它数据说明：治疗96周时，与TDF相比，TAF具有较小的全身作用，较少进展至慢性肾脏疾病以及对骨骼的影响96.75,77。缺乏长期临床数据，但是，最近的HIV患者的研究发现：对于已经存在肾脏功能不全或者骨异常的患者，也发现TAF优于TDF8992。这些合并的数据也证实：治疗48周时，与治疗基线相比，可以稳定肾脏参数(GFR，肌酐)，但可以改善尿蛋白，白蛋白尿，肾小管性尿蛋白(p0.001)，以及增加髋关节及肌注骨密度(平均百分比变化：+1.47，+2.29，p0.05)91；治疗96周时，也出现了同样的结果92。这些结果是否可以解释为改善慢性乙肝患者的长期临床结局，还需要进一步定义，但是，长期核苷类似物治疗，应首选安全性谱集较高的药物，尤其是年长的慢性乙肝人群，存在合并症的患者。因此，对于恶化性肾脏功能的慢性乙肝，或者低eGFR，和/或骨质减少/骨质疏松，尤其是年长者，在选择核苷类似物治疗时，应考虑将生理性下降至病理学异常的风险降至最低表5。对于此类慢性乙肝患者的人群，ETV及TAF是恰当的选择，对于既往暴露过LAM的患者，则选用TAF。核苷类似物治疗的长期结局推荐意见l 长期承受核苷类似物治疗的患者，应一直监测HCC(证据水平II-2，推荐意见等级1)。l 开场核苷类似物治疗时，对于肝硬化及中高HCC积分风险的所有患者，应强制筛查HCC(证据水平II-2，推荐意见等级1)。ETV或者TDF单药长期治疗说明：可以阻止肝病进展，也可以明显改善坏死性炎症及纤维化，对于已经存在肝硬化的患者，通常可以缓解1,34。而且，已经存在失代偿期肝硬化并发症的患者，尤其是失代偿早期，可以改善或者消除肝硬化，可以戏剧性的降低肝移植的需求1。承受核苷类似物治疗的慢性乙肝患者，仍然存在进展至HCC的风险，这是关心的主要问题24,25。来自随机，或者匹配的对照研究显示：采用核苷类似物治疗，似乎会降低HCC的发病率24,25。对于承受ETV或者TDF治疗首个5年的慢性乙肝患者，最近的数据说明：可降低HCC发生率，对于基线存在肝硬化的患者，这种降低趋势更为明显93。另外，对于伴或者不伴代偿期肝硬化的慢性乙肝患者，采用ETV或者TDF治疗时，HCC似乎是影响长期存在率的唯一原因94。绝大多数慢性乙肝患者选用核苷类似物治疗，主要原因是这些药物对于总体长期治疗结局的益处，主要的临床挑战是：区分存在HCC风险的患者，对于这些患者需要密切监测。亚洲HCC风险评分，GAG-HCC，CU-HCC，以及REACH-B，已经在亚洲慢性乙肝患者治疗中得到确定25，但是，PAGE-B评分是唯一较好预测的评分系统，可以预测白种人慢性乙肝患者的HCC28。基于HCC风险评分，患者分为3类：低，中及高HCC风险。对于低HCC风险组，无或者不可能进展至HCC，因此，无需HCC监测25,28。尽管一直存在进展至HCC的风险，但是，对于长期承受有效核苷类似物治疗的患者，可以提高总体存在率1,39,9496。对于长期承受核苷类似物治疗的患者，初始HBeAg阳性，发生HBsAg消失的患者数量较低经过58年治疗后，大约为10%12%；而HBeAg阴性患者，则极为罕见58年治疗后，12%1,83。核苷类似物停药推荐意见l 当确认HBsAg消失，伴或者不伴anti-HBs血清学转换，可终止核苷类似物治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。l 对于无肝硬化的HBeAg阳性患者，如果获得稳定的HBeAg血清学转换，且HBV DNA不可测，并且至少完成12个月的稳固治疗，可以终止核苷类似物治疗，但须保证停药后密切监测(证据水平II-2，推荐意见等级2)。l 对于经过选择的HBeAg阴性患者，如果或者长期3年病毒学抑制，如果能够保证停药后密切监测，可以终止核苷类似物治疗(证据水平II-2，推荐意见等级2)。通常情况下，由于核苷类似物不能铲除HBV，罕见HBsAg消失83，因此，对于绝大多数承受核苷类似物治疗的慢性乙肝患者，需要长期治疗。目前广泛承受的停药规则，仅适用一小局部HBeAg-阳性慢性乙肝患者获得HBeAg血清学转换，且HBV DNA不可测，并且稳固治疗时间已经6个月，或者12个月1,56。根据现有数据，此类停药患者中，停顿核苷类似物治疗3年后，绝大多数患者将维持HBeAg血清学转换90%，病毒学缓解定义为HBV DNA200020000IU/ml比例50%41。因此，临床医生可考虑持续核苷类似物治疗，直至HBsAg去除这代表目前最安全的治疗终点1。对于HBeAg阴性慢性乙肝患者，应给予长期，也许是无限期核苷类似物治疗，仅在出现HBsAg消失时，才考虑安全停药1。最近的证据，主要来源于亚洲国家，HBeAg阴性慢性乙肝患者的停药标准是：获得血清HBV DNA不可测，且间隔6个月的3次检查均如此97；在此情况下，可以考虑停用核苷类似物。影响核苷类似物停药后病毒学缓解的重要因素似乎是：治疗期间HBV DNA不可测的持续时间41。根据现有数据，病毒学缓解的定义为：HBV DNA25年41，因此，终止核苷类似物治疗前的最正确治疗持续时间，目前还不清楚。