泰索帝联合卡培他滨对比泰索帝联合顺铂治疗恩环类耐药的局部晚期

泰索帝联合卡培他滨对比泰索帝联合顺铂治疗先期蒽环类化疗的局部晚期和/或转移性乳腺癌患者的随机、多中心临床研究项目负责人中国军事医学科学院 307医院 江泽飞教授中国医学科学院肿瘤医院 科 徐兵河教授版本号：1.1版本日期：20XX3月25日协办单位：赛诺菲-安万特公司研究中心中心编号研究单位负责人联系01中国医学科学院肿瘤医院徐兵河02解放军307医院肿瘤江泽飞03协和医院强04肿瘤医院欧阳涛 卫燕05解放军总医院俊兰06省肿瘤医院清媛07省肿瘤医院程颖08中国医大附院运鹏 吴荣09XX肿瘤医院佟仲生10省肿瘤医院王永胜11肿瘤医院梁晓波 王玉12肿瘤医院邵志敏 胡夕春；13大学附属第一医院朋14大学附属肿瘤医院林桐愉 冬耕；15省人民医院廖宁16省肿瘤医院健17大学第三医院惠平18人民医院德起19北大医院荫华20市肿瘤医院周立中21交大一附院何建军22总医院欧阳学农目 录 研究背景 研究目的 主要目的 次要目的 研究计划 计划概要 研究中心和病例 研究对象 入选程序 入选标准 排除标准 剔除标准 退出标准 合并用药和伴随治疗试验方案 试验药品 药品管理 试验设计 药物剂量的调整 治疗时间 伴随治疗观察指标和检查时间 临床评价 疗效评价 安全性评价 伦理规 知情同意 伦理规及政策法规 质量保证 对申办者的要求 对研究者的要求 数据处理及资料保存 病例报告表CRF 建立数据库 统计学 资料的保存10. 附件 附件1：临床研究流程表附件2：身体状况评分标准Karnofsky评分 附件3：肿瘤病人生活质量评分表EORTC QLQ C-30附件4：抗肿瘤药物客观疗效评价标准 附件5：不良反应的评价标准 研究背景乳腺癌是发生于女性最常见的恶性肿瘤,也是女性因癌症引发死亡的第二大原因。辅助激素治疗和化疗大大增加了早期癌症患者治愈的希望。以细胞毒性制剂为辅助化疗可以有效地防止或延迟疾病复发并成为标准的治疗方案。尽管在早期乳腺癌的治疗上已经有了显著的进步,但是晚期乳腺癌的预后仍然很差；转移性乳腺癌MBC几乎无法治愈。实际上,MBC 患者的中位存活期是24-36 个月而5 年存活率仅为151。骨转移患者的存活期稍长,5 年存活率稍高20-40。出现脏器转移的患者尤其是肝转移,预后极差,中位存活期仅为8-10 个月。这些统计数据表明,乳腺癌患者迫切需要新的有效的药物制剂以及治疗方案。当乳腺癌患者出现远处肿瘤转移时,目前治疗基本上是姑息治疗。转移性乳腺癌的一线治疗方案包括适当的分泌疗法和化疗典型的,蒽环类药物和紫杉烷类。当HER2/neu 高表达时也可接受赫赛汀的治疗2。泰索帝是属于紫杉烷类抗癌药物家族中的一员。于1986 年首次合成,依照其临床前活性证据在许多癌症适应症中进行了临床评价。在治疗转移性乳腺癌中,以最常用的剂量100 mg/m2 每3 周的第1 天给药,一线治疗的II 期研究报告缓解率为54-683, 4,二线治疗的II 期研究中为53-585, 6, 7。曾用蒽环类药物治疗的392 名转移性乳腺癌患者中,泰索帝100 mg/m2 Q3W 与丝裂霉素12 mg/m2 Q6W 和碱6 mg/m2 Q3W进行随机比较8。观察到泰索帝具有显著的高缓解率30 vs. 12。而且,泰索帝治疗组的疾病进展时间中位疾病进展时间分别是19 和11 周和总生存期中位生存期分别是11.4 和8.7 个月显著延长。