新版GMP的主要变化与对策厂房与设施设备物料与产品生产管理章节条款释义PPT课件

1举手之劳： 请将您的手机铃声调整为振动或静音状态！ 谢谢！2GMP 是什么是什么 基本目标四防、两保证 以药品质量为核心 讲的是什么？ 为什么这么做？ 应该怎样做？ 如何持续地改进？3什么是什么是GMP？ 药品生产质量管理规范 GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。 是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。4现代药品生产的特点现代药品生产的特点 原料、辅料品种多，消耗大； 采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备； 药品生产系统的复杂性、综合性； 产品质量要求严格； 生产管理法制化。5实施实施GMP的目的的目的 保证药品质量 防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错6药品生产过程中遇到的问题？药品生产过程中遇到的问题？ 工艺实现不了 工艺参数不合理 生产与工艺要求不匹配 缺乏有效的工艺控制装置 生产操作 设备与工艺要求有差异 生产效率低 生产能力不平衡 劳动强度大 清洁与灭菌 缺乏SIP和CIP 清洁方法没有深入研究 检验方法与质量标准 检验方法的专属性、检出限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、 方法验证 过程控制项目、范围7还有其他的问题？还有其他的问题？ 工程 设备、设施需求不明确 盲目设计 遗留问题 文件/资料 缺乏 遗失 系统性差8质量管理与质量管理与GMP的发展历史的发展历史质量的进步质量的进步质量控制：检查与检验质量保证：预防质量管理：设计、开发、执行质量体系：全面GMPICH Q8 药物开发ICH Q9 质量风险管理ICH Q10制药质量体系9 药品质量管理体系，满足药品质量的特性所应控制的要素，应适用于整个产品生命周期，包括：产品开发、技术转移、商业生产、产品终止等四个阶段。 产品生产周期的不同阶段具有起相应的目标，企业应根据产品不同阶段的具体目标，建立适合自身特点的质量管理体系。产品开发技术转移商业生产产品终止原料药开发原料药开发制剂开发制剂开发试验用药开发试验用药开发给药系统开发给药系统开发生产工艺开发及规模扩大生产工艺开发及规模扩大分析方法开发分析方法开发原料药开发原料药开发制剂开发制剂开发试验用药开发试验用药开发给药系统开发给药系统开发生产工艺开发及规模扩大生产工艺开发及规模扩大分析方法开发分析方法开发原料药开发原料药开发制剂开发制剂开发试验用药开发试验用药开发给药系统开发给药系统开发生产工艺开发及规模生产工艺开发及规模扩大扩大分析方法开发分析方法开发原料药开发原料药开发制剂开发制剂开发试验用药开发试验用药开发给药系统开发给药系统开发生产工艺开发及规模扩生产工艺开发及规模扩大大分析方法开发分析方法开发原料药开发原料药开发制剂开发制剂开发试验用药开发试验用药开发给药系统开发给药系统开发生产工艺开发及规生产工艺开发及规模扩大模扩大分析方法开发分析方法开发原料药开发原料药开发制剂开发制剂开发试验用药开发试验用药开发给药系统开发给药系统开发生产工艺开发及规生产工艺开发及规模扩大模扩大分析方法开发分析方法开发物料供应物料供应厂房与设备设施厂房与设备设施产品的生产（包括包装）产品的生产（包括包装）质量控制质量控制质量保证质量保证储存和发货（不包括经储存和发货（不包括经销商行为）销商行为）文件的保存文件的保存产品留样产品留样产品评估和报告的延续产品评估和报告的延续新产品由开发转向规模生产不同生产厂或实验室间转移10质量的进步质量的进步 质量控制：检查/检验 质量保证：预防 质量管理：设计、开发、执行 质量体系：全面的质量管理11GMP修订的准备修订的准备 2005年国内外GMP标准对比调研 回顾了我国实施GMP的情况 详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点 对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议 12GMP修订的过程修订的过程 2009年5月调研 吉林、陕西、四川和江苏 无菌制剂、生物制品、中药制剂 2009年7月部分省的企业讨论 2009年9月颁布征求意见稿 2009年11月讨论修订 2009年12月颁布征求意见稿13GMP修订的原则修订的原则原则一：力求结构严谨，原则二：责权分明，原则三：概念定义清晰，原则四：语言平实易懂，原则五：注重科学性，原则六：强调指导性。 14新版新版GMP的主要特点的主要特点 强调了指导性、可操作性和可检查性 ； 强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系 各个关键环节的基本要求 强调验证是质量保证系统的基础 验证要求贯穿各个章节 强调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节的原则制定15上报稿上报稿9898版版对比结果对比结果第一章第一章 总则总则第一章第一章 总则总则第十四章第十四章 附则附则原规范中有关附则中关于原规范中有关附则中关于GMPGMP基本原则与通则的内容调整到总则中基本原则与通则的内容调整到总则中第二章第二章 质量管理质量管理- -新增章节新增章节第三章第三章 机构与人员机构与人员第二章第二章 机构与人员机构与人员第六章第六章 卫生卫生第十章第十章 质量管理质量管理将原规范有关第六章人员卫生管理、第十章质量管理有关质量组织机构独立性要求等将原规范有关第六章人员卫生管理、第十章质量管理有关质量组织机构独立性要求等条款调整条款调整原则原则、人员卫生人员卫生章节中章节中第四章第四章 