HIVAIDS合并机会性感染的诊断与治疗

1,HIV/AIDS合并机会性感染的诊断与治疗,2,内容提要,概述念珠菌病隐球菌性脑膜炎PCP弓形虫脑炎隐孢子虫腹泻进行性多灶性脑白质病CMV视网膜炎,3,概述,4,机会性感染的定义,当人体的免疫功能下降时，原本已经寄生在人体中的一些非致病性微生物可以造成的疾病，或者是对致病微生物的易感性增加而发生感染。它是艾滋病患者就诊、入院、死亡的重要原因。,5,机会性感染的特点（1）,病原体的多样性：细菌、病毒、真菌、原虫等。感染部位的多样性：肺部、消化道、脑、皮肤和黏膜。病情的复杂性：可能涉及多个脏器的损伤、病损程度可以很严重、治疗难度大、疗程相对较长。,6,机会性感染的特点（2）,在不同的CD4水平上，各种机会性感染的发生几率是不同的。机会性感染未经正确的治疗，其预后差，常导致患者的死亡。但早发现、早治疗机会性感染，仍能延长患者的存活期。预防治疗可以降低机会性感染的发生率，降低死亡率。,7,CD4计数和OIs之间的关系（1）,CD4计数200500 ：皮肤真菌感染口腔念珠菌病结核病单纯疱疹带状疱疹口腔毛状白斑Kaposi肉瘤非何杰金淋巴瘤,8,CD4计数和OIs之间的关系（2）,CD4计数50200：肺孢子菌肺炎（PCP）隐球菌病弓形体病艾滋病痴呆综合征,9,CD4计数和OIs之间的关系（3）,CD4计数50：隐孢子虫病巨细胞病毒病鸟分枝杆菌复合群感染原发性中枢神经系统淋巴瘤进行性多灶性白质脑病（PML）,10,念珠菌病,11,概述,口咽和食管念珠菌病很常见最常见于 CD4 200个/L的患者接受ART的患者发生率低外阴阴道念珠菌病也发生于HIV(-)女性，并不代表免疫抑制免疫抑制严重者，病变更重，容易复发通常由白色念珠菌引起，在免疫严重抑制着或难治病例也可由光滑念珠菌引起。,12,口腔念珠菌病的诊断,典型表现为颊粘膜、舌面上无痛性奶酪样白斑，容易拭去（鹅口疮）也可以呈现红色斑点、斑片其它表现有：萎缩性红斑、口角炎（口角部裂隙、糜烂、溃疡、红斑）好发于CD4250、长期应用抗生素、激素等。诊断：主要靠临床表现，也可以镜检（KOH溶液）。培养主要用于分型和药敏试验,13,鹅口疮：白斑,14,红斑,15,念珠菌感染引起的口角炎,16,口腔念珠菌病的治疗,制霉菌素局部涂抹，50万单位，45次/天碳酸氢钠溶液漱口，45次/天 如果对上述治疗无反应，给予氟康唑100 mg/次，口服，1次/日， 疗程1-2周或者伊曲康唑200mg/天口服，12周顽固或复发病例：长期维持治疗，氟康唑100 mg/天，或200mg，每周3次,17,食道念珠菌病,表现：胸骨后痛、吞咽困难、吞咽痛，发热多伴有鹅口疮内镜检查见食管粘膜白斑，伴或不伴溃疡诊断性治疗非常有用,18,食道念珠菌病,19,食道念珠菌病：治疗,首选：氟康唑100400mg/天口服或静滴或伊曲康唑200mg/天次选：伏立康唑200mg PO BID两性霉素B 0.3mg/kg，ivgtt OD疗程23周,20,难治病例的治疗,口腔及食管感染首选：伊曲康唑 200 mg PO QD泊沙康唑400 mg PO BID替代：两性霉素 B 0.3 mg/kg IV QD两性霉素脂质体 3-5 mg/kg IV QD卡泊芬净 50 mg IV QD伏立康唑200 mg PO or IV BID,21,外阴阴道念珠菌病,临床表现：豆腐渣样白带，外阴灼热瘙痒治疗： 1、首选：氟康唑150mg口服1次，或者局部应用三唑类药物37天 2、次选：伊曲康唑200mg BID 1天，或者200mg QD 3天 3、顽固或复发病例：氟康唑150mg,每3天1次，共23次,22,治疗失败的确定,治疗714天后仍有症状体征,23,念珠菌病的预防,预防暴露无法预防一级预防不推荐,24,复发的预防,ART是预防复发的关键口咽和外阴阴道念珠菌病 