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会计学1全身骨量减少全身骨量减少为特征的代谢性骨病为特征的代谢性骨病骨强度降低骨强度降低骨的脆性增加骨的脆性增加骨折危险性增加骨折危险性增加骨骨结构退变结构退变 第1页/共56页正正常常骨骨小小梁梁骨质疏松小梁骨质疏松小梁第2页/共56页骨折发病率增高骨折发病率增高致残废致残废, , 生活质量下降生活质量下降医疗费用增加医疗费用增加第3页/共56页骨吸收抑制药（骨吸收抑制药（Antiresorptive drugsAntiresorptive drugs）骨形成促进药（骨形成促进药（Bone-forming drugsBone-forming drugs） (Anabolic agents) (Anabolic agents) 骨矿化促进药（骨矿化促进药（Mineralization drugsMineralization drugs） 第4页/共56页Over resorption骨吸收增强骨吸收增强Decreasing resorption抑制骨吸收抑制骨吸收骨骨吸吸收收抑抑制制药药第5页/共56页骨骨形形成成促促进进药药Insufficientformation骨形成不足骨形成不足Promotingformation促进骨形成促进骨形成第6页/共56页骨吸收抑制药骨吸收抑制药（Antiresorptive drugs）双膦双膦酸盐（酸盐（Bisphosphonates）降钙素降钙素 (Calcitonin) 雌激素（雌激素（Estrogen）雌激素受体调节剂雌激素受体调节剂(SERMs)（Selective Estrogen Recepter Modulators) 植物雌激素（植物雌激素（phytoestrogen）第7页/共56页Bisphosphonates双膦酸盐双膦酸盐Pyrophosphonate焦磷酸盐焦磷酸盐一、一、 双膦酸盐双膦酸盐 ( Bisphosphonates )是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物OHHOOOOHHOOO第8页/共56页一、一、 双膦酸盐双膦酸盐 ( Bisphosphonates )【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 n双膦酸盐双膦酸盐+羟磷灰石羟磷灰石 磷酸盐晶磷酸盐晶 体溶解体溶解 破骨细胞的激活破骨细胞的激活n改变骨基质性质改变骨基质性质 骨吸收骨吸收n细胞毒效应细胞毒效应 破骨细破骨细胞胞第9页/共56页一、一、 双膦酸盐双膦酸盐 ( Bisphosphonates )【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 2. 对骨形成的作用对骨形成的作用 可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。( (第二、三代产品有促进骨形成的作用）第二、三代产品有促进骨形成的作用）第10页/共56页一、一、 双膦酸盐双膦酸盐 ( Bisphosphonates )【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 2. 对骨形成的作用对骨形成的作用 3. 综合综合1、2点：点： 抑制骨转换率（抑制骨转换率（bone turnover rate) 使骨丢失减慢使骨丢失减慢第11页/共56页一、一、 双膦酸盐双膦酸盐 ( Bisphosphonates )【临床应用临床应用】1. 高转换型骨质疏松症：妇女高转换型骨质疏松症：妇女 绝绝经期后骨质疏松症经期后骨质疏松症2. 类固醇性骨质疏松症（选择促类固醇性骨质疏松症（选择促进骨形成的第三代产品）进骨形成的第三代产品）3.特发性骨质疏松症：候选药特发性骨质疏松症：候选药物物4. 肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症痛和高血钙症第12页/共56页一、一、 双膦酸盐双膦酸盐 ( Bisphosphonates )【不良反应不良反应】n胃肠道反应胃肠道反应n咽喉灼热感、刺激食管咽喉灼热感、刺激食管n皮肤瘙痒皮肤瘙痒n肾功能损害肾功能损害第13页/共56页作用特点作用特点药物药物依替膦酸二钠依替膦酸二钠 Etidronate disodium（依膦）（依膦）双向，双向，抑制骨形成作用抑制骨形成作用典型双膦酸盐不良反应典型双膦酸盐不良反应 第一代第一代氯屈膦酸二钠氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium（骨膦）（骨膦）第二代第二代强强10倍，不影响骨矿化倍，不影响骨矿化不良反应仍可发生不良反应仍可发生 阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠 Alendronate disodium（福善美）（福善美）第三代第三代强强1000倍，不影响骨矿倍，不影响骨矿化化促进成骨细胞骨形成促进成骨细胞骨形成 不良反应降低不良反应降低 常用常用Bisphosphonates比较比较第14页/共56页二、二、 降钙素（降钙素（ Calcitonin CT ） 血钙的调节作用：降低血钙血钙的调节作用：降低血钙1. 血钙升高时，促进钙进入骨骼系统血钙升高时，促进钙进入骨骼系统2. 抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收3. 抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员应用于各种高钙血症及其危象应用于各种高钙血症及其危象第15页/共56页二、二、 降钙素（降钙素（ Calcitonin CT ）2. 