厂房与设施厂房与设施第三章第三章 厂房与设施厂房与设施第六章第六章 卫生卫生将原规范第六章有关设施卫生设计相关的条款调整到将原规范第六章有关设施卫生设计相关的条款调整到生产区生产区章节中章节中第五章第五章 设备设备第四章第四章 设备设备第六章第六章 卫生卫生第九章第九章 生产管理生产管理将原规范第六章有关设备清洁、第九章有关制药用水的条款调整到将原规范第六章有关设备清洁、第九章有关制药用水的条款调整到使用、清洁和状使用、清洁和状态维护态维护、制药用水制药用水章节中章节中第六章第六章 物料与产品物料与产品第五章第五章 物料物料第一十章第一十章 产品销售与收回产品销售与收回原规范中有关产品退回处理的相关条款调整到原规范中有关产品退回处理的相关条款调整到其它其它章节中章节中第七章第七章 确认与验证确认与验证第七章第七章 验证验证第八章第八章 文件管理文件管理第八章第八章 文件文件第九章第九章 生产管理生产管理第九章第九章 生产管理生产管理第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证第十章第十章 质量管理质量管理第十一章第十一章 产品销售与收回产品销售与收回原规范第第十一章有关投诉的内容调整到质量保证章节中原规范第第十一章有关投诉的内容调整到质量保证章节中第十一章第十一章 委托生产与委托生产与委托检验委托检验新增章节新增章节第十二章第十二章 产品发运与召回产品发运与召回第十一章第十一章 产品销售与收回产品销售与收回第十二章第十二章 投诉与不良反应投诉与不良反应原规范第十二章有关不良反应的内容修订时取消原规范第十二章有关不良反应的内容修订时取消第十三章第十三章 自检自检第十三章第十三章 自检自检第十四章第十四章 术语术语第十四章第十四章 附则附则16序号序号现行版药品现行版药品GMPGMP基本要求基本要求新版药品新版药品GMPGMP基本要求基本要求比较比较新版新版/ /现行版现行版( (倍倍) )章节名称章节名称字数字数章节名称章节名称字数字数1 1总则总则8787总则总则3703704.34.32 2质量管理质量管理15481548内容实为新增，体现质量管理体系的要求内容实为新增，体现质量管理体系的要求3 3机构与人员机构与人员392392机构与人员机构与人员260626066.66.64 4厂房与设施厂房与设施17491749厂房与设施厂房与设施257525751.51.55 5设备设备493493设备设备188518853.83.86 6物料物料747747物料与产品物料与产品287028703.83.87 7卫生卫生575575分别归到人员、厂房与设施、设备各章节中分别归到人员、厂房与设施、设备各章节中8 8验证验证255255确认与验证确认与验证103210324.04.09 9文件文件803803文件管理文件管理382838284.84.81010生产管理生产管理963963生产管理生产管理235223522.42.41111质量管理质量管理398398质量控制与质量保证质量控制与质量保证8086808620.320.31212委托生产与委托检验委托生产与委托检验11111111新增新增1313产品销售与收回产品销售与收回270270产品发运与召回产品发运与召回6806802.52.51414投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告142142投诉归入质量控制与质量保证，不良反应删除投诉归入质量控制与质量保证，不良反应删除1515自检自检145145自检自检3113112.12.11616附则附则术语术语11/57011/570术语术语术语术语44/245844/2458术语条数术语条数4 4字数字数4.34.3总计总计1414章章8888条条758975891414章章316316条条3171231712条款条款3.6/3.6/字数字数4.24.217序号序号现行版药品现行版药品GMPGMP基本要求基本要求新版药品新版药品GMPGMP基本要求基本要求比较比较新版新版/ /现行版现行版条款条款/ /字数字数( (倍倍) )附录名称附录名称条款数条款数字数字数附录名称附录名称条款数条款数字数字数1 1无菌药品无菌药品1212764764无菌药品无菌药品10010010195101958.3/13.38.3/13.32 2原料药原料药1818958958原料药原料药5252807780772.9/8.42.9/8.43 3生物制品生物制品393924242424生物制品生物制品5858450745071.5/1.91.5/1.94 4血液制品血液制品363628102810新增新增5 5中药制剂中药制剂191910781078中药制剂中药制剂4545364136412.4/3.42.4/3.46 6非无菌附录非无菌附录1414733733删除，条款归入基本要求中删除，条款归入基本要求中7 7附录总则附录总则8 817311731删除，条款归入基本要求和无菌药删除，条款归入基本要求和无菌药品附录中品附录中总计总计7 7个附录个附录110110768876885 5个附录个附录29129129521295212.6/3.82.6/3.818符合要求有效运行持续改善追求卓越GMP执行水平GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法19第四章厂房与设施 20 目录： 本章修订的目的 厂房与设施的主要内容 与98版相比主要的变化 关键条款的解释21 本章修订的目的 厂房与设施是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求，设置相应的生产环境，最大避免污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好生产条件。 