对于治疗前为肝硬化的患者，终止核苷类似物治疗后，少见的、但可以出现明显肝炎活动，甚至出现威胁生命的情况98，因此，对于肝硬化患者，终止治疗并不可行。而且，仅在核苷类似物停药后1年内，密切随访ALT及HBV DNA时，才考虑停用核苷类类似物。不幸的是，截止目前，尚无可靠的安全停用核苷类似物的预测指标。再次治疗的标准也非常重要，但是还没有完全确定41。基于合理的临床判断，未治疗的慢性乙肝患者的治疗指征同样也适用于终止核苷类似物后再次承受治疗的患者。核苷类似物治疗失败患者的处置推荐意见l 预防耐药依赖于选用一线治疗药物，高耐药屏障的核苷类似物(证据水平I，推荐意见等级1)。l 对于所有治疗失败的患者，应评估患者对治疗的依从性(证据水平II-1，推荐意见等级1)。l 治疗失败的处置应基于核苷类似物耐药的数据(证据水平II-2，推荐意见等级1)。l 如果一旦出现病毒学失败，应更改治疗方案(证据水平II-1，推荐意见等级1)。预防出现耐药主要基于采用强力抑制病毒、高耐药屏障的一线核苷类似物药物图3。应防止联合使用低耐药屏障的核苷类似物，如：拉米夫定或者替比夫定联合阿德福韦酯，因为这将导致不恰当的病毒学抑制，并且出现耐多药病毒株。另外，明确防止使用低耐药屏障药物序贯单药治疗，因为存在较高的出现多耐药病毒株的风险99。对于不能获得ETV，TDF，TAF的地区，或者经治患者，处理核苷类似物治疗失败仍然是非常棘手的问题。与之相比，在常规使用高耐药屏障药物的国家，对治疗失败的影响极小。治疗失败定义为：初始无应答，局部病毒学应答，病毒学突破见“应答定义100。初始无应答：对于任何承受核苷类似物治疗的患者，出现初始无应答时，应检查患者的依从性，这是非常重要的。依从性不佳是初始无应答的主要原因，发现可能的耐药突变株可以帮助确定挽救治疗策略。初始无应答几乎仅见于采用阿德福韦酯治疗的患者，因为此药的抗病毒作用较弱，应快速转至TDF或者ETV。局部病毒学应答：采用目前核苷类似物治疗的患者中，均可能遇到局部病毒学应答。检查患者依从性非常重要。如果患者承受低耐药屏障的药物(LAM, ADV, TBV)，则推荐转换为强力、无穿插耐药的药物。多数情况下，承受ETV或者TDF治疗的患者，局部病毒学应答与治疗前较高病毒载量相关，并非是缺乏治疗有效性的结果，而是抗病毒药物强度的限制。对于治疗48周时，仍然局部病毒学应答的患者，必须考虑这些的动态变化，对于HBV DNA水平持续下降，则可承受同一药物继续治疗，因为随着治疗时间的延长，可增加病毒学应答率，而且这两种药物的长期单药治疗，出现耐药的风险非常低。据推测：这同样适用于TAF。对于HBV DNA水平持续不变的情况，尤其是进展期肝病患者，设想可转换为另外一种药物，或者联合ETV+ TDF/TAF。 (见“核苷类似物长期结局章节)。病毒学突破：对于依从性佳的患者，出现病毒学突破时，主要与出现HBV突变株相关。病毒学突破主要依赖于核苷类似物的耐药屏障。一旦发现病毒学突破，并在间隔1个月时间确认，则应立即挽救治疗，以预防病毒载量的进一步升高，以及后续的ALT升高，防止肝病的进一步进展包括肝衰竭风险99,100。抗病毒药物耐药的处置抗病毒耐药已经成为一个可以处理的问题。耐药风险与基线较高HBV DNA水平、HBV DNA下降速率慢、既往承受二线核苷类似物治疗相关。通过监测HBV DNA，可以发现耐药，理想情况是：区分突变位点，以便采用恰当的治疗药物。对于耐药病例，应立即选用恰当的挽救治疗，选择有效的抗病毒药物无穿插耐药，将诱导多耐药株的风险降至最低。表6列举了最常见耐药株的穿插耐药数据。表7列举了挽救治疗的推荐意见99,100。对于多耐药的患者，应在参照实验室进展耐药检测。几项临床试验已经评估了TDF+ETV的联合治疗，作为挽救治疗，这种方案似乎是安全的策略101104。PegIFNa单药治疗慢性乙肝患者有效性推荐意见l 对于HBeAg阳性或者阴性慢性乙肝患者，轻度至中度病变，可考虑PegIFNa作为初始治疗策略(证据水平I，推荐意见等级2)。l PegIFNa的标准治疗时间为48周(证据水平I，推荐意见等级1)。l 对于选择的HBeAg阴性慢性乙肝患者，可延长PegIFNa治疗时间超过48周，这可能是有益的(证据水平II-1，推荐意见等级2)。仅轻度中度慢性乙肝患者，也许是代偿期肝硬化无门脉高压选择的患者，可以考虑予PegIFNa治疗表2。对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，采用PegIFNa治疗，假设治疗6个月时存在应答，治疗满12个月时的应答率为20%30%表3。尽管6个月治疗时，多数患者出现HBeAg消失或者血清学转换，但是，采用6个月PegIFNa和/或低剂量治疗的效果，劣于推荐的12个月治疗疗程。3项大型临床试验的荟萃显示：治疗后6个月的联合治疗终点HBeAg消失，伴HBV DNA2,000 IU/ml的获得率为23%105表3。 在治疗后6个月或者HBeAg消失的患者中，大约81%的患者