对荟萃分析和汇总分析的解析

5 5.对meta分析和汇总分析的解析魏文强 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所一、Meta分析概述1. Meta分析的定义及发展历史1 9 7 6年，英国教育心理学家G.V.Glass 首先将合并统计量将文献进行分析的方法称为“MetaAnalysis”。虽然诸多 统计学家都对Meta分析给出自己的定义，但其核心内容都包含“meta分析是对以 往的研究结果进行系统定量的综合的统计学方法这一核心。近年来，随着循证医学(E vidence.BasedMedicine,EMB )的兴起和发展，越来越多的统 计学家不再将meta分析简单地局限为一种统计学方法，而是汇总多个同类研究结果， 并对研究效应进行定量合并的分析研究过程，是一种定量的系统评价Meta分析的英 文同义词有o verview、pooling、datapooling、liter ature synthesis、datasynthesis、systemati creview、quantitativesynthesis,quantita tive review等，meta分析的中文译名有荟萃分析、汇总分析、二次分析、 元分析、集成分析等多种，但直接称为Meta分析逐渐被大家接受。2. Meta分析与传统的文献综述 传统的文献综述以定性分析描述为主，一般是罗列以往的研究结果。传统文献综述不可避 免带有主观性，综述者往往只选择他认为“重要的”、 “有意义的”或支持他观念的信息进行 综述，而且，综述者很少考虑样本大小、研究设计等影响研究结果的重要因素。Meta分析则严格按照一定的方法和步骤对以往的研究结果进行定量合并，得到效应合 并值的点估计和区间估计Meta分析强调在对研究课题进行系统全面文献检索的基础 上确定选择文献标准，并对原始文献进行严格评价，因此能最大限度地减少偏倚，保证结 论的客观性、真实性和可靠性。3. Meta分析与系统综述是对某个研究问题，根据预先确定的标准，在复习、分析、 整理和综合该主题的相关原始文献的基础上，依照一定的标准化方法，进行系统的识别、 评价和总结.是客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段，是循证决策 的良好依据Meta分析是一种对具有相同目的的相互独立的多个研究结果进行系统的 综合分析的研究方法，是进行系统评价的一种研究手段和方法PooledAnaly sisCPA)与Meta分析都属于综合分析的方法，但Meta分析多是发表结果的 综合，而PA更多强调对纳入研究的原始资料的合并及再分析。二、Meta分析的目的1. 增加统计学检验功效单个研究结果可能会因为样本量偏小，而使结果出现“无统计学 意义”的结论。或者取得有统计学意义”的结论把握度不够大Meta分析综合多个研 究，无形中扩大了样本量，提高了检验功效。2. 定量估计研究效应的平均水平多个研究的结果可能在程度上和方向上出现不一致，有 些结果可能彼此矛盾，Meta分析的结论是多个研究结果的平均水平，结论比较明确， 而且更加精确。3. 评价研究结果的不一致性多个研究由于研究水平、研究对象、样本含量等不一样，其 研究质量可能有很大差异Meta分析可以考察研究间变异的来源，估计可能存在的偏 倚。如果多个研究的同质性较好，则Meta分析的结论就更具普遍性。4. 通过亚组分析，得出一些新的结论。单个研究受样本含量限制，如果作亚组分析（分 层分析），往往会得出不准确甚至是错误的结论Meta分析将多个同类研究按一定的 协变量分组后作分层或亚组分析，探讨Meta分析结果与协变量的关系，增加Meta 分析结论的针对性和说服力。5. 提出新的假说和研究思路Meta分析可以探讨单个研究中未阚明的某些问题，发现 以往研究的不足之处，提出新的研究课题和研究方向。