企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计，质量管理部门应负责审核和批准设施的设计组织相关验证予以确认其性能够满足预期要求。GMP的基本要求： 确保不同剂型和产品生产操作适应性所必须注意的几个方面：p选址p设计p建造p改造p维护22本章修订的目的及思路本章修订的目的及思路 厂房的布局和设计应:p最小化错误风险p易于有效清洁p易于保养维护p 避免交叉污染和灰尘堆积p 避免对产品质量产生副作用 人流、物流、工艺流程确保符合逻辑23 厂房与设施主要的内容 厂区的选址、设计 厂房怀设施的维护管理； 必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行与维护； 厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置； 生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。24 与98版相比主要的变化 增加厂房与设施的总的设计原则 -最大限度污染、交叉污染、混淆和差错的发生 根据不同区域需求规定基本要求 -生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 -明确药品与非药品用产品的生产厂房共用限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化 -洁净等级的变化，采用ISO14644标准 -强调具体的洁净区域温度的数值的要求 -不同洁净等级直接的压差为10pa -非无菌药品药品暴露操作区净化级别参照“D”级设置。 -增加扑尘控制的系统要求。25GMP厂房的特点厂房的特点 以微粒和微生物为环境控制对象 对进入洁净厂房的空气、人、物应有净化和消毒设施 厂房设施应具备耐腐蚀、防霉、防湿、便于清洗 应具备快速排出粉尘、有毒有害物质措施 应具备降低人为差错的措施26以微粒和微生物为环境控制对象 微粒控制的等级 A、B、C、D级 产品类型决定 微生物控制 存在范围广 生产速度快 生存能力强27对进入洁净厂房的空气、人、物应有净化和消毒设施 场址选择 总图布置 空气净化措施 人员净化措施 物料净化措施28 第一节原则29 厂房与设施选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免生产污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于清洁、操作和维护。设计与建造应考虑适当维护、清洁、消毒。 厂房设施设计和建造都必由具备相当资质和经验的单位进行，以保证设计和建造质量，除满足药品生产的要求外，还应满足安全、消防、环保方面的法规要求。30第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 新增条款 提出厂房选址、设计、建设与维护总的控制原则，防范风险的发生。31第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。新增条款增加对厂房选址时需要控制的原则性要求，进行风险防范。厂房选址应避免其周围环境的影响，如厂房地理位置制药企业所处的周边环境是否远离污染源。例如：铁路、码头、机场、火电厂、垃圾处理场等等。另外，需要考虑其厂区地理位置的常年主导风向，是否处于污染源的上风向侧，避免受到污染的风险发生。 32第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。完善条款在98版规范第8条的基础上，提出厂区和厂房内的人、物流走向应合理的要求。厂区内的主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险，将增加大气中的含尘量。生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍，厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下风向。33第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 完善条款 根据原98版规范第48条基础上，提出对厂房定期维护的管理要求。 厂房维护操作规程应包括定期进行检查、制定整改措施，并进行跟踪确认的要求。34第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。新增条款增加厂房设施需要有相应的生产环境条件，以满足药品生产和贮存的要求，并保证生产设备及辅助生产设备的性能始终得到保持。相关的设备是对照明、温度、湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与必要公司系统设备，如制水机、/HVAC机组等。35第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。 完善条款 在98版规范第10条款基础上，提出在设计量需要考虑防止昆虫或其它动物进入的装置。另外，强调避免使用化学方法进行灭虫对产品带来的风险的要求。36第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。 新增条款 配合本规范第33条的实施，在加厂房设计和安装时，需要增加防止未经批准人员进入的控制要求， 另外也强调在厂房设计时，生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道的要求，以防止污染、交叉污染和差错的发生。37第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 新增条款 增加按照相关法规要求，对药品生产设施的竣工图予以保持的要求，确保竣工图的信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。