靶点胃癌PPT课件

肿瘤生长的关键机制持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.胃癌治疗靶点与靶向药物World J Gastroenterol 2014; 20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司晚期胃癌患者的中位生存期 (月)1. N Engl J Med 2008; 358:36-46. 2. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. 3. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升1 1年年由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南在描述中将 “化疗” 变更为“全身治疗”靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”的说法全部替代为 “全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代Bang YJ, et al. Lancet. 2010; 376(9742): 687-97. 时间（月）生存概率ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究Ramucirumab在2014年成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物1. Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 3139.2. Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.药物研究名称结果ramucirumab晚期二线REGARD1阳性晚期二线RAINBOW2阳性抗抗VEGF血管靶向药物血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果2014年开始NCCN指南将ramucirumab紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案REGARD研究RAM单药显著延长OS达1.4个月Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 3139.从随机开始时间（月）41.8%31.6%17.6%11.8%mOS：RAM vs. 安慰剂5.2个月 vs. 3.8个月OS显著延长显著延长1.4个月个月一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家，119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OSRAINBOW研究RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.ORRp=0.0001月HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169HR：0.635（0.536-0.752）p0.0001p0.0001延延长长 超超过过2个个月月一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS胃癌靶向治疗的III期临床研究分子靶向药物分子靶向药物分子靶点分子靶点研究研究联合基础治疗联合基础治疗病例数病例数终点终点状态状态HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS阳性阳性AvastinVEGFAVAGASTXP760OS阴性RamucirumabVEGFRREGARDBSC355OS阳性阳性CetuximabEGFREXPANDXP870PFS阴性LapatinibHER2 EGFRLOGICXELOX454PFS阴性PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS阴性LapatinibHER2 EGFRTYTANP261OS阴性Everolimus(RAD-001)GRANITE-1BSC (最佳支持治疗)633OS阴性ApatinibVEGFRBSC277OS阳性*HER2阳性: IHC3+或FISH+内容VEGFRVEGFRHER-2HER-2C-METC-METEGFREGFR内容VEGFRVEGFRHER-2HER-2C-METC-METEGFREGFRRAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效年龄亚组分析RAINBOW: A global, phase 3, double-blind study of ramucirumab (RAM) plus paclitaxel (PTX) versus placebo (PL) plus PTX in the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapyAn age-group analysis.Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11胃癌治疗靶点与靶向药物World J Gastroenterol 2014; 20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、ORR和安全性Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11 晚期胃癌和胃食管交界处腺癌患者 接受铂类和氟尿嘧啶联合化疗后疾病进展 ECOG PS 1N=665RAM 8 mg/kg d1,15+PTX 80 mg/m2 IV d1,8 & 1528D/cycleN=330安慰剂 d1,15+PTX 80 mg/m2 IV d1,8 & 1528D/cycleN=335R1 : 1研究结果（按不同年龄组进行比较）65岁65岁中位年龄(范围)56(25-64)岁70(65-84)岁治疗组RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTXN(665)204212126123结果中位OS (月)9.37.110.78.7HR(95%Cl)0.753(0.604-0.939)0.861(0.636-1.165)中位PFS (月)4.32.84.62.9HR(95%Cl)0.572(0.460-0.711)0.673(0.506-0.894)治疗与年龄的交互检验结果显示，OS(P=0.3712)与PFS(P=0.1776)无显著性差异ORR28%14%27%20%Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11安全性：3级不良事件Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11两个年龄亚组中，RAM+PTX组的3级AE发生率均较高但从整体来看两个年龄亚组3级AE发生率相似年龄组65岁65岁3级不良事件RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTX总体不良事件(%)79648560中性粒细胞减少36164924白细胞减少156227高血压12*2*19*4*中性粒细胞减少发热2.02.94.91.6*仅3级研究结论RAM+PTX组较之PL+PTX组在两个年龄亚组中OS、PFS和ORR的改善均相似两个年龄亚组中，安全性相似，尽管65岁亚组中，3级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究来自中国的突破性研究 随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)阿帕替尼模拟片qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析 分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性 RASCO 2014.Abstract #4003胃癌治疗靶点与靶向药物World J Gastroenterol 2014; 