GLP-1受体激动剂-百泌达

12型糖尿病治疗进展型糖尿病治疗进展GLP-1受体激动剂受体激动剂 - 百泌达百泌达内容提要内容提要糖尿病治疗中的困境肠促胰素效应、肠促胰素及以GLP-1为基础的治疗艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验ADA/EASD 治疗方案与艾塞那肽内容提要内容提要糖尿病治疗中的困境肠促胰素效应、肠促胰素及以GLP-1为基础的治疗艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验ADA/EASD 治疗方案与艾塞那肽2型糖尿病是一种进行性的疾病型糖尿病是一种进行性的疾病: UKPDS 6年的数据年的数据6.2% HbA1c 正常上限正常上限常规治疗常规治疗氯磺丙脲氯磺丙脲优降糖优降糖胰岛素胰岛素二甲双胍二甲双胍 随机化以后的时间随机化以后的时间 (年年)HbA1c (中位数中位数 %)UKPDS. Lancet. 1998;352:854-865.Reprinted from Lancet, 352, UKPDS, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34), 854-865. Copyright 1998, with permission from Elsevier.012345606789长期保持长期保持HbA1c良好控制非常困难良好控制非常困难诊断后时间诊断后时间 (年年) 细胞功能细胞功能 (%)2型糖尿病患者型糖尿病患者 细胞功能随时间而进行性减退细胞功能随时间而进行性减退Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25.; UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258.Reprinted from Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, Copyright 1998, with permission from Elsevier.-12 -10 -8-6-4-20246020406080100糖尿病诊断时 细胞功能仅剩50% 细胞功能进行性减退每年约下降 %2型糖尿病的药物治疗型糖尿病的药物治疗1.影响胰岛素分泌的药物（作用于胰腺）胰岛素促泌剂: 磺脲类及格列耐类2.胰岛素替代 (作用于肝脏、骨骼肌、脂肪)胰岛素、预混胰岛素、胰岛素类似物3.影响胰岛素效应的药物抑制肝糖输出 (作用于肝脏)-双胍类降低胰岛素抵抗 (作用于肝脏、骨骼肌、脂肪)-噻唑烷二酮类和双胍类4.延缓碳水化合物的吸收 (作用于肠道)-糖苷酶抑制剂Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5. 今后的方向今后的方向现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势 减少 大血管/心血管疾病 微血管并发症 改善 胰岛素分泌 & 胰岛素抵抗 安全性 较低的低血糖风险 不增加体重 无其它不良反应 控制高血糖 空腹及餐后高血糖 持续改善血糖控制目前的问题目前的问题 餐后血糖控制不理想 体重增加 低血糖风险增加 各种药物各自的局限性 细胞功能的进行性丧失内容提要内容提要糖尿病治疗中的困境肠促胰素效应、肠促胰素及以GLP-1为基础的治疗艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验ADA/EASD 治疗方案与艾塞那肽静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖 (mg/dL)时间时间 (min)C肽肽 (nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间时间 (min)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖*Mean SE; N=6; *p .05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. 肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较2型糖尿病中肠促胰素作用减弱型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素胰岛素 (mU/L)0306090120 150 180时间时间 (min)*0204060800306090120 150 180时间时间 (min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比与口服后的相应值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 肠促胰素的生理功能肠促胰素的生理功能肠促胰素: 是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 进食后由小肠内分泌细胞分泌 帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 两种主要的肠促胰素的比较两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L 细胞细胞(回肠和结肠)K 细胞细胞 (十二指肠和空肠) 2型糖尿病患者中分泌型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素餐后胰高糖素是否 