1、不推荐长期预防服药 2、如果复发频繁或者严重，可以氟康唑100mg，TIW（口咽）；氟康唑150mg,QW（外阴）食管念珠菌病：可以考虑二级预防，氟康唑100200mg QD,25,隐球菌性脑膜炎,26,概述,病原为新型隐球菌多发于CD4100隐球菌通过呼吸随尘埃一起被人吸入呼吸道内，再由肺部经血进入中枢神经系统CSF中缺乏正常血清中所含有的补体和抗隐球菌生长因子，所以脑膜炎发病率较高,27,临床表现,主要表现为慢性或亚急性脑膜炎，有持续数周或数月的发热、头痛、恶心、呕吐和颈强直、克氏征阳性等脑膜刺激征和颅压增高现象尚可有复视、视力障碍、视神经乳头水肿、视神经萎缩及动眼神经、外展神经及面神经麻痹现象少数表现为占位性病变,28,实验室检查(1),脑脊液检查：外观呈毛玻璃样，白细胞(100200) 106/L，以单核细胞为主，蛋白升高, 糖和氯化物降低。脑脊液离心取沉淀作涂片墨汁染色，可见隐球菌和结核性脑膜炎的脑脊液改变相似,29,实验室检查(2),病原学检查直接涂片：CSF离心沉淀涂片墨汁染色, 早期阳性率可达85%以上真菌培养：CSF阳性率超过血培养免疫学检查：抗体检测：抗原检测：CSF及血清抗原阳性率均超过95%,30,病原治疗,首选方案：诱导期：两性霉素B 0.7mg/kg/天IV或两性霉素脂质体34mg/kg/天 IV +5FC 25mg/kg 口服 QID，2周巩固期：氟康唑400mg/d，8周或至脑脊液无菌维持期：氟康唑200mg/d,31,病原治疗（续）,次选方案：诱导期： 两性霉素B + 氟康唑 800 mg PO or IV QD ，至少2周或氟康唑 400-800 mg PO or IV QD + 氟胞嘧啶 25 mg/kg PO QID ，4-6 周氟康唑 1200 mg PO or IV QD巩固期：伊曲康唑200 mg PO BID，8周,32,病原治疗注意事项,诱导期联合应用氟胞嘧啶增加CSF无菌率开始巩固期治疗的条件： 1、诱导期至少2周 2、临床表现明显改善 3、复查CSF培养阴性巩固期治疗应用氟康唑比伊曲康唑有效,33,两性霉素B鞘内注射,首次0.050.1mg，渐增至每次0.5mg，最大量一次不超过1mg，每周给药23次，总量15mg左右鞘内给药时宜与小剂量地塞米松或氢化可的松同时给与，并需用脑脊液反复稀释以减少不良反应。 可引起严重头痛、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛及尿潴留等，严重者可发生下肢截瘫,34,两性霉素B的静脉滴注,用药由小剂量开始，一般第1次只用1mg加在5%葡萄糖液500ml中缓慢静滴输液需避光,35,两性霉素B不良反应（1）,即刻反应：寒战、高热、严重头痛、食欲不振、恶心、呕吐，有时可出现血压下降、眩晕等肾脏毒性：几乎所有患者均可出现不同程度的肾功能损害低钾血症,36,两性霉素B不良反应（2）,血液系统毒性：有正常细胞正色素性贫血，偶可有白细胞或血小板减少 肝毒性：较少见，可轻可重心血管系统毒性：静滴过快可引起心室颤动或心脏骤停。外周静脉易发生血栓性静脉炎神经系统毒性：鞘内注射时可引起过敏性休克、皮疹：偶有发生,37,降颅压治疗,颅压升高是本病的主要死因脑脊液引流：腰大池引流、脑室引流、腰椎穿刺引流脱水治疗：甘露醇、皮质激素等，但效果差,38,何时开始抗HIV治疗？