383940厂房物流与结构设计厂房物流与结构设计按照工艺流程和洁净等级合理布局人流、物流遵循洁净等级由低向高方向，不同等级之间应设置 缓冲区域厂房易大跨度设计框架结构设计容易影响设备排放4142厂房设施应具备耐腐蚀、防霉、防湿、便于清洗厂房设施应具备耐腐蚀、防霉、防湿、便于清洗 材料的基本要求 发尘性/耐磨性/耐水性/耐腐蚀性/防霉性/防静电/耐湿性/光滑性/施工/经济性 材料使用的地点 吊顶 墙面 地面43444546防虫、防鼠措施防虫、防鼠措施灭菌灯粘鼠板外窗密封外门密封条47设施设计实施方法分析49空气净化措施空气净化措施 空气净化系统的完善 不同等级的过滤器的组合 空气净化系统的型式要根据生产工艺要求/建筑物性质/空调负荷变化情况/温度/湿度/风速/压力/洁净度等级进行合理选择 循环送风与全新风 固体的物料的粉碎、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等工序 工艺过程产生大量有害物质、挥发性气体的工序50空气净化措施空气净化措施 气流组织的合理性 单向流(层流) 非单向流(乱流) 局部单向流 送风方式 顶送下侧 顶送顶回 送风口位置的确定51空气净化技术空气净化技术 气压的设计 正压与负压 风量的考虑 室内风量/排风量/漏风量/ 余压阀的设置52洁净区域的日常监测洁净区域的日常监测 温度（1826） 湿度（4565） 压差（5Pa，10Pa）53人员净化技术人员净化技术 更衣室设计 非洁净区与洁净区 防止交叉污染 更衣室的空气流向 卫生间设计 卫生洁具单选型 配套的消毒装置 缓冲区域54物料净化技术物料净化技术 缓冲区域 物料的外包装清洁55设备、管道的要求设备、管道的要求 材质要求 不吸附 不污染介质 施工 维修性 水系统管道 316(0.08%)或316L(0.03%) 设计时考虑清洗和定期待灭菌 管线/支线/管道连接/转弯/阀门 技术夹层 辅机、管道的安装 足够的空间 便于人员进入5657应具备快速排出粉尘、有毒有害物质措施应具备快速排出粉尘、有毒有害物质措施 应具备降低人为差错的措施对容易产尘的工艺操作，强调密闭性能 注意室内有缝隙，产生泄漏的地点的密闭 对发尘量大的设备采用局部防尘、排尘的装置585960应具备降低人为差错的措施应具备降低人为差错的措施 必要的辅助设施 合理布局 设备的选型61必要的辅助设施必要的辅助设施 仓储区 (取样间、特殊物品的存放) 功能区域划分（待检、合格、不合格） 环境条件（温度、湿度、照明） 称量区 (粉碎、过筛、称量工器具) 靠近仓储区、生产区 环境条件同生产区域 称量设备的等级与工艺要求一致62636465必要的辅助设施必要的辅助设施 制粒区 (配液间、总混、制粒设备附件) 不同品种的生产 环境条件 干燥空气的净化，防爆 设备的就地清洗（干燥）66必要的辅助设施必要的辅助设施 压片区 (模具室、过程控制检验) 不同品种的生产 环境条件 局部除尘 就地清洗67必要的辅助设施必要的辅助设施 包装区 (包装材料存放、产品暂存) 不同品种的包装生产间隔 半成品的暴露部位的洁净等级 辅助区域 设备、工器具清洗室 清洁工具的洗涤、存放 工作服洗涤、干燥 维修工作室68实验室设施实验室设施69实验室设施实验室设施废液收集洗眼器废弃物收集有毒有害物品单独操作70 第二节生产区71 生产厂房的设置应能满足产品工艺和生产管理需要； 生产厂房的设计从设施布局、HVAC、关键操作工序操作间的设置； 企业应根据所生产药品的特性和预定用途，确定厂房、生产设施和设备的共用、专用或独立，操作间压差、废气排放、进排风口的设置应考虑降低污染和交叉污染。 生产厂房应按生产工艺流程及相应洁净度级别要求合理布局，洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 生产厂房应具备一定的辅助设施，满点足正常生产的需要。72第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。73完善条款本条款根据98版规范第9条、第20条、第21条等3个条款的内容重新编写，根据98版实施中出现概念容易混淆、规定较为分散的情况，修订为一个条款。增加对厂房、设施、设备数个产品公用的评估要求。评估报告对公用设施和设备生产的产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估，以此解定共用设施与设备的可行。对于需独立设施或设备生产产品类型重新进行了划分。对于生产设施和设备的共用程度，根据药品所用的物料和产品特性，分为三个层次：专用和独立的厂房、设施和设备；专用的设施和设备、其它药品生产区域严格分开；应当使用专用的设备；也可以采用阶段性生产或保护措施。74第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。完善条款本条款根据原98版规范第12条的基本原则重新进行了语言表述，拆分为2条分别对生产区和贮存区的第57条款进行规定。同时强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放”，强调风险的预防生产区与贮存区的空间、放置地点需要根据生产实际需要进行计算预留，应考虑以下几点：原料：必须的接收和暂存间以及物料运输/存放空间 生产：部件物料、中间体、半成品、待包装品和包装；废弃物料：原料和成品。75第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。76 完善条款 根据原规范第15条、第16条、第17条有关洁净生产区洁净等级、区域压差、温湿度打件等控制要求，合并为一个条款进行系统描述，主要变化如下： 对洁净区域的温湿度环境，强调企业应根据实际工艺控制需要设置温湿度条件； 对不同洁净级别之间的压差，进一步低级别向高级别的污染影响，考虑压差计的误差范围，由原先规范规定的“5pa”修订为“10pa”,以保证合理、可靠的压差，维持良好的洁净生产环境。 