食物摄入食物摄入是 否延缓胃排空延缓胃排空是 否促进促进 细胞增殖细胞增殖是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.2型糖尿病中型糖尿病中GLP-1较较GIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素胰岛素 (pmol/L)2型糖尿病患者型糖尿病患者030 60 90 120 150 180 210025050075010001250150017502000时间时间 (min)030 60 90 120 150 180 210025050075010001250150017502000时间时间 (min)正常人正常人低剂量低剂量 GIP 或或 GLP-1 (7-36酰胺酰胺)高剂量高剂量 GIP 或或 GLP-1 (7-36酰胺酰胺)GLP-1 (7-36酰胺酰胺)GIP高糖钳夹高糖钳夹Mean SE; N=18.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307. *2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240时间时间 (min)进餐进餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病Mean SE; N=54; * T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 15GLP-1 在人体中的作用在人体中的作用促进饱感促进饱感降低食欲降低食欲细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:减少餐后胰高糖素分泌减少餐后胰高糖素分泌胃胃: 帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应GLP-1 在在2型糖尿病中的作用是型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的葡萄糖依赖的胰高糖素胰高糖素 (pmol/L)300 200 100 0 胰岛素胰岛素 (pmol/L)时间时间 (min)-30 060120180240*葡萄糖葡萄糖 (mg/dL)270180900-30 060120180240 * * * * * *时间时间 (min)-30 06012018024020100时间时间 (min)*安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1N=10; Mean SEM; *p.05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. GLP-1增强增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应胰岛素胰岛素pmol/L1800750时间时间 (min)时间时间 (min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注没有糖尿病的受试者没有糖尿病的受试者糖尿病患者糖尿病患者*盐水对照盐水对照GLP-1-短时间用药短时间用药GLP-1-长期间用药长期间用药Mean SE; N=18;长时间输注长时间输注p.05;短时间输注短时间输注p=.33; *注意胰岛素数据的单位刻度不同。注意胰岛素数据的单位刻度不同。Quddusi S, et al. Diabetes Care. 2003;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.2型糖尿病患者中持续型糖尿病患者中持续6周皮下输注周皮下输注GLP-1降低降低HbA1c平均血浆葡萄糖浓度平均血浆葡萄糖浓度 (mmol/L)时间时间 (hour)25201510500123456788小时血糖谱小时血糖谱Mean SE; N=20; 仅显示了用仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据；治疗的患者的数据； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830. HbA1c平均平均 HbA1c (%)0246810129.2%7.9%*第第 0 周周第第 6 周周第第0周周第第6周周GLP-1受体受体胰岛素颗粒胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺胰腺细胞细胞 ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+ 通道通道葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道GLP-1受受体体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体受体仅引起少量胰岛素释放仅引起少量胰岛素释放胰腺胰腺细胞细胞胰岛素释放胰岛素释放葡萄糖葡萄糖Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1受受体体胰岛素颗粒胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的是葡萄糖依赖的胰腺胰腺细胞细胞 ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+ 通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.GLP-1可能影响可能影响 细胞功能和细胞量细胞功能和细胞量GLP-1能够： 增加细胞产生胰岛素的量 (动物和人) 提高细胞对葡萄糖的反应性 (动物和人) 抑制细胞减少/增加细胞再生 (动物)Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.6周连续输注周连续输注GLP-1可改善可改善 细胞功能细胞功能GLP-1组组盐水组盐水组C-肽肽 (pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛组中，胰岛素敏感性升高素敏感性升高77% (p=.002)p=.0062型糖尿病患者型糖尿病患者第第0周周第第6周周Mean SE; N=19; 变化值的组间差别变化值的组间差别 p=.02.Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.大鼠糖尿病模型中大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活激活 细胞新生细胞新生未经处理的糖尿病大鼠未经处理的糖尿病大鼠 用用GLP-1治疗的糖尿病大鼠治疗的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化天龄大鼠的胰岛素免疫组化Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.对照对照 体外试验中体外试验中GLP-1 减少减少 细胞凋亡细胞凋亡细胞内细胞内 bcl-2 水平水平 和第一天测定的值相比的和第一天测定的值相比的与对照组相比，与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入培养的人胰岛细胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调的表达明显上调(*与对照组相比与对照组相比p.01)Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.53时间时间 (天天)GLP-10501001502001*GLP-1在体内在体内DPP-4DPP-4快速降解快速降解 GLP-1GLP-1限制其作用时间限制其作用时间一次性皮下注射后时间一次性皮下注射后时间 (hour)Log Mean (SE)血浆血浆GLP-1 (pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2GLP-1人人Mean SEM;N=4-7 (大鼠大鼠); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.6GLP-1小结小结2型糖尿病患者中GLP-1分泌减少GLP-1 作用于全身多个靶点降低血糖GLP-1 的降糖作用是葡萄糖依赖的，当血糖降至接近正常水平时，它的促胰岛素分泌作用减弱GLP-1可抑制 细胞功能丧失GLP-1 被二肽基肽酶- (DPP-4) 快速降解 28快速灭活限制了快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值的临床治疗价值快速灭活 (DPP-4),清除半衰期短 (1-2 min)GLP-1 必须持续给药 (静脉注射)用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.29目前以目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法为主改善血糖控制的方法模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类-艾塞那肽延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-294030艾塞那肽 (Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质蛋白质与人与人GLP-1约有约有50的同源性的同源性-体外试验中与人体外试验中与人 细胞表细胞表面面GLP-1受体结合受体结合-能抵抗能抵抗DPP-4降解灭活作降解灭活作用用艾塞那肽艾塞那肽: 一种肠促胰岛素分泌激素拟似物一种肠促胰岛素分泌激素拟似物Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for English use only.DPP-4灭活位点灭活位点H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2艾塞那肽艾塞那肽人GLP-131艾塞那肽艾塞那肽 (EXENDIN-4)在循环中滞留的时间长于在循环中滞留的时间长于GLP-1 Log Mean (SE)Plasma GLP-1 (pM)50 nmol5 nmol0.5 nmol一次性皮下注射后的时间一次性皮下注射后的时间 (小时小时)Log Mean (SE)Plasma Exendin-4 (pM)Exendin-4GLP-10123456101010010001000010000001234561010100100010000100000N = 4-7 (rats); p.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267. Reprinted with permission from John Wiley & Sons, Inc.