在另一个研究中,先前应用烷化剂治疗的326 名转移性乳腺癌患者随机接受泰索帝剂量为100 mg/m2 或阿霉素75 mg/m2 Q3W9。再次证明了泰索帝在缓解率48对 33,疾病进展时间中位数26 周对21 周和总生存期中位数15 个月对14 个月方面的优越性。泰索帝已经被批准在欧盟和美国用于治疗化疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌患者。泰索帝的剂量限制毒性是暂时性的嗜中性粒细胞减少。对于每3 周100 mg/m2 的剂量,75.4患者发生了4 级的嗜中性粒细胞减少,然而通常不需要干细胞支持治疗。其他毒性所有等级包括贫血90.4,脱发75.8,无力61.2,神经病变49.3,体液潴留外周水肿,胸腔积液或腹水47,口腔炎41.7,恶心/呕吐分别为38.8%和22.3,和腹泻38.710。应当密切观察患者是否有超敏反应,尤其在第一和第二次滴注的时候。卡培他滨是口服的5-脱氧-5-氟尿苷酸5-DFUR的非细胞毒前体 11。口服后卡培他滨在胃肠道中主要以原型被吸收,然后逐步转化为细胞毒成分的5-FU12。首先,卡培他滨主要在肝脏中经60 kDa 羧酸酯酶水解为5-脱氧-5-氟胞苷5-DFCR。而后5-DFCR 经主要存在于肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶脱氨,生成5-DFUR。最后,5-DFUR 到5-氟尿嘧啶5-Fu的代由和肿瘤相关的血管增生因子,胸腺苷磷酸化酶TP催化完成。和正常组织相比较,肿瘤组织中的胸腺苷磷酸化酶浓度较高,因此5-FU将优先在肿瘤组织中产生。在结直肠癌患者的一项研究中显示,与正常组织相比,卡培他滨首先在肿瘤中活化5-FU。人类异种移植模型中卡培他滨和泰索帝联合用药确实能够产生比二者相加更大的功效13。认为此机制是与泰索帝诱导的胸苷磷酸化酶TP活性上调有关。然而,在一些没有TP 表达的细胞系中,卡培他滨和泰索帝仍有协同作用,表明在此过程中可能有其他机制参与14。2001 年,美国已经批准卡培他滨和泰索帝联合治疗含蒽环霉素化疗失败的MBC 患者。2002 年春,欧盟亦予以批准。中国307医院江泽飞教授应用泰索帝联合卡培他滨方案治疗晚期或转移性的乳癌有效率为6020。另外,顺铂,这一广泛用于实体瘤治疗的药物,也开始在临床上用于乳腺癌的治疗。一些研究结果显示15,16,含顺铂的方案一线治疗转移性乳癌有效率大约4554,顺铂二线或三线治疗仍然有效,大约1017,18。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授应用而泰索帝联合顺铂的方案一线治疗晚期或转移性的乳癌有效率为4519。因此,我们开展本研究,将通过观察泰索帝联合卡培他滨或顺铂的有效性和安全性来比较两方案的差异。研究目的 主要目的l 评价泰索帝/卡培他滨方案与泰索帝/顺铂方案联合治疗蒽环类药物化疗的局部晚期和/或转移性乳腺癌患者的有效率、肿瘤治疗进展时间、治疗失败时间TTF和2年无进展生存PFS率。 次要目的l 评价泰索帝/卡培他滨方案与泰索帝/顺铂方案联合治疗蒽环类药物化疗的局部晚期和/或转移性乳腺癌患者的安全性、生活质量。 研究计划 计划概要这是一项联合化疗药物治疗乳腺癌的开放、随机、多中心的II期临床试验研究。试验设计：试验A组泰索帝/卡培他滨和试验B组泰索帝/顺铂,观察两组有效率、肿瘤进展时间、治疗失败时间、安全性及生活质量的差异。 