,不清楚隐球菌脑膜炎患者启动ART的最佳时机：小型研究表明过早启动ART可能增加死亡率颅压升高明显的患者建议推迟ART，至少完成诱导治疗或巩固治疗（抗真菌治疗2周或10周后）如果免疫缺陷重度（CD450），可能需要尽早开始ART早期启动ART的患者要密切监测临床症状，谨防免疫重建炎性综合征（IRIS）,39,隐球菌脑膜炎的预防,初级预防：不提倡二级预防：CD4100超过3个月、维持治疗超过1年时可停用二级预防。当CD4100时再次启动二级预防,40,肺孢子菌肺炎（PCP）,41,概述,病原为耶氏肺孢子菌，以前叫卡氏肺孢子虫自然界中广泛存在初始感染多在儿童期，成人多为潜伏感染发病多为潜伏感染再活动免疫重度抑制患者有可能发生空气传播,42,PCP危险因素,CD4 200 /LCD4% 500，但无特异性；1,3-D-葡聚糖升高抗原抗体检测、PCR病原学检查：六胺银或姬姆萨染色,45,影像学检查,胸片：典型为双肺弥漫性对称性间质浸润不典型可见结节、不对称病变、囊肿、气胸等少见空洞、纵膈内淋巴结肿大和胸水早期病人胸片可正常CT表现为毛玻璃样改变,46,47,病原学检查,自发排痰敏感性低，诱导排痰敏感性50%90%支气管肺泡灌洗液敏感性 90-99%活检（支气管镜或开胸）敏感性95-100%,48,病情分级,轻度：氧分压70mmHg中度：氧分压50-70mmHg重度：氧分压50mmHg,49,诊断要点,CD4多小于200慢性咳嗽，发热，进行性呼吸困难，紫绀，动脉血氧分压降低，LDH升高胸片或CT检查符合间质性肺炎表现复方新诺明治疗反应良好，一般34天体温明显下降，410天影像学改善确诊：痰涂片找到PC的包囊或滋养体,50,治疗：病原治疗（1）,首选方案：TMP1520mg/kg/d ，SMZ75100mg/kg/d，分34次口服或静点。一般4片tid口服疗程3周不良反应发生率2550，主要为皮疹、发热、粒细胞减少、氮质血症、肝炎、血小板减少和低血钾等,51,治疗：病原治疗（2）,替代方案：TMP+氨苯砜：TMP15mg/kg/d ，分34次口服，氨苯砜100mg口服qd，疗程3周喷他脒：34mg/kg，静脉点滴qd（静点时间超过1小时），疗程3周，一般用于重症病人克林霉素+伯氨喹：克林霉素600900mg静脉点滴Q6或Q8小时，或300450mg口服Q6小时；伯氨喹（基质）1530mg口服qd，共3周,52,治疗：激素的应用（1）,对于动脉氧分压35mmHg的中、重度患者，需加用糖皮质激素治疗强的松40mgBid5天，然后40mgQd5天，然后20mgQd至治疗结束也可静脉应用甲基强的松龙，剂量为强的松的75，疗程同上,53,治疗：激素的应用（2）,54,治疗失败（1）,治疗48天临床表现不见缓解甚至加重为治疗失败未接受激素治疗的患者，早期的症状加重可能是由于菌体裂解后的炎症反应需要除外合并其他感染,55,治疗失败（2）,近1/3患者由于药物毒性导致治疗失败约10%患者由于药效不佳导致治疗失败没有指导换药的研究数据中重度患者可以考虑把Co-SMZ换成喷他脒或者伯氨喹+克林霉素轻症患者可以考虑换成阿托伐醌,56,ART的启动,如果没有开始ART，尽可能在诊断PCP 2周内开始HAART关于呼吸衰竭需要插管的患者何时开始ART目前没有数据ART后有可能发生免疫重建炎性综合征（IRIS）,57,PCP的预防（1）,HIV/AIDS进行PCP预防的指征:CD4+计数200/mm3以前发生过PCP出现鹅口疮不明原因的发热超过2周,58,PCP的预防（2）,首选方案：TMP-SMZ 2片Qd或1片Qd替代方案： TMP-SMZ 2片，每周3次氨苯砜100mg口服Qd或50mg口服Bid氨苯砜200mg乙胺嘧啶75mg口服，Qw喷他脒300mg，每月一次雾化吸入阿托伐醌1500mg Qd,59,PCP的预防（3）,当患者CD4+计数上升至200/mm3 