一次性皮下注射后的时间一次性皮下注射后的时间 (小时小时)32艾塞那肽艾塞那肽 （Exendin-4） 每日一次治疗每日一次治疗2周后增加周后增加糖尿病小鼠胰岛体积糖尿病小鼠胰岛体积生理盐水生理盐水Exendin-4生理盐水生理盐水Exendin-40123胰岛面积胰岛面积(Arbitrary Units X 104)Mean (SE).Stoffers D, et al. Diabetes. 2000;49:741-748. Copyright 2000 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 49, 2000; 741-748. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.33艾塞那肽是一种新的肠促胰素类似物，其血糖调节机制艾塞那肽是一种新的肠促胰素类似物，其血糖调节机制与人与人GLP-1相似相似增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌减少餐后胰高糖素分泌延缓胃排空减少食物摄入，减轻体重恢复1相胰岛素分泌增加 细胞量 ( 动物模型)，改善 细胞功能内容提要内容提要糖尿病治疗中的困境肠促胰素效应、肠促胰素及以GLP-1为基础的治疗艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验ADA/EASD 治疗方案与艾塞那肽艾塞那肽的主要临床试验艾塞那肽的主要临床试验u 2993-112 (30周)：艾塞那肽二甲双胍u 2993-113 (30周)：艾塞那肽磺脲类 AMIGO*u 2993-115 (30周)：艾塞那肽二甲双胍磺脲类u 2993-112E (52周)u 2993-113E (52周) 2993-117 2993-119 (2年、3年)u 2993-115E (52周) （开放标签延伸试验）u GWAA：艾塞那肽 vs 甘精胰岛素（与二甲双胍及及磺脲类合用）平行试验u GWAO：艾塞那肽 vs 甘精胰岛素（与二甲双胍或或磺脲类合用）交叉试验u GWAD：艾塞那肽 vs 预混门冬胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）u 艾塞那 vs 西他列汀作用机制研究u GWBA：亚洲人艾塞那肽二甲双胍磺脲类*AMIGO: AC2993 Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes36艾塞那肽艾塞那肽 5 g (0.02 mL) BID艾塞那肽艾塞那肽 10 g (0.04 mL) BID时间时间 (周周)24120-44筛查筛查艾塞那肽艾塞那肽5 g(0.02 mL) BIDPlacebo0.02 mLBID安慰剂安慰剂导入导入0.02 mLBID安慰剂安慰剂 5 g (0.02 mL) or 10 g (0.04 mL) BID大型大型3期临床试验：试验设计期临床试验：试验设计 DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. 2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究无清洗期早餐及晚餐前皮下注射艾塞那肽或安慰剂早餐及晚餐前皮下注射艾塞那肽或安慰剂3037-0.5-1.5-10-0.9 *-0.6 *+0.1-0.7-1.4 * -1.9 *-2.0-1.5-1.0-0.50大型大型3期临床试验：合并结果期临床试验：合并结果 艾塞那肽降低艾塞那肽降低 HbA1c 及体重及体重ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p0.005; Weight was a secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.HbA1c变化变化(%)体重变化体重变化 (kg) 安慰剂安慰剂 BID 艾塞那肽艾塞那肽 5 g BID 艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID 38大型大型3期临床试验：期临床试验： 30周时艾塞那肽降低餐后血糖周时艾塞那肽降低餐后血糖安慰剂安慰剂 BID艾塞那肽艾塞那肽 5 g BID艾塞那肽艾塞那肽 10 g BIDMean (SE); N = 138; Evaluable meal tolerance cohort.p12-16 24-28 1000-4 16-20 20-24 28 4-8 8-12 01530456075第第4周时剂量从周时剂量从5 g 增加至增加至10 g 的患者的患者安慰剂安慰剂5 g 艾塞那肽艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽艾塞那肽 BID41艾塞那肽治疗艾塞那肽治疗3年年HbA1c 及体重的改变及体重的改变基线基线 99.3 1.2 kg 0265278104130156-6-4-20156 周周-5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg;p0.0001)治疗治疗 (周周)Weight Change from Baseline (kg)N=217; MeanAdapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.HbA026527810413015645678910基线基线 8.2 0.1%156 周周-1.0% (95% CI: -1.1 to -0.8%;p0.0001)治疗治疗 (周周)1c (%)422.5-year completers; n=241 at weeks 30 and 130; mean SEData on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.