研究中心和病例本项研究为一项国多中心研究,本试验共需60对120例患者参加。 研究对象此研究的目标人群是年龄18 岁的女性,患有局部晚期和/或转移性乳腺癌,曾接受过蒽环类治疗的,详细细节参见下面的章节4.2。 入选程序 凡符合入选标准的病人首先要在了解试验详情后签署知情同意书。 当病人完成入组前所有检查并合格时方可正式入组。3. 分配病人入组的方法:所有符合纳入条件的患者将以1:1的比例随机分配到TX或TP组。本试验将采用中心动态随机方法,由各研究中心研究人员将符合条件的患者基本情况填写后,至3,中心将于24小时将随机结果反馈。随机分组_王 涛 ,66947174O自然 ,66947174O研究人员在CRF上记录患者分配到的治疗组。研究人员需确认每位患者接受的是随机分配到的治疗。 入选标准要满足进行本研究的入选标准,必须符合以下每条标准：1 年龄：18周岁2 Karnofsky 703 组织学或细胞学证实是局部晚期和/或转移性乳腺癌。4 依照RECIST 标准至少有一个靶病灶。5 既往曾接受过蒽环类治疗,定义为: 结束含蒽环类的新辅助化疗之后一年复发；复发转移后采用含蒽环类的方案治疗无效,病变进展；复发转移病人开始治疗有效CR或PR,继续治疗进展,或在接受最后一次治疗的6个月进展；辅助治疗中,至少接受4个周期含蒽环类药物化疗。6 正常实验室数值：l 血红蛋白10.0 g/dl,嗜中性粒细胞1.5109/L,血小板计数100109/Ll 肌酐清除率60ml/min采用cockcroft-Gault公式,见后l 血清胆红素 1.5 正常值上限UNL,AKP、AST 和ALT2.5UNL无肝转移,但若有肝转移,AKP、AST 和/或 ALT 5UNL 。7进行本研究之前,受试者已经签署了书面知情同意书。 8 应为手术绝育、绝经后的患者,或同意在试验期间和试验结束后3个月采用一种经医学认可的避孕措施,血清或尿妊娠试验必须是阴性,且为非哺乳期。9 预期寿命至少三个月的患者。 排除标准1妊娠期或哺乳期的妇女。2治疗开始前四周进行过化疗,或治疗开始前10 天接受过激素治疗,或治疗开始前四周接受过中轴骨骼放疗或尚未从之前放疗的影响中恢复。3 对晚期/转移性病灶非辅助之前接受过两种以上的化疗方案治疗。建议晚期和/或转移性疾病的患者如果在蒽环类辅助化疗完成后两年期间或两年复发,不应该接受超过一种以上的治疗方案。4 患者之前接受持续24 小时5-FU 滴注,卡培他滨或其他口服氟嘧啶类药物例如蒽尿嘧啶/5-FU,尿嘧啶/替加氟,S-1 或乙嘧替氟的治疗。5 晚期/转移性疾病组之前曾接受过含泰索帝方案的治疗。患者可在新辅助或辅助治疗中接受泰索帝药物治疗,但是必须从治疗完成到复发时至少间隔12 个月。之前的紫杉醇治疗是允许的。6 既往曾经患有其他肿瘤接受过含顺铂药物化疗。7 已知对泰索帝、顺铂、氟尿嘧啶类药物或卡培他滨的任何成分或其配方高度敏感。8 有中枢神经系统转移的证据或患有不易控制的精神病史者。9 患者在过去的五年有其他恶性肿瘤的病史,已治愈的皮肤基底细胞癌和子宫颈的原位癌或对侧乳腺癌除外。10 在过去的12个月患者有具临床意义即,活动期的心脏疾病例如,充血性心力衰竭,症状性冠状动脉疾病和药物治疗无法控制的心率失常或心肌梗塞。11 严重的未被控制的并发感染,或者严重代失调的病人。12 无法吞咽药片,或患有需要治疗的处于活跃期的消化性溃疡的病人,或者吸收不良的病人。13 不愿意或不能够遵从方案使研究继续,或不能配合随访的病人。