洁净生产区的环境空气指标一般包括： 质量（每立方米的尘埃粒子数） 风速 气流组织 压差 温度和湿度 生产区域的洁净级别按照IS014644标准划分原则，设置为A/B/C/D四个级别。其设置、划分原则、监测要求在附录一：无菌制剂第三章“洁净级别及监测”中有系统介绍。77对于口服固体制剂生产洁净空调系统，修订为参照D级区域标准进行设置相关净化空调系统，其HVAC系统设计需要考虑以下因素的控制：渗透防止未经处理的空气成为污染源；生产厂房应维持与外界成正压状态；生产厂房应密布。交叉污染控制合理的梯度压差也可以通过置换方式（低压差，高流量）、压差方式（高压差，低气流）或物理屏障方式实现防护功能；温度与相对湿度控制粉尘控制排出气体（废气）中的粉尘处理78第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 完善条款 根据98版规范第11条重新进行了描述，删除了“墙壁与地方的交界处宜成弧型或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁”。79第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。 完善条款 根据原规范第13条有关洁净区墙壁与设备、管路连接处装修要求的条款，提出公用系统、设施的设计、安装和维护不得对药品生产环境造成不良影响。80第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 完善条款 根据98版规范第18条的有关在洁净区，设置排水装置的要求条款，进一步明确增加对排水装置的具体技术要求。81第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。完善条款根据98版规范第27条对称量室设置要求的条款，根据称量操作实际控制需要，其称量操作为药品暴露区域，强调称量室的专用、特定用途要求，以避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生。鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：产品与操作人员之间的密封与隔离交叉污染的控制用于操作间室内清洁和设备清洗的设施操作人员的更衣和设备清洗各区域之间的隔离，如存储区、走廊、生产区所用辅助用具，如铲子、量筒等。82第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 完善条款 根据98版第24条的对洁净区产尘操作区域的控制的条款，进一步规范了防止粉尘扩散、避免交叉污染的方法。 常见的专门措施一般采用单向气流保护、独立的除尘系统、专门的区域房间等手段。83第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。 完善条款 根据98版规范第70条第3项有关包装生产线共用一个区域规定的条款，提出混淆或交叉污染的管理要求。84第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。 完善条款 根据98版第14条有关洁净区照度要求的条款，考虑规范的严谨性和科学性，强调适度的照明要求。 对于有目视操作的区域可以采取增设局部照明的方式，以满足操作者的操作要求。85第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。 条款 根据药品生产的控制要求，需要在生产区域设置中间控制区域，便于规范控制区域设置的规范性，把原规范附录4的内容调整到通用则中进行规定。 提出制剂生产中的生产过程控制操作，一般采取在单独、专用的操作间进行；对于包装生产的中间过程控制，一般采取在包装生产（线）区域设置过程控制台的方式。86 第三节仓储区87 应根据物料或产品的贮存条件、物料特性及管理类型设立相应的库、区、其面积和空间应与生产规模相适应。 仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温、湿度、光照），其条件应经过确认和验证，并进行检查和监控。应当采用连续监控措施。88第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。完善条款本条款根据98版规范第条的基本原则重新进行了语言表述，拆分为2条分别对生产区和贮存区进行规定。同时强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放”。“有序存放”含义要求物料存放应按品种、制造（生产）批次分类存放，能够有序转运和质量控制，防止混淆的发生。89第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。 完善条款 根据98版规范第26条对仓储区和取样室要求的条款，根据条款的内容，拆分为本规范第58条和63条2个条款进行编写。 进一步明确了对于仓储区仓储条件要求。 提出了对温湿度进行定期监测的管理要求。90第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。 新增条款 对高活性物料或产品、包装材料特殊管理要求，强调对上述物品的安全防护，需增设防盗、防丢失安全贮存的要求。91第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。 新增要求 考虑物料和产品的接收与发运操作，避免外来污染物对生产区域污染各保护物料和产品的需要，增加对接收、发运区域布和装置提出专门要求。 