基线基线 HbA1c 9% 的患者艾塞那肽治疗后的患者艾塞那肽治疗后HbA1c变变化情况化情况开放标签延伸期研究开放标签延伸期研究基线基线 HbA1c (%)基线 HbA1c 9% (n=59) 9.7基线 HbA1c 9% (n=182) 7.8-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0 30周周130周周-0.9%-2.0%-0.7%-2.1%Change in HbA1c (%)43 安慰剂对照开放延伸试验安慰剂对照开放延伸试验(合并合并): 3.5年时脂代谢改变年时脂代谢改变TG = triglycerides; SBP = systolic BP; DBP = diastolic BP Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.安慰剂对照研究安慰剂对照研究/开放标签延伸期研究开放标签延伸期研究 (合并合并)平均变化平均变化 (%)N=151; *p.001*p.05TGLDLTC*+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530SBPDBP- 4%*-2%HDL*44开放延伸试验小结开放延伸试验小结在用二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者中加用艾塞那肽治疗3 年：显著持续改善血糖控制进行性降低体重改善血脂及血压年龄 65 岁的患者中效果相同恶心及其它胃肠道副反应以及低血糖一般为轻度到中度正在研究艾塞那肽可能给糖尿病患者带来的其它好处Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.45交叉设计的艾塞那肽和甘精胰岛素对照试验交叉设计的艾塞那肽和甘精胰岛素对照试验治疗周数治疗周数 1MET or SFU 艾塞那肽艾塞那肽 10 m mg (BID)甘精胰岛素甘精胰岛素 (QD)筛查筛查随机随机交叉交叉治疗阶段治疗阶段 I治疗阶段治疗阶段 II0-21632SFU 或或 METSFU or MET艾塞那肽艾塞那肽 10 m mg (BID)甘精胰岛素甘精胰岛素 (QD)患者患者: MET 或或 SFUHbA1c 7.1% 及及 11.0%Patients were treated with 5 g exenatide BID for the first 4 weeks and then 10 g exenatide BID thereafter; Insulin glargine was titrated targeting a fasting glucose 5.6 mmol/L. Mean endpoint insulin glargine dose: Treatment Period 1, 28.6 16.8 IU/day (n=69); Treatment Period 2, 25.7 17.6 IU/day (n=57). Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348. 46艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验: 患者基线特征患者基线特征艾塞那肽艾塞那肽/ 甘精胰岛素甘精胰岛素(n=68)甘精胰岛素甘精胰岛素/ 艾塞那肽艾塞那肽(n=70)总数总数(N=138)HbA1c (%)8.89 0.139.00 0.138.95 0.09空腹血糖空腹血糖 (mmol/L)11.8 0.412.2 0.412.0 0.3糖尿病病程糖尿病病程 (年年)6.6 0.68.3 0.77.4 0.4年龄年龄 (岁岁)54.5 1.155.3 1.254.9 0.8性别性别, 男性男性 (%)48.545.747.1体重体重 (kg)85.6 2.084.0 2.084.8 1.4BMI (kg/m2)31.3 0.530.9 0.531.1 0.4口服降糖药口服降糖药, (%) 二甲双胍二甲双胍 磺脲类磺脲类55.944.154.345.755.144.9Intent-to-treat sample, N=138; mean SEM or %.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.47艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验: 终点时终点时 HbA1c 变化变化-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20METSFUin HbA1c变化变化 (%)艾塞那肽艾塞那肽 (n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; LS mean SEM.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.