以上，持续超过3个月，可以停止PCP的预防当患者CD4+计数降至200/mm3 以下时需要重新开始PCP的预防,60,弓形虫脑炎,61,概述（1）,弓形虫是寄生在细胞内的原虫其滋养体呈弓形或新月形最初在刚地鼠的单核细胞内发现，因此命名为刚地弓形虫,62,概述（2）,弓形虫感染是世界范围的人畜共患病弓形虫人群感染率高，我国为7.88%，美国为11%，一些欧洲、拉丁美洲及非洲国家为5080%免疫功能正常的人感染弓形虫后多表现为隐性感染,63,概述（3）,但是免疫功能低下患者，特别是HIVAIDS患者，弓形虫感染常引起中枢神经系统感染，甚至全身播散性感染弓形虫抗体阳性、未接受弓形虫药物预防或ART的晚期艾滋病，弓形虫脑炎的1年发病率是33%脑炎常发生在CD4200/uL，特别是CD4 50/uL的患者,64,流行病学,传染源： 动物是弓形虫最重要的传染源。以猫为主，家畜、家禽和啮齿类动物等中间宿主也是传染源传播途径： 消化道传播是主要的传播方式，还可垂直传播， 实验室工作人员可经破损的皮肤或粘膜感染，输血和器官移植也可以传染本病易感人群 人类对弓形虫普遍易感。幼儿、免疫功能低下者、与动物密切接触者更易感染,65,临床表现,常表现为局灶或弥漫性中枢神经系统损害低热、头痛、嗜睡、躁动、昏睡、昏迷，局灶症状包括癫痫和中风其它症状：复视、偏盲、失明、步态不稳、肌阵挛、颤动、人格改变、幻觉和晕厥脑膜炎不常见,66,实验室检查（1）,血清弓形虫抗体IgG：1、几乎所有弓形虫脑炎患者均阳性，不能作为诊断依据 2、阴性者弓形虫病可能性小 3、主要用来识别高危人群，进行一级预防IgM 通常阴性高滴度抗体或23周后抗体滴度增长4倍以上，提示活动性感染,67,实验室检查（2）,脑脊液：常规、生化、培养、PCRPCR特异性96100%，敏感性50%脑活检：如果疗效不佳或者怀疑其他诊断需做活检,68,影像学检查,头颅CT扫描见低密度病灶，通常多发，也有单发，增强扫描呈环状或结节样增强头颅MRI较CT更敏感，典型的MRI表现为颅内多发长T1和长T2信号,69,弓形虫脑炎,70,诊断,临床表现实验室影像学检查脑活检6080的患者在治疗后1周内临床表现改善，2周内MRI表现改善抗弓形虫治疗无效者要考虑其它诊断，特别是原发性脑淋巴瘤、结核和脑脓肿,71,治疗（1）：急性期,首选方案：乙胺嘧啶负荷量200mg，此后50-75mgQd，联合磺胺嘧啶1-1.5gQ6h，加用甲酰四氢叶酸1020mg/d，疗程6周以上脑水肿可应用糖皮质激素，但需尽快停药替代方案： 1. 乙胺嘧啶加甲酰四氢叶酸,联合下列药物之一：克林霉素600mg Q6h,PO或IV；阿齐霉素9001200mg PO,Qd; 克拉霉素500mg PO，Bid；氨苯砜100 mg PO,Qd。疗程6周以上 2.TMP 5mg/kg + SMZ 25mg/kg PO或IV，Bid，疗程6周以上,72,治疗失败,治疗失败：治疗1周临床和影像学表现恶化，或者治疗2周临床表现无改善处理：1、脑活检明确诊断 2、如果确诊弓形虫脑炎，则换药,73,药物预防：一级预防,指征： CD4200，持续3个月以上；当CD4200，持续6个月以上且无弓形虫脑病的症状；当CD4200时，重新开始预防,76,其它预防措施,肉类食物应在-20冷藏肉类食物要煮熟(至少60以上)以杀灭组织中的包囊蔬菜水果要清洗干净尽量不养宠物猫应圈在室内，避免与可能感染弓形虫的其它野生动物接触不要用未煮熟的肉类食物喂猫,77,隐孢子虫腹泻,78,概述,隐孢子虫病是人畜共患病，有三种：微小隐孢子虫、鼠隐孢子虫及贝氏隐孢子虫传播途径：通过粪口途径传播，饮用水的污染可引起暴发流行在欧洲的现患率是12，北美是0.4-5%，亚洲、非洲、美国中南地区是520隐孢子虫腹泻占HIV/AIDS慢性腹泻病因的1030%,79,艾滋病人隐孢子虫腹泻的表现形式,无症状携带：4%病程2月的慢性腹泻：60%暴发性腹泻（2kg/d）：8%,80,临床表现（1）,腹泻是主要的临床表现，象霍乱一样有轻有重，水样泻为多，不含血其它症状：恶心、呕吐、腹部痉挛痛约1/3患者有发热,81,临床表现（2）,病情的严重程度取决于免疫状态。