止痛作用止痛作用【药理作用药理作用】1. 抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破骨细胞的生成；素受体结合，减少破骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收吸收1. 用于高转换型骨质疏松症的治疗用于高转换型骨质疏松症的治疗2.骨型疼痛首选骨型疼痛首选【临床应用临床应用】第16页/共56页二、二、 降钙素（降钙素（ Calcitonin CT ）临床用临床用鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素商品名：商品名：密钙息密钙息 Miacalcic 等等肽类激素，肽类激素，半衰期短，不能口服，只能注射半衰期短，不能口服，只能注射第17页/共56页二、二、 降钙素（降钙素（ Calcitonin CT ）缓释制剂：缓释制剂：每星期注射一次每星期注射一次鼻腔吸入制剂：鼻腔吸入制剂：喷鼻剂喷鼻剂 密钙息密钙息 Miacalcic不良反应要注意不良反应要注意过敏反应过敏反应第18页/共56页三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 雌激素替代疗法雌激素替代疗法（Estrogen Replacement Therapy, ERT）Hormone Replacement Therapy, HRT第19页/共56页三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 雌激素减少雌激素减少 激活激活破骨细胞破骨细胞骨吸收因子增加骨吸收因子增加（IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNFTNF）骨吸收增加骨吸收增加骨转换增加骨转换增加3.3.促进降钙素分泌促进降钙素分泌间接抑制骨吸收间接抑制骨吸收1.1.通过雌激素受体通过雌激素受体（ERER）直接抑制）直接抑制OCOC2.2.抑制骨吸收因子抑制骨吸收因子诱导的骨吸收过程诱导的骨吸收过程第20页/共56页三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 常用药物常用药物己烯雌酚己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼尔雌醇尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙替勃龙 Tibolone （又名（又名利维爱利维爱）结合雌激素结合雌激素 Conjugated estrogen 第21页/共56页三、三、 雌激素雌激素 Estrogen 用于妇女绝经期后骨质疏松症用于妇女绝经期后骨质疏松症问题：根据雌激素的作用原理问题：根据雌激素的作用原理1. 雌激素是否可用于男性骨质疏松症雌激素是否可用于男性骨质疏松症？2. 雌激素是否可用于其他骨质疏松症？雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？第22页/共56页降低骨折风险，髋骨降低骨折风险，髋骨34%，其他，其他24% 肠癌降低肠癌降低31%乳腺癌增加乳腺癌增加26% 中风、心脏病分别增加中风、心脏病分别增加40%和和29% 下肢和肺部血管栓塞增加一倍下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此，因此， ERT疗法有争议疗法有争议 ERT第23页/共56页 最新进展：最新进展：作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）和老年妇女对雌激素的反应不同所致和老年妇女对雌激素的反应不同所致认为对更年期综合征明显，而心血管疾认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处多于坏处ERT第24页/共56页四、选择性雌激素受体调节剂四、选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs） 拮抗雌激素受体：乳腺、生殖系统拮抗雌激素受体：乳腺、生殖系统激动雌激素受体：骨组织激动雌激素受体：骨组织效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤第25页/共56页四、选择性雌激素受体调节剂四、选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs） 三苯氧胺（三苯氧胺（Tamoxifen, TAM 他莫昔芬）他莫昔芬） 最早用于乳腺癌最早用于乳腺癌雷洛昔芬雷洛昔芬（Raloxifene，RLX） 第二代第二代SERM，已用于临床，已用于临床 疗效好疗效好 第26页/共56页五、植物雌激素（五、植物雌激素（ Phytoestrogen ） 异黄酮类异黄酮类n生殖系统生殖系统?n抑制破骨细胞的作用抑制破骨细胞的作用?n成骨细胞骨形成作用成骨细胞骨形成作用?依普黄酮依普黄酮 (Iprioavone)依依普拉芬（普拉芬（Ipriflavone）第27页/共56页 通过促进成骨细胞的活性，进而促进通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。骨形成的药物。 包括包括u氟制剂氟制剂(fluoride)u甲状旁腺激素甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)u其他：雄激素、其他：雄激素、PGE2、生长激素、生长激素 、生长、生长因子等因子等 骨形成促进药骨形成促进药（Bone-forming drugs）第28页/共56页一、一、 氟制剂氟制剂 Fluoride n 氟化钠氟化钠 Sodium fluoride （NaF)n 一氟磷酸二钠一氟磷酸二钠 Sodium monofluorophosphate (MFP)n 一氟磷酸谷氨酰胺一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate第29页/共56页一、一、 氟制剂氟制剂 Fluoride 氟是维持人体生理功能的一种微量元氟是维持人体生理功能的一种微量元素素 氟具有氟具有强烈亲骨性强烈亲骨性，维持，维持骨和牙齿骨和牙齿的的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用有促进作用第30页/共56页一、一、 氟制剂氟制剂 Fluoride 【药理作用与作用机制药理作用与作用机制】1. 