14 需要同时使用抗病毒制剂索立夫定或化学相关类似物,例如溴夫定。15 研究者认为不宜参加本试验者。 剔除标准1. 违反入组标准；2. 未按计划完成治疗；3. 因不良反应而出组的病例不评价疗效,但是其药物副作用应当列入统计；4. 主要指标缺少,资料明显不全者。 退出标准1. 病情进展PD；2. 受试者本人要求退出试验；3. 出现研究者认为与出现与本研究有关严重不良事件者；4. 不能按方案进行治疗、依从性差者或医生认为应该出组者。4.6. 合并用药和伴随治疗1. 应当向此研究中所有患者提供疾病所需的姑息和支持治疗。2. 接受卡培他滨伴随口服香豆素衍生的抗凝血药治疗的患者应该经常监测他们的抗凝血药反应INR 或凝血酶原时间由此调整抗凝血药剂量。在一项临床药物学试验中证明卡培他滨和华法林能产生具临床意义的的药物相互作用。在服用卡培他滨伴随香豆素衍生的抗凝血药例如华法林和苯丙香豆素的患者中有报道凝血参数改变和/或出血,甚至死亡。上市后的报告还显示,服用抗凝血药情况稳定的患者在引入卡培他滨后其凝血酶原时间PT和INR 出现具有有临床显著意义的延长。这些事件在卡培他滨服药开始后几天到几个月发生,个别病例是在停止卡培他滨服药后一个月发生。有或没有肝转移的患者都发生过这些事件。年龄超过60 岁和癌症诊断的患者其凝血病变发生率均有增高的危险倾向。研究者应使用低分子肝素代替香豆素。3. 有报道卡培他滨伴随使用苯妥英治疗期间苯妥英血浆浓度增加。卡培他滨和苯妥英之间正式的药物相互作用的研究还没有进行。服用苯妥英伴随卡培他滨治疗的患者应该定期监测升高的苯妥英血浆浓度和相关的临床症状。4. 卡培他滨不应该和抗病毒药物索立夫定或其化学相关类似物合用,例如与溴夫定一起服用。有文献已经记录索立夫定和5-FU 之间具有临床显著意义的药物相互作用,因为索立夫定能抑制二氢嘧啶脱氢酶DPD。这个相互作用增加了氟嘧啶毒性,具有潜在致命性。5. 研究期间需要放疗的患者将被看作疾病恶化,应该在接受放疗前退出研究。 试验方案 试验药品 药品来源赛诺菲安万特公司：泰索帝罗氏公司：希罗达卡培他滨国产：顺铂2 使用方法试验A组TX泰索帝75mg/m2加入250 ml生理盐水静脉滴注1小时顺铂前,第1天。卡培他滨服用剂量1000 mg/m2 一日两次每日总剂量2000 mg/m2,早晚各一次每3 周一个周期,包括2 周卡培他滨治疗接着1 周停药。早晚剂量应该间隔大约12 小时,在进食后30 分钟用大约200 mL 水吞服,早餐和晚餐后服用最理想。以上方案每3周重复。试验B组TP泰索帝 75mg/m2加入250 ml生理盐水静脉滴注1小时顺铂前,第1天。顺铂 75 mg/m2加入500ml生理盐水静脉滴注,第1天化疗当天及随后2化。以上方案每3周重复。2 药品管理因为泰索帝、希罗达卡培他滨和顺铂均已为上市药品,且为医保用药,由患者自己负担药费。3试验设计本研究为一项多中心、开放、分层、随机的临床试验。比较TP与TX方案对晚期乳腺癌的肿瘤进展时间、远期生存、安全性及生活质量的差异。每个化疗周均可以进行临床观察,主要对安全性和生活质量进行观察。出现严重不良反应SAE者将终止治疗,纳入统计。治疗期间可根据化疗毒副反应情况适当使用止呕剂等对症治疗药物,并做详细记录。本试验临床试验示意图见图1,每个治疗周期给药日程见表1。