三、Meta分析的基本步骤Meta分析本质上是一种观察性研究，也包括掇出问题，收集和分析数据，报告结果等 基本研究过程，具体可细分为以下8个方面：1。提出问题，制定研究计划明确研究目的、提出研究问题是最重要和最基本的步骤； 提盘问题的过程也是系统复习文献的过程；一般针对临床研究或流行病研究中不确定或有 争议的问题。提出研究问题应包含四个要素，即研究对象、研究设计、处理因素、研究效 应。确定meta分析课题后，应制订详缓酶研宠计翅书，包括磅究星的、研究意义等背 景赫料，文献检索的途径秘方法，文献纳入和剔除的标准，数据收集的方法及统计分析步 骤，结果的解释等。2 检索相关研究文献系统、全蕊的收集相关文献是meta分析有别于传统文献综述的 重要特征之一，也是完成一份离囊羹的meta分析报告酶基础。在制定meta分橱的 研究计鲻书时，就应确定检索策略。实际操作中一般先进行预检索，大致确定检索范围， 根据预检索的结果修改检索策略。检索时可进行必要的限定，如研究对象、语种、出版年 限、出版类型等。检索文献时应综合考虑检索结果的敏感性帮特弊性。保诞较高的查全率 是最重要的，因为漏检了重要文献可麓直接影响meta分析结论的可靠性和真实性。但 查全率往往查准率就会下降，如果检索范围太过宽泛，也会带来文献鉴别、筛选的困难。 因此，在制定检索策略时可以咨询专韭图书馆员或傣息检索人员，尽量避免漏检和误检。 现在可供选择的计算机检索工具很多，检索国外医学文献营选Medline数据库，检 索中国网内文献的首选国生物医学文献数据库，还有Cochrane图书馆（Coch rane Librar y）由Cochrane协作网出版的晦子出版物，利用Coc hrane图书馆可了勰哪顼临床研究课题已进行了meta分析或系统评价。除了这些 常用的数据库外，一些专业的医学网站也可以查到很多医学信息，特别是最新出版的医学 期刊中的信息、一些医学期刊也在网上提供免费的全文服务，如JAMA、EMJ等著名 的医学蠲稳。手工检索也是一种常用的检索方式，是计算机检索的重要补充。还有很多文 献如专著、会议论文、学位论文、政府出版物等。3。选择符合要求的研究文献根据纳入和剔除标准，在检出的相关文献中选择符合要求的 文献。为了减少选择偏倚，制订纳入和剔除标准时，应主要关注研究对象、研究设计、干 预措施或暴露、研究的结局、研究的时间及文章发表时间、样本量的大小、随访时间等方 面。应纳入meta分析研究对象的疾癔类型、年龄、性别、病情严重程度均应作出规 定；明确哪些设计类型的研究可以纳入，如果把各种设计类型的资料都纳入，研究间可能 有较大异质性，这时可按照资料类型分组的单独进行meta分析；观察性研究中应确定 暴露是什么，临床试验中则应规定干预措施的剂量和强度、病例的依从性等，而且要考虑 不同研究中暴露或处理的一致性；选择可以量化的、具可比性的、反映最终结局或预后的 变量作为临床试验中疗效判定指标或观察性研究中暴露与疾病的关联强度的指标，如相对 危险度、优势比、危险度差值、均数之差等；应明确如何查全早期文献及文献发表的语言 等要求；应对纳入文献样本量及隧访年限作趱规定。 需要淀意的是，纳入和剔除标准制定 得过严或过宽都存在一定的弊端。如果制定的标准很严，尽管进入meta分析的研究间 同质性很好，但可能符合要求的文献很少，甚至只有一、二篇，这就有违通过meta分 析增加统计学功效、定量估计研究效应平均水平的初衷。如果标准定得太宽，又可能大大 降低meta分析结果的可靠性和有效性。具体做法是，选择文献时一般先初筛，对检出 的相关文献中明显不合格的文献，通过浏览题录、文摘等信息即可剔除。进一步通读全 文，根据文献纳入和剔除2 4 2标准进行细致的鉴别筛选，对存有疑问的文献，可以先纳 入，待联系原文作者获取相关信息或分析评价后再作取舍。