与与羟磷灰石羟磷灰石结晶中的结晶中的OH-发生置换发生置换 形成形成氟磷灰石氟磷灰石结晶结晶 阻碍骨钙的动员阻碍骨钙的动员2. 影响成骨细胞内信号传导途径影响成骨细胞内信号传导途径 刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成质合成 很强的骨形成促进作用很强的骨形成促进作用3. 过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙过量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙 矿化不足，导致骨软化。矿化不足，导致骨软化。-氟骨症氟骨症第31页/共56页一、一、 氟制剂氟制剂 Fluoride 【临床应用临床应用】n骨质疏松症的治疗：特别是低骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者转换型或骨量特别低者n治疗窗小，达到临床疗效的关键：治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在控制血药浓度在5-105-10m m水平水平第32页/共56页【不良反应不良反应】 n胃肠道反应胃肠道反应n低钙症低钙症 原因：新骨形成增多原因：新骨形成增多 血钙形成氟化钙血钙形成氟化钙 钙吸收障碍钙吸收障碍 一、一、 氟制剂氟制剂 Fluoride 有效补钙有效补钙n外周关节疼痛和压力性骨折外周关节疼痛和压力性骨折 第33页/共56页二、二、 甲状旁腺激素甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH 与降钙素相反，与降钙素相反，PTH作用于骨、肾作用于骨、肾和小肠，和小肠，升高血升高血Ca2+而调节钙磷代谢而调节钙磷代谢。PTH使骨钙动员到血（破骨活动），使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么那为什么PTH是促骨形成药？是促骨形成药？第34页/共56页二、二、 甲状旁腺激素甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH n激活破骨细胞激活破骨细胞PTHPTH受体受体, , 增加骨吸收增加骨吸收, ,大大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟 n激活成骨细胞激活成骨细胞PTHPTH受体，刺激受体，刺激IGF-1IGF-1、IGF-2IGF-2、TGF-TGF-的生成，成骨细胞数目的生成，成骨细胞数目增加，促进骨形成增加，促进骨形成 n增加骨量和骨密度、减少近期骨折发增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率生率 第35页/共56页 正常组正常组 去卵巢组去卵巢组 用药组用药组PTH对对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响去卵巢大鼠胫骨小梁的影响第36页/共56页雄激素雄激素 前列腺素前列腺素E E2 2生长激素生长激素 生长因子生长因子 第37页/共56页能够促进骨矿物质沉积的药物能够促进骨矿物质沉积的药物钙剂（钙剂（Calcium)维生素维生素D（Vitamin D)及其活性代谢物及其活性代谢物 骨矿化促进药骨矿化促进药（mineralization drugs）第38页/共56页 一、一、钙（钙（Calcium)Calcium)n 补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿的形成利于骨和牙齿的形成 n 防止缺钙引起的骨吸收增加防止缺钙引起的骨吸收增加n 防治骨质疏松症时与维生素防治骨质疏松症时与维生素D D一起应用一起应用第39页/共56页 二、维生素二、维生素D D （Vitamin D)Vitamin D)n 增加钙在小肠中的吸收增加钙在小肠中的吸收 n 骨调节作用骨调节作用u促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目细胞数目u促进骨基质形成和新骨的矿化速率促进骨基质形成和新骨的矿化速率u单独或与钙剂合用防治骨质疏松症单独或与钙剂合用防治骨质疏松症第40页/共56页骨吸收抑制药（用药骨吸收抑制药（用药1 1）和骨形成促进药（用药）和骨形成促进药（用药2 2）对去卵巢大鼠（对去卵巢大鼠（OVX)OVX)骨量的影响骨量的影响 百分骨小梁面积（%）9月龄 12月龄 15月龄 第41页/共56页骨吸收增强骨吸收增强耦联骨形成增强耦联骨形成增强绝经期后骨质疏松症绝经期后骨质疏松症老年性骨质疏松症老年性骨质疏松症骨转换率增高骨转换率增高高转换型骨质疏松高转换型骨质疏松骨形成下降骨形成下降骨转换率下降骨转换率下降低转换型骨质疏松低转换型骨质疏松骨吸收抑制骨吸收抑制药药骨形成促进骨形成促进药药第42页/共56页第43页/共56页第44页/共56页第45页/共56页第46页/共56页第47页/共56页第48页/共56页第49页/共56页第50页/共56页第51页/共56页第52页/共56页第53页/共56页第54页/共56页第55页/共56页
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