-1.43-1.39-1.27-1.34480510152025303540457.0% HbA1c6.5% HbA1c 患者百分比患者百分比艾塞那肽艾塞那肽 (n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素 (n=127)艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验: 终点时终点时 HbA1c 达标患者百分比达标患者百分比Intent-to-treat sample, N=138Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.4038142249艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验: 餐后餐后2小时血糖波动小时血糖波动-0.500.51.01.52.02.53.0早晨早晨中午中午晚上晚上*餐后血糖波动餐后血糖波动 (mmol/L)艾塞那肽艾塞那肽 (n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; LS mean SEM; *p.001, exenatide versus insulin glargine; *p=.016, exenatide versus insulin glargine.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.50艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验: 治疗期间的体重变化治疗期间的体重变化甘精胰岛素甘精胰岛素艾塞那肽艾塞那肽时间时间 (周周)024681216 18 20 22 242832 体重变化体重变化 (kg)-3-2-1012N=138; Intent-to-treat sample, LS mean SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.n=70n=6851艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验: 5% 的患者出现的不良反应的患者出现的不良反应TEAE甘精胰岛素甘精胰岛素N=127n (%)艾塞那肽艾塞那肽N=136n (%)恶心恶心4 (3.1)58 (42.6)头痛头痛12 (9.4)17 (12.5)呕吐呕吐4 (3.1)13 (9.6)咳嗽咳嗽11 (8.7)6 (4.4)感冒感冒15 (11.8)11 (8.1)咽炎咽炎10 (7.9)4 (2.9)头晕头晕7 (5.5)9 (6.6)Intent-to-treat sample, N=138; TEAE=treatment-emergent adverse event; Hypoglycaemic events were analysed separately.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.Data on File, Eli Lilly and Company.52艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验: 低血糖发生率低血糖发生率艾塞那肽艾塞那肽 (n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素 (n=127)低血糖发生率低血糖发生率 (%)0510152025303540所有患者所有患者用二甲双胍用二甲双胍治疗的患者治疗的患者用磺脲类药物用磺脲类药物治疗的患者治疗的患者*Intent-to-treat sample, N=138; LS mean (SEM); *p=0.010Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.25.214.72.617.434.530.053艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验: 总的低血糖发生比率总的低血糖发生比率0123456*所有患者所有患者二甲双胍治疗的患者二甲双胍治疗的患者磺脲类治疗的患者磺脲类治疗的患者总的低血糖发生比率总的低血糖发生比率 (次次/人人-年年)艾塞那肽艾塞那肽 (n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; Incidence densities (number of episodes/exposure) 95% CI. *p=.039, exenatide versus insulin glargine; *p.001, exenatide + metformin versus insulin glargine + metformin.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.54艾塞那肽艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验甘精胰岛素对比试验: 夜间低血糖发生比率夜间低血糖发生比率00.511.522.5夜间低血糖发生比率夜间低血糖发生比率 (次次/人人-年年)*磺脲类治疗的患者磺脲类治疗的患者二甲双胍治疗的患者二甲双胍治疗的患者所有患者所有患者艾塞那肽艾塞那肽 (n=136)甘精胰岛素甘精胰岛素 (n=127)Intent-to-treat sample, N=138; Incidence densities (number of episodes/exposure) 95% CI .*p.001, exenatide versus insulin glargine; *p=.002, exenatide + metformin versus insulin glargine + metformin.Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.55艾塞那肽对血糖控制的疗效小结艾塞那肽对血糖控制的疗效小结2型糖尿病患者，用艾塞那肽治疗可降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c无论原先用何种治疗，艾塞那肽均能显著降低血糖 (+ SFU, + MET, + MET + SFU)从治疗第一天开始，血糖就显著改善（餐后血糖）且血糖改善从30周一直持续到超过3年 (空腹血糖、餐后血糖及 HbA1c)艾塞那肽在降低HbA1c 方面与甘精胰岛素相同56艾塞那肽治疗伴体重下降艾塞那肽治疗伴体重下降用二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治疗30周：可降低体重 1.6-2.8 kg在超过3年的延伸期研究中，艾塞那肽治疗可引起体重进行性下降平均体重降低 5.3 kg在与甘精胰岛素及双相门冬胰岛素的对照试验中，艾塞那肽引起体重下降（胰岛素则引起体重增加）艾塞那肽vs 甘精胰岛素：-2.3 kg vs +1.8 kg 5757Summary of Exenatide Safety Data艾塞那肽最常见的不良反应为轻到中度的胃肠道反应， 在治疗初期最为常见。艾塞那肽治疗低血糖发生率低和二甲双胍合用时，艾塞那肽不增加低血糖风险。和磺脲类药物合用时可能会增加低血糖风险。通常通过降低磺脲类药物剂量可以避免风险58内容提要内容提要糖尿病治疗中的困境肠促胰素效应、激素及以GLP-1为基础的治疗艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验ADA/EASD 治疗方案与艾塞那肽59ADA/EASD 关于关于2型糖尿病的共识声明型糖尿病的共识声明诊断:生活方式+ 二甲双胍 生活方式 + 二甲双胍+ 基础胰岛素 生活方式 + 二甲双胍+ 磺脲类 生活方式 + 二甲双胍+ 强化胰岛素第一步第二步第三步生活方式 + 二甲双胍+ 吡格列酮 (无低血糖 /有水肿(心衰)/ 骨丢失)第一级: 有很多寻证医学支持的核心治疗第二级: 寻证医学证据较少的核心治疗 生活方式 + 二甲双胍+ GLP-1 受体激动剂 b(无低血糖/可降低体重 /恶心/呕吐 ) 生活方式 + 二甲双胍+ 吡格列酮 + 磺脲类 a 生活方式 + 二甲双胍+ 基础胰岛素CHF = congestive heart failureNathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.60*当艾塞那肽与磺脲类合用时，会增高低血糖风险当艾塞那肽与磺脲类合用时，会增高低血糖风险ADA/EASD 治疗标准治疗标准艾塞那肽艾塞那肽 HbA1c 控制控制持续控制HbA1c体重改变体重改变能够降低体重低血糖风险低血糖风险低血糖风险低*胰岛素分泌能力胰岛素分泌能力葡萄糖依赖的胰岛素分泌心血管风险因子心血管风险因子需要更多对心血管长期保护作用的研究安全性安全性/耐受性耐受性主要的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、抖动、头晕、头痛、消化不良等，恶心主要见于使用早期，多数随时间延长而逐渐消失使用方便使用方便本品为预充笔，每天两次餐前1小时内注射，无需根据进餐量或运动量调整剂量艾塞那肽与艾塞那肽与 ADA/EASD 治疗标准治疗标准61百泌达百泌达 ：起始方便、治疗简单：起始方便、治疗简单首次注射后, 百泌达预充笔可在低于25C的室温中保存针头细,创伤小每支预充笔可使用一个月每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内*无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖第一个月5ug每天两次，第二个月开始10ug每天两次* 两餐之间至少间隔两餐之间至少间隔6小时小时详见相关的使用说明和安全信息详见相关的使用说明和安全信息62百泌达和百泌达和2型糖尿病治疗型糖尿病治疗独特的作用机制: GLP-1 受体激动剂改善 细胞功能卓越的、持久的血糖控制低血糖发生率低固定剂量 起始方便、治疗简单63Thank you 64Back up slides65抗艾塞那肽抗体抗艾塞那肽抗体第30周时，38% 的患者有低滴度的抗艾塞那肽抗体抗体阳性的患者其HbA1c通常与抗体阴性的患者相近第30周时，另有6%的患者有较高滴度的抗体在对照研究中约3%的患者其血糖对艾塞那肽的反应有所下降Byetta package insert. San Diego, CA: Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2007. 66胰腺炎罕见胰腺炎罕见艾塞那肽艾塞那肽使用的患者中有胰腺炎病例的自发报道至2009年1月31日，使用艾塞那肽的患者中胰腺炎的累计发生率为0.57/1000人年1普通人群*最近，对美国普通人群胰腺炎发生率的估计如下: 0.7 /1000 人年2,3,4 其中15 20% 为重症病例5,6 其中 2-9% 会引起死亡5,6 药物引起的胰腺炎罕见 (仅占所有病例的1.4-2.0% )62型糖尿病患者最近的一项流行病学研究显示2型糖尿病患者胰腺炎的发生率约为非2型糖尿病患者3倍21. Data on File. Eli Lilly and Company, 2008. 2. Noel RA, et al. Diabetes Care. 2009. 3. Steinberg W, Tenner S. N Engl J Med. 1994;3301198-1210. 4. Fagenholz PJ, et al. Ann Epidemiol. 2007;17:491-497. 5. Forsmark CE, Baillie J. Gastroenterology. 2007;132:2022-2044. 