4提取纳入研究的数据信息，填写过录表，建立数据库从符合纳入要求的文献中摘录用 于meta分析的数据信息，设计资料提取表格，可以设计专用表格记录。一般资料包括 研究名称、作者、出处等，研究特征包括文献类型、发表年月、设计方法、样本大小等。 研究对象的基本信息有年龄、性别、疾病的分级分类、病程等。干预措施资料包括治疗方 法、剂量、疗程，对照措施等。结局资料包括研究的终点指标及随访信息内容。一些入选 文献缺乏相关数据时，应直接与原作者联系。为保证数据收集的质量，在资料提取的过程 中有时在发表的文章中缺乏所需要的数据，应与原作者联系获得；为避免偏倚，确保质 量，应采用盲法，隐去那些对资料提取者可能产生影响作者信息、期刊信息等因素，并由 两人以上独立按选择标准独立进行文献选择和资料提取工作，然后对提取的资料进行比较 核对。对不一致的文献应复核并请专家评议。5. 纳入研究的质量评价纳入研究的质量评价指在设计、实施和分析过程中防止和减少系 统误差（偏倚）和随机误差的程度。以下几个方面对纳入研究的质量开展评价：选择偏 倚，即病人是否真正随机；实施偏倚，除要研究的干预或暴露外，其他处理或暴露在两 组是否一致；失访偏倚，试验组和对照组是否存在因病例失访所致的系统差异；测量 偏倚，衡量结果时是否存在系统误差，是否采用盲法判断疗效以及是否有选择性地报告结 果。 纳入研究的质量评价的主要内容有：收录的文献是否符合研究目的；是否详细介绍了 研究设计，是否随机分组、随机抽样等；对退出研究或失访对象是否讨论和评估了可能的 偏倚；主观指标是否实行了双盲评价；是否说明了样本量估计和实际样本的符合情况；统 计学方法是否合适；是否在研究中采取了控制偏倚的措施；对纳入研究还要进行整体评 价，是否存在明显的异质特征，研究对象的年龄特大或特小，临床研究中研究对象的基线 是否平衡，纳入研究的病情程度、疾病分类是否和其他文献的可比等。6. 资料的统计学处理，计算各独立研究的效应大小统计学处理是meta分析最重要的 步骤之一，是在有条件的情况下把收集到的结果以数据的形式进行统计学处理，正是这种 定量合并的方式使meta分析有别于一般意义上的文献复习和述评。这个过程主要包 括：明确资料类型，选择适当的效应指标。离散型的二分类变量，一般用优势比（0 R）和相对危险度（RR）作为效应合并指标；连续型变量，一般采用均数之差或标准化 的均数之差作为效应合并指标。对多个独立研究的同质性进行检验，以证实合并这些研 究的合理性，一般采用Q检验。根据检验结果选择模型（固定效应模型、随机效应模 型）进行统计分析，得到效应合并值的点估计和区间估计。固定效应模型只考虑研究内变 异，随机效应模型则同时考虑了研究内变异和研究间变异。应注意Q检验的功效较低，只 能说明研究间的变异较小。如果Q检验的统计量在界值附近，应同时采用两种模型比较参 数估计是否有差异，使meta分析的结论更可靠。效应合并值的假设检验和统计推 断。效应合并时，不同类型资料所采用的统计方法不同，具体可参考相关文献。数据计算 可借助meta分析的专用软件或统计学软件完成。7 结果敏感性分析为保证结论的稳健性，可以对meta分析的结果进行敏感性分析。 敏感性分析主要包括：选用不同模型时效应合并值点估计和区间估计的差异，考察结论有 无变化；按研究质量评价标准从纳入的文献中剔除质量差的文献后重新进行meta分 析，考察结论有无变化；根据样本量的大小对纳入的文献作分层meta分析，考察结论 有无变化；改变纳入和剔除标准，考察结论有无变化。8.结果的分析和讨论当纳入meta分析的研究间有异质性时，应讨论异质性的来源及 其对效应合并值的影响。由于各独立研究的设计不同，进行试验的条件不同，试验所定义 的暴露、结局及其测量方法不同，以及协变量的存在均可能产生异质性。