严重病例多见于CD4计数100的病人一般可以在28周内自愈动物模型提示PI可以抑制隐孢子虫，建议基于PI的ART方案多种抗生素及抗原虫药均无肯定疗效硝唑尼特：500mg Bid，疗程14天巴龙霉素：500mg Qid，疗程1421,84,治疗（3）,止泻水电解质平衡营养,85,预防,由于缺乏有效的治疗措施，在患者CD4细胞低于200个/ul时，应注意以下情况：饮用煮开的水或经过滤过的水避免食用未过滤的水洗的生水果和蔬菜避免接触动物的粪便，如必须接触需戴手套,86,进行性多灶性脑白质病,87,流行病学,以CNS局灶性脱髓鞘病变为特征JC病毒引起多数成年人在年幼时感染，成人血清阳性率达 39-69% 一般无急性感染症状可发生无症状携带,88,流行病学 (2),ART时代之前3-7%的艾滋病患者发生PML死亡率高多发生于CD4200/L和接受ART的患者,89,临床表现,隐匿起病，在数周或者数月内进展。主要为认知障碍和局灶性神经体征病变广泛，可以累及大脑任何部位常见：枕叶 (偏盲)，额叶和顶叶(偏瘫, 单侧感觉缺失), 小脑脚和深层白质 (辨距不良，共济失调)脊髓受累罕见 一般无头痛和发热20%发生癫痫发作,90,诊断,临床表现和影像学相符合可以做出初步诊断临床表现为逐渐发展的局灶体征影像学: 首选MRI,91,诊断 (2),MRI：与临床表现相符的白质病变通常在 T2和FLAIR相示高密度, T1相是低密度通常无占位效应10-15% 有对比增强，但不显著CT：单发或多发低密度白质病灶，无增强,92,诊断 (4),脑脊液JC-DNA (PCR)：当影像学支持时阳性结果有助于确诊，阴性不能排除。CSF常规：蛋白质轻度升高，罕见细胞增多，若高于100则不支持PML诊断。脑活检可以确诊,93,诊断(5),炎症性 PML (IRIS PML)PML 也可以出现在开始ART后的头几周几月内影像学不典型，MRI可有肿块效应，周围水肿，对比增强。组织学可见血管周围单核细胞炎性浸润,94,治疗,主要措施: ART 所有PML患者都进行ARTART可使50%的患者PML不进展神经体征长期存在病原学治疗：无特效药阿糖胞苷、拓扑替康、干扰素、西多福韦等药物进行过临床试验，但没有明确疗效糖皮质激素：不推荐，但可试用，当应用后影像学有改善则可继续应用,95,预后,ART时代之前预后非常差，从出现症状到死亡的存活时间中位数是36月ART后预后显著改善，但不如其他OI改善明显,6/05,96,巨细胞病毒视网膜炎,97,发病危险因素,CD450没有接受ART既往发生过OI高CMV病毒血症高HIV病毒载量,98,是CMV病最常见的表现形式HAART出现前，在美国发病率约30%，ART时代发生率降低了75%-80%多发生于CD4计数100-150超过6月以上，考虑终止二级预防若CD4 计数下降至 100-150，重新开始二级预防即使是CD4水平很高（1250）仍然可以复发；终止二级预防后，复发率为每年3%,111,111,预防复发（2）,首选：缬更昔洛韦 900 mg PO QD 替代：更昔洛韦 5 mg/kg IV QD，每周5-7次膦甲酸 90-120 mg/kg IV QD西多福韦 5 mg/kg IV 隔周一次,