6. Frossard JL, et al. Lancet. 2008;371:143-152. *注注: 不能将普通人群的胰腺炎发生率直接和艾塞那肽治疗的患者相比不能将普通人群的胰腺炎发生率直接和艾塞那肽治疗的患者相比.67内容提要内容提要艾塞那肽和双相门冬胰岛素对比试验68艾塞那肽艾塞那肽/ 双相门冬胰岛素对比试验双相门冬胰岛素对比试验随机筛查 (HbA1c 7.0% to 11.0%; BMI 25 及 40 kg/m2 )时间时间 (周周)艾塞那肽艾塞那肽 5 g BID + MET/SFU当前的MET/SFU治疗预混胰岛素预混胰岛素 BID + MET 加加 SFU(胰岛素治疗目标 FPG 7 mmol/L 及 PPG 10 mmol/L ，每日监测血糖)-2-102481228521640艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID + MET plus SFUPremixed insulin in this study refers to biphasic insulin aspart (30% rapid-acting insulin aspart);Mean dose of premixed insulin increased from 15.7 U/d (week 2) to 24.4 U/d (week 52).Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. 主要假设: 在二甲双胍加磺脲类药物治疗不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于预混胰岛素 两种治疗疗效差别均数的95%可信区间上限小于0.4%，则认为非劣效69艾塞那肽艾塞那肽/ 双相门冬胰岛素对比试验双相门冬胰岛素对比试验: 患者基线特征患者基线特征10.0 (6.2)9.8 (6.3)糖尿病病程, 年8.6 (1.1)8.6 (1.0)HbA1c,%11.3 (2.8)11.0 (2.7)空腹血糖, mmol/L30.2 (4.2)30.6 (4.0)BMI, kg/m283.4 (15.6)85.5 (15.7)体重, kg4953性别, 男性 %58 (9)59 (9)年龄, 岁预混胰岛素预混胰岛素艾塞那肽艾塞那肽ITT sample, mean (SD) shown.Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.70艾塞那肽艾塞那肽/ 双相门冬胰岛素对比试验双相门冬胰岛素对比试验: 终点时终点时 HbA1c 变化变化HbA1c 7%治疗达标患者治疗达标患者 (%)*32%24%05101520253035艾塞那肽艾塞那肽预混胰岛素预混胰岛素HbA1c变化变化 (%)-1.04%-0.89%-2.0-1.5-1.0-0.50.0ITT sample; left panel; ITT sample, mean change SE shown; NSD=nonsignificant differences;Right panel: between-group difference *p=.038Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.-0.15% (95% CI, -0.32 to 0.01, p=.067)71艾塞那肽艾塞那肽/ 双相门冬胰岛素对比试验双相门冬胰岛素对比试验: 7点自我血糖监测谱点自我血糖监测谱血糖血糖 (mmol/L)* 早餐前早餐前 早餐后早餐后晚餐前晚餐前 午餐后午餐后 晚餐前晚餐前 午餐后午餐后03:0078910111213艾塞那肽艾塞那肽, 0周周艾塞那肽艾塞那肽, 52周周78910111213预混胰岛素预混胰岛素, 0周周预混胰岛素预混胰岛素, 52周周 早餐前早餐前 早餐后早餐后午餐前午餐前 午餐后午餐后 晚餐前晚餐前 午餐后午餐后03:00ITT sample, mean (SE) shown; significantly lower mean glucose level observed for exenatide *p.001, premixed insulin *p=.0370; p=.0040; p=.002.Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. Copyright 2007 Springer-Verlag. Reprinted with permission from Springer-Verlag.72艾塞那肽艾塞那肽/ 双相门冬胰岛素对比试验双相门冬胰岛素对比试验: 体重变化体重变化时间时间 (周周)体重变化体重变化 (kg)5.4 kg*0 2 481216284052-3-2-10123*艾塞那肽艾塞那肽预混胰岛素预混胰岛素ITT sample, mean (SE) shown.p.001, exenatide versus premixed insulin at postbaseline time points.Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. Copyright 2007 Springer-Verlag. Reprinted with permission from Springer-Verlag. +2.9 kg-2.5 kg73艾塞那肽和胰岛素对比试验小结艾塞那肽和胰岛素对比试验小结艾塞那肽和双相门冬胰岛素相比: 血糖改善程度相似艾塞那肽引起体重下降 预混胰岛素伴随体重增加空腹血糖控制相似 艾塞那肽能更好地控制餐后血糖，艾塞那肽治疗组有更多的患者 HbA1c 7.0%