各研究之间存在 下来情况是造成差异的可能原因：临床异质性（概念上的异质性）：如对象特征、诊 断、干预、对照、研究地点、评价结局等不2 4 3同；方法学异质性：研究设计与质量 不同；统计学上的异质性：不同试验中观察得到的效应，其变异性超过了机遇（随机误 差）本身所致的变异性。当异质性存在时要根据不同的情况采取不同的处理。研究在对象、干预措施和结局方面足 够相似的情况下，可以忽略异质性，采用固定效应模型进行分析；如果存在异质性，但合 并资料仍然具有临床上的意义，则可采用随机效应模型；如果存在严重异质性，建议不要 进行Meta分析，而是根据试验特征如性别、年龄、病情严重程度、疾病分期、基线危 险度、干预的强度和时间等进行亚组分析，或进行敏感性分析，或考虑协变量的影响进行 Meta回归分析，以解释异质性的来源。meta分析的各个步骤中产生的偏倚，对meta分析的结果产生较大影响，应具体讨 论各种偏倚的识别和控制Meta分析常见偏倚包括抽样偏倚、选择偏倚和研究内偏倚 等三类。抽样偏倚指查找相关文献时产生的偏倚，包括：研究结果没有统计学意义或无 效而不发表论文所致的发表偏倚；检索用词不当或检索策略失误导致漏检或误检文献的 查找偏倚；一项研究结果以系列研究形式发表可导致多重发表偏倚；检索文献时限定 为英语文献引起的英语语种偏倚；抽样偏倚中研究最多的是发表偏倚。所谓发表偏倚是指 “统计学上有意义”的阳性研究结果较“统计学上没有意义”和阴性研究结果或无效的研究结 果更容易被发表所产生的偏倚。发表偏倚对meta分析结果的真实性和可靠性有很大的 影响，特别是当入选meta分析的研究主要以小样本研究为主时，发表偏倚常使met a分析的效应合并值被高估，甚至使结论逆转，产生误导，即本来没有统计学义的met a分析结果变为有统计学意义的结果。如何识别和控制发表偏倚，应用漏斗图法、线性回 归法、计算失效安全数等，大多只能粗略、定性地估计发表偏倚，系统、全面、无偏地检 索出所有与课题相关的文献是减少抽样偏倚的最重要方法。选择偏倚是指根据文献纳入和剔除标准选择符合meta分析的文献时产生的偏倚，主要 包括纳入标准偏倚和选择者偏倚等。研究内偏倚是在资料提取时产生的偏倚，主要包括从纳入的研究中提取的数据信息不准确 所致的提取者偏倚；对研究质量的评价不恰当产生的研究质量评分偏倚；纳人研究没有报 告Meta分析所需要的数据信息产生的报告偏倚，如一个研究可能有多个研究结局，但 文献仅报告有统计学意义的结局变量等。四、Meta分析的结果的解读Meta分析的结果解释必须十分小心。特别是流行病学上的观察性研究，一些似是而非 或相互矛盾的流行病学上的关联，很多时候是因为混杂和偏倚引起的。而且，流行病学研 究结果的异质性较大，常导致meta分析结果出现很大差异。因此，报告meta分析 结果时，应结合研究背景和实际意义进行讨论，必要时也可以比较大样本的单独研究和m eta分析的结果。首先应关注Meta分析纳入研究的入选标准。对于干预性研究应关注基线的异质性，评 价指标的异质性，可能的影响因素是否控制，敏感度分析与对应的敏感度分析结果的讨论 是否合理，纳入研究的对象所属的种族和地区。其次关注效应指标点值估计及其9 5%可信区间（95%CI ）。如果假设检验的PV 0.05，对应的OR或HR的95%CI定不包含1,对于两个均数之差的95%C I一定不包含0,同时可以由9 5%CI的上限或下限得到两个总体均数差异大小的保守 估计，这点在临床试验的Meta分析尤其重要，因为在许多临床试验的非劣性设计中， 往往需要95%CI的下限作为非劣性界值的估计。关注森林图中各研究效应指标的位置及其研究对象的来源和文献发表年限。各研究的对象 往往来自不同种族和地区，有些变异未必是随机误差所致，因此要特别关注特殊种族或地 区的效应指标在森林图中的位置，关注种族差异对敏感度的影响。参考文献1. 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