20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物阿帕替尼阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间 6.5m 4.7m+ CensoredLogrank P=0.0149 阿帕替尼 存活率总生存期（月）FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月(P=0.0149)FAS集：全分析方案集分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰剂914.7(3.6-5.4)ASCO 2014.Abstract #4003在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间7.6m5.0m 阿帕替尼 + CensoredLogrank P =0.0027存活率总生存期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）分组例数mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰剂715.0(4.3-5.9)PPS集：符合方案集ASCO 2014.Abstract #4003在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间2.6m1.8m安慰剂阿帕替尼存活率无疾病进展期（月）分组例数mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰剂911.8(1.4-1.9)FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）FAS集：全分析方案集ASCO 2014.Abstract #4003在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间2.8m1.9m安慰剂阿帕替尼分组例数mPFS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰剂711.9(1.1-1.7)存活率无疾病进展期（月）PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P0.0001）PPS集：符合方案集ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P 值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR*42.05%8.79%0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR*31.82%10.99%0.0002ASCO 2014.Abstract #40031-4级不良反应发生率非血液学试验组 (n=176)对照组 (n=91)P 值蛋白尿47.73%16.48%0.0001高血压35.23%5.49%0.0001手足综合症27.84%2.20%0.0001腹泻11.36%3.30%0.0361胆红素升高24.43%14.29%0.0582食欲减退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459转氨酶升高27.84%21.98%0.3763碱性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血症13.07%8.79%0.4202乳酸脱氢酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潜血13.64%14.29%0.8544-谷氨酰转肽酶升高16.48%16.48%1.0000ASCO 2014.Abstract #4003不良事件试验组(n=176)对照组(n=91)P值白细胞减少40.34%8.79%0.0001中性粒细胞减少37.50%9.89%0.0001血小板下降25.00%6.59%0.0002血红蛋白降低25.00%24.18%1.00003/4级不良反应发生率不良反应试验组(n=176) 对照组(n=91)P值非血液学不良反应手足综合征8.52%0.00%0.0032转氨酶升高7.95%4.40%0.3155高血压4.55%0.00%0.0542蛋白尿2.27%0.00%0.3028总胆红素升高7.39%6.59%1.0000血液学不良反应粒细胞减少5.68%1.10%0.1045血红蛋白降低6.25%4.40%0.7799ASCO 2014.Abstract #4003小结 艾坦（阿帕替尼）-精准强效，全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物 艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成 二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40% 阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制。瑞格非尼用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃间质瘤，一个国际、随机、安慰剂对照、III期临床研究（GRID）OS更新数据An updated overall survival analysis with correction for protocol-planned crossover of the international, phase III, randomized, placebo-controlled trial of regorafenib in advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of imatinib and sunitinib (GRID).George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110研究背景GRID研究是一个随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究研究结果显示，与安慰剂相比，瑞格非尼能够显著改善GIST患者后线治疗PFS（HR 0.27，95% CI 0.19-0.39，p2线7459564439275941接受伊马替尼治疗时间6个月6-18个月18个月18268914%20%67%47556%11%83%George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110OS更新（Crossover）疾病进展后，PBO组55/66例（85）患者交叉至REG组REG组更新中位OS为17.4个月交叉后，经RPSFT分析，PBO组中位OS为8.6个月，HR 0.39（95% CI 0.26-0.58，p0.000001）；经IPE分析，PBO组中位OS为10.1个月，HR 0.51（95% CI 0.35-0.73，p=0.000119）George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110研究结论GRID研究探索性分析发现，瑞格非尼能够改善GIST患者后线治疗OS至数据截止时，有22例患者仍在持续使用瑞格非尼治疗，这些患者的中位治疗时间已经超过了2年内容VEGFRVEGFRHER-2HER-2C-METC-METEGFREGFR曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究（JACCRO GC-06）Multicenter phase II study of trastuzumab with S-1 alone in elderly patients with HER-2 positive advanced gastric cancer (JACCRO GC-06).Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106胃癌治疗靶点与靶向药物World J Gastroenterol 2014; 20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司研究设计S-1剂量根据BSA调整，D1-28：BSA 1.25 m2：80mg1.25 m2 BSA 1.5 m2：100mg1.5 m2 BSA：120mg曲妥珠单抗：6mg/kg D1 D22（初始8mg/kg）主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35）次要终点：OS、PFS、TTP、安全性Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗D1D22D28D43D64D70D84第一疗程第二疗程第二疗程D1S-1休息S-1休息N=50基线特征N=50N%性别男性/女性37/1374/26年龄（岁）中位（范围）71（65-85）ECOG PS 0/1/233/14/366/28/6组织类型pap/tub1/tub2/tubpor1/por2/por/sig/muc5/9/24/04/2/3/1/210/18/48/08/4/6/2/4既往胃切除术否/是37/1374/26不可切/复发不可切复发，未行辅助化疗复发，且行辅助化疗425384106原发灶NA胃胃食管1335226704转移部位淋巴结肝肺腹水胸膜腹膜3922782778441418415HER2状态IHC 3+ICH 2+ 及FISH阳性36147228Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106研究结果ORR N=50N%CR36PR1734SD2346PD714NE00ORR（95 CI）20/5040（26.4-53.6）DCR（95 CI）43/5086（76.4-95.6）Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106安全性N=50所有级别 3级N%N%白细胞下降2448612中性粒下降1734510血小板下降204012贫血30601224AST上升183600ALT上升102000血胆红素上升112212肌酐上升51000低白蛋白血症224436安全性N=50所有级别 3级N%N%口腔粘膜炎183636厌食3264612恶心224400呕吐153000腹泻2550510斑丘疹102012皮肤色素沉着163200疲劳153012乏力275400研究结论研究达到主要重点，ORR为40，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益研究方案的安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案后续结果（OS、PFS、TTP）将于2016年公布Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析Post-hoc analyses of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in the TRIO-013/LOGiC trial of lapatinib (L) in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx).Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133胃癌治疗靶点与靶向药物World J Gastroenterol 2014; 20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、安全性分层因素：既往是否接受辅助/新辅助化疗区域（亚洲、北美、其他）OS结果：LAP vs. PBO = 12.2 vs. 10.5 个月HR 0.91（0.73-1.12）p=0.3492虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，本研究旨在通过年龄及人群分析，寻找适合人群 组织学确认的晚期胃腺癌 经FISH确认的HER2+（本地或中心实验室）N=487LAP+CapeOxN=249PBO+CapeOxN=335R1 : 1Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133基线特征亚洲其他地区60岁N=10760岁N=8660岁N=12560岁N=152ECOG PS 0:1:227:69:428:65:733:58:926:62:13幽门完好70737882胃切除术131468原发灶部位 E:G:GEJ0:97:31:97:210:79:113:85:12中位TfD（从诊断起时间），月1.181.121.812.1组织分级（中分化:低分化:未分化）31:53:049:36:031:41:642:28:2Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133研究结果无论哪个年龄组，亚洲人群接受LAP治疗的PFS及OS均有改善，其中小于60岁的患者改善最明显Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133OSPFS亚洲其他亚洲其他不良事件3/4级不良事件N（）亚洲其他60606060LN=59PN=60LN=52PN=48LN=63PN=77LN=88PN=74腹泻2（3）1（2）7（13）07（11）012（14） 7（9）呕吐5（8）2（3）1（2）6（13）3（5）2（3）7（8）2（3）乏力1（2）3（5）1（2）1（2）1（2）4（5）4（5）8（11）疲劳01（2）1（2）1（2）03（4） 11（13） 6（8）恶心1（2）02（4）3（6）3（5）1（1）6（7）2（3）食欲下降2（3）1（2）03（6）1（2）1（1）6（7）2（3）贫血2（3）1（2）1（2）1（2）3（5）3（4）2（2）0中性粒减少3（5）04（8）1（2）002（2）0Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133研究结论对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，2个主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性 RASCO 2014.Abstract #40031-4级不良反应发生率非血液学试验组 (n=176)对照组 (n=91)P 值蛋白尿47.73%16.48%0.0001高血压35.23%5.49%0.0001手足综合症27.84%2.20%0.0001腹泻11.36%3.30%0.0361胆红素升高24.43%14.29%0.0582食欲减退14.77%8.79%0.1810乏力20.45%14.29%0.2459转氨酶升高27.84%21.98%0.3763碱性磷酸酶升高19.89%15.38%0.4081低蛋白血症13.07%8.79%0.4202乳酸脱氢酶升高10.23%13.19%0.5404腹痛15.82%17.58%0.7297便潜血13.64%14.29%0.8544-谷氨酰转肽酶升高16.48%16.48%1.0000ASCO 2014.Abstract #4003不良事件试验组(n=176)对照组(n=91)P值白细胞减少40.34%8.79%0.0001中性粒细胞减少37.50%9.89%2线7459564439275941接受伊马替尼治疗时间6个月6-18个月18个月18268914%20%67%47556%11%83%George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110虽然拉帕替尼的研究为阴性结果但其他抗HER-2药物的研究仍然在进行中药物研究名称结果拉帕替尼晚期一线LOGIC1阴性晚期二线TYTAN2阴性1. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA4001)2. J Clin Oncol 32:2039-2049. 3. Annals of Oncology 2013; 4 (4): iv38iv121.4. http:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939&rank=1研究结论 在非选择人群及MET阳性人群中，Onartuzumab联合mFOLFOX6并未提高转移性GEC患者的PFS Onartuzumab的安全性与以往的研究类似， 其AE包括：水肿，静脉血栓栓塞等。 Onartuzumab组因AE导致治疗中止相比安慰剂组更常见Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2