92第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。新增条款根据防止处于待验状态物料、不合格、退货或召回产品的误用，需采用合理的贮存控制的要求，确保这些特殊状态下物料和产品的安全存放，增设单独隔离区或隔离存放的控制要求。对于采取其它方法进行控制，也提出了原则性的要求。替代方法可以采用货位质量状态控制、隔离网（绳）等方式。93第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。完善条款根据98版规范第26条对仓储区和取样室要求的条款，根据条款控制的内容，拆分为2条款进行编写。提出设置独立的取样区的要求，以便于不同生产规模、生产设施的企业灵活设置。独立的物料取样间有助于防止物料在取样过程中发生污染、交叉污染和差错等风险发生。如果在生产和质量检验操作区域进行取样，需要专门的污染、交叉污染、差错风险防范的相关操作规程。94第四节质量控制区95 实验室设施是开展质量控制检测的必要条件； 实验室的设计应确保其适用预定用途，实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。96第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。 完善条款 根据98版规范28条有关实验室设计原则的条款导进一步明确了实验的设置区域的基本原则。 关于微生物限度、无菌检测、阳性检测等实验室的设置的要求参照中华人民共和国药典相关的规定。97第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。 新增条款 提出对实验室设计的目标，明确实验室最基本的功能需要项目。98第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。 完善条款 根据98版规范第29条有关精密仪器安装原则要求的条款，进一步明确根据实际需要，设置合理的仪器工作环境控制。99第六十六条处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。 新条款 规范制药企业对生物或放射性等特殊物品的管理要求，强调实验室相关设施、装置应符合国家有关规定。100第六十七条实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。 完善条款 根据98版规范第30条的对实验动物房设计和建设要求的条款，提出设置独立空气处理设施及动物的专用通道的要求。101 第五节辅助区 102 辅助区域的设置有利于工艺操作的实施和满足员工的个人需求，必需提供相适应的辅助空间。 药品生产常见的辅助区域有：产品和物料的检测设备的空间、维修车间、缓冲间、员工休息室等等。103第六十八条休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。 新增条款 考虑制药企业员工工间休息需要有一定的场所，规范其设置休息室的基本原则要求。104第六十九条更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。 完善条款 根据98版规范第51条有关更衣室和浴室及厕所设置要求的条款，进一步明确更衣室和盥洗室设置的基本原则的适用性要求105第七十条维修间应当尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。 完善条款 考虑制药企业员维修操作的需要，规范其设置基本原则要求。106 第五章设备107 目录： 本章修订的目的 设备主要内容 本章内容框架 与98版相比主要的变化 关键条款的解释108 设备修订的目的 设备是生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求规模，选择和便用合理的生产设备，配备必要的工艺控制及设备的清洗、消毒、灭菌等功能，满足其生产工艺控制需要，降低污染和交叉污染的发生，并保证药品生产的质量、成本和生产效率和管理需要。 设备的清洁是防止污染与交叉污染的一个重要手段，应强调清洁方法的有效性和可重现性。 建立完善的设备管理系统保证设备和选型，通用完整的验证流程保证设备的性能满足预期要求，在便用中通过必要的校准、清洁和维护手段，保证设备的有效运行，并通过生产过程控制、预防维修、校验、再验证等方式保持续验证状态。109 设备主要的内容 设计和安装 维护和维修 便用和清洁 校准 制药用水110 与98版相比主要的变化 对设备管理所涉及的设计、安装、便用、维护与维修、清洁等环节的控制要点进行了细化和具体规定。 并要求建立文件化的设备管理系统。 依照ISO12001有关计量管理的基本原则，增加了对计量管理部分的条款。 根据制药用水系统的特殊性，从水系统的设计、安装、运行、监测等环节，提出明确的管理要求。111 第一节原则112第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 完善条款 根据98版规范第31条的有关设备设计、选型和安装的要求条款，根据原条款基本重新进行组织，系统阐述设备管理的目的。113第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。完善条款根据98版规范第37条和第61条有关建立设备相关管理制度的条款，重新进行编写，细化涉及设备相关管理的规程，拆分到设备的原则（第72条）和预防性维护和维修（第80条）、操作规程（第82条）、便用（第83条）和设备日志（第86条）等几个方面分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念。本条款沿用原条款的基本原则，强调文件化的设备管理系统。114第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。 新增条款 基于强化企业建立设备管理基础工作，针对设备验证、变更控制、系统回顾等工作的有效实施提出相应要求。115 第二节设计和安装116第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 完善条款 将98版规范第32条内容拆分为第74条和第77条2个条款进行编写。 提出不得向药品中释放物质的管理要求。117第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。 完善条款 将原规范第35条的有关计量管理要求条款，拆分为第75条、第90条、第91条、第92条、93条等4个条款进行编写，并增加相应内容。 强调工艺参数的管理要求。118第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。 新增条款 避免出现清洗和清洁设备导致污染的发生，强调清洗设备的设计、选型和使用应避免出现污染 和交叉污染。119第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。完善条款将98版规范第32条内容拆分为第74条和第77条2个条款进行编写。针对目前企业使用润滑剂实际情况，强调尽可能采用食用级或与级别相当的润滑剂和管理要求。级别相当的含义是指拟使用润滑剂没有明确标明符合食用级要求，企业应进行评估以证明其与食品级相当。120第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。 调整条款 根据98版规范附录3第9项有关生产用模具管理的相关要求，全文引用，增加“相应记录”的要求，强调文件化管理。 A类模具：直接接触药品、冲头冲模。 B类模具：非直接接触药品。岗位明确岗位明确职责明确职责明确受训受训受考核合格受考核合格授权的授权的受控的受控的121 第三节维护和维修122第七十九条设备的维护和维修不得影响产品质量。 完善条款 将98版规范第36条内容拆分为第79条、第87条、第88条等3个条款进行编写。 根据从设备安装、维护和保养操作的过程分析，对原条款的内进行完善。影响的因素-维护和维修的行为本身，要保护作业区内的环境。-维护和维修的行为本身的工作结盟。-维护和维修的行为本身人员的知识，经验与技能。123第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。完善条款对98版规范第37条和第61条有关建立设相关管理制度的条款，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设原则（第72条）和预维护和维修（第80条）、操作规程（第82条）、使用（第83条）和设日志（第86条）等几个方面分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念。提出设备预防性维护工作文件化的要求。改造性维护30%预防性维护50%故障性维护20%西安杨森124第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产 。 新增条款 本条款旨在强化设备变更控制管理。125 第四节使用和清洁126第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。 完善条款 延续了98版规范第37条和第61条有关建立设备相关管理制度的要求。 本条款明确编制设备操作规程的要求，必须覆盖主要生产和检验设备。127第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。 新条款 明确生产设备使用的基本原则，结合验证的相关要求，突出验证工作的目的性，保持生产设备持续处于验证状态。128第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。清洗的类型：清洗的时机：连续生产、间断生产、生产停顿、故障129 完善条款 根据98版规范第49条重新进行编写，细化设备清洁操作规程的要求，如：“如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限”等项目要求。130 第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。 新条款 明确设备清洗后存放的环境条件，目的在于防止设备清洁后被污染。强调干燥存放131第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。 完善条款根据98版规范第37条和第61条有关要求，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第72条）和预维护和维修（第80条）、操作规程（第82条）、使用（第83条）和设备日志（第86条）等几个方面分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念。本条款明确设备使用日志的内容要求，采用日志方式 依照时间顺序连续记录设备使用、清洁、维护和维修等等信息，以强化记录的追溯性。132第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。 完善条款 将98版规范第36条的有关内容，在修订时拆分为79条、87条、88条等3个条款进行编写。统一规范设备状态标识的目的与标示信息。状态标志：铭牌、完好状态、清洁状态、（生产）加工状态133第八十八条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。 完善条款 基本沿用98版规范的相关要求，增加了“质量控制区”不合格设备的管理要求。待清洁、已清洁、正在生产、取其一134第八十九条主要固定管道应当标明内容物名称和流向。 内容调整条款 针对实际情况对98版规范第33条内容进行了适当调整。98” 与设备连接的管道135 第五节校准136第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。完善条款将98版规范第35条的有关内容拆分为第75条、第90条、91条、92条、93条等4个条款进行编写。根据计量管理基本的要求，增加“校准”要求，明确“校准的量程范围应淮涵盖实际生产和检验的使用范围”。137第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。 新增条款 进一步明确校准工作的目的性即确保数据准确可靠。应有流程保障138第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。 新增条款 根据计量管理的基本原则，提出对校准所使用的标准计量器具需进行溯源的要求。 提出校准记录所应当包含的记录内容。139第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。 完善条款 按照98版规范原条款的基本原则，结合计量管理专业术语和管理要求，规范了计量相关专业术语的使用。 提出增加校准有校期的标识要求。可使用电子标签 ，绿色准用标签、红色禁用标签、黄色限用标签。140第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。 新增条款 根据计量管理基本原则，强调不得使用失效失准的设备、仪器。141第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。 新增条款 针对新增的自动或电子设备提出了相关的管理要求。142 第六节制药用水特点：一旦需要立即使用143第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 完善条款 根据98版规范第71条的有关内容修订时拆分为第96条、第100条等2个条款进行编写。 规范制药用水质量标准的基本原则，明确生产用水选择的依据为中国药典。 规范中的“相关要求”是指国家饮用水质量标准。144第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 完善条款将98版规范第34条的有关内容修订时拆分为97条、98条、99条、101条、等4个条款进行编写。对原条款仅规定制药用水系统防止微生物污染的控制，扩展到制药用水达到相关的质量标准，包括物理和化学指标、微生物指标。同时基于验证状态维护的理念，明确制药用水系统运行不能其设计能力的要求。145第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 完善条款 将98版规范第34条的有关内容修订时拆分为97条、98条、99条、101条等4个条款进行编写。 本条款内容基本延续原要求。146第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 完善条款 将98版规范第34条的有关内容修订时拆分为97条、98条、99条、101条等4个条款进行编与。 基本延续原条款关于系统防止微生物滋生和污染防范措施的要求。并对防止污染的措施提出了建议要求。80以上可能会产生铁锈红147第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 完善条款 根据98版规范第71条的有关内容修订时拆分为第96条、第100条等2个条款进行编写。 增加了对原水水质进行监测的要求。 原水是指企业自制饮用水的水源。148第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。 完善条款 将98版规范第34条的有关内容修订时拆分为97条、98条、99条、101条等4个条款进行编写。 在工艺用水的管理当中引入了“警戒限度”、纠偏限度”的概念，系统地结合了质量回顾和偏差控制的理念。149 第六章 物料与产品150 物料与产品修订的目的药品生产的过程是通过生产起始物料的输入、按照规定的生产工艺进行加工、输出符合法定质量标准的药品。企业必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰，并具有可追溯性。企业应制订物料管理的相关流程，物料管理应做到规范购入、合理储存、控制放行、有效追溯，现场状态应始终保持整齐规范、区位明确、标识清楚、卡物相符，以保证物料的输入到输出的整个过程，应严格防止差错、混淆、污染的发生。151 物料与产品主要的内容 原辅料 包装材料 中间产品和待包装产品 成品 特殊管理的物料和产品 其它152 与98版相比的主要变化 本章管理范围扩大。有原来的原辅料、包装材料管理扩大包括中间产品、待包装产品、成品、特殊管理的物料和产品等。 根据物料的管理流程，细化物料接收、称量、取样、称量、发放等关键物料控制环节的的管理要求。 根据制药物料管理实际现状，增加了物料管理的基础管理相关要求，如物料标示内容的具体要求。153 第一节原则154第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。完善条款根据98版规范第38条和第39条有关物料管理文件化管理和物料管理总原则相关条款合并修订为一个条款。强调原辅料、内包装材料质量标准法规符合性应当=应该+必须物料与产品是GMP的控制对象物料与产品是生产管理与质量管理的有机接口。目的：药品生产过程的通过生产起始物料的输入，按照规定的生产工艺加工，产出符合预定用途，持续如一的产品进口原料药应有口岸改为进口原辅料155第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错