图局部晚期和/或转移性乳腺癌患者的期试验示意图第四周期21天安全性评价疗后随访观察PFS疗后随访观察OS第三周期21天第二周期21天第一周期21天患者随机入TP组数据统计分析第四周期21天安全性评价疗后随访观察PFS疗后随访观察OS第三周期21天第二周期21天第一周期21天患者随机入TX组表局部晚期和/或转移性乳腺癌患者的期试验治疗组给药周期日程表日 期123456789101112131415161718192021TXTCDDPTXTXeloda注：表示给药；每个治疗周期均按此日程表给药。4药物剂量的调整剂量调整及中止治疗 如患者同时存在若干项毒性,应按照最严重的毒性进行剂量调整； 如推荐的调整剂量有矛盾,应选择最保守的推荐剂量。 根据不良事件分析其最可能来源于哪个药物,然后再对主要来源药物进行剂量调整血液学毒性 根据上一个周期的血细胞计数最低值调整本周期剂量参考下表： 最低值 下一周期剂量中性粒细胞数109/L血小板数109/L0.5并且 75不变0.5持续时间小于或等于7天,无发热*不变0.5持续时间大于7天和/或发热超过3天*或者 75泰索帝剂量减少25%*中性粒细胞减少伴发热=4度中性粒细胞减少伴2度发热需静脉抗生素治疗和/或入院 剂量调整后,仍出现中性粒细胞减少伴发热,则中止试验。 根据第21天的血细胞计数决定是否开始下一个周期试验治疗。第21天血细胞计数：中性粒细胞数109/L本周期1.5及时治疗,按照最低值调整剂量1.5-可以延迟,最长不超过2周；-每2天进行血细胞计数,直至中性粒细胞数1.5109/L；-按照最低值调整剂量；-如果推迟2周后没有恢复中性粒细胞数1.509/L, 则中止试验。肾脏毒性如果出现肾毒性,则在每一周期前应再次测定肌酐清除率,并按下列原则考虑减 低以后的剂量：1如果肌酐清除率CCI60毫升/分,给原剂量,并在每周期前重测定CCI。2如果肌酐清除率CCI60并40毫升/分,顺铂的剂量由75 mg/m2降至 60 mg/m2,并在每周期前重测定CCI。3. 如果肌酐清除率CCI40毫升/分,应中止试验。生肌酐清除率计算公式1：男性：140年龄体重Kg/女性：140年龄体重Kg/生肌酐清除率计算公式2：男性：140年龄体重Kg/女性：140年龄体重Kg/过敏反应 尽管采取了预防性用药,仍可能发生过敏反应。 建议第1次和第2次输注泰索帝时,开始5分钟缓慢滴注。如无过敏反应,再加快至常规滴速。整个输注时间维持60分钟,不超过90分钟。 如发生过敏反应,应及时处理。以下措施仅供参考。轻度症状：局部皮肤反应,如：瘙痒、潮红、皮疹。l 减慢滴注速度直到症状消失,维持原剂量；l 症状完全缓解后,用原速度完成泰素帝的滴注。中度症状；除轻度或重度所列出的所有其他症状,如：全身瘙痒、潮红、皮疹、呼吸困难、低血压,收缩压80毫米汞柱。l 停止滴注泰索帝；l 静注抗组织胺药物及类固醇激素*；l 症状消失后继续输注泰索帝；l 在随后的周期中,输注前静脉给予抗组织胺药。重度症状：如：呼吸困难、支气管痉挛、全身荨麻疹、低血压、血管性水肿,收缩压80毫米汞柱。l 停止滴注泰索帝；l 静注抗组织胺药物及类固醇激素*；l 如有指征加肾上腺素*或氨茶碱支气管扩剂和/或静脉滴注胶体液；l 如处理正确和及时,所有过敏反应的体征和/或症状将消失。是否继续滴注泰索帝,由主管医师或研究者根据具体情况决定。l 地塞米松的预防性给药方法包括再次滴注前1小时静脉给予抗组织胺药仅在泰索帝中断滴入3小时以上再次滴注时推荐使用。l 在随后的周期中, 输注泰索帝前24、18、13、7和1小时应给予20毫克地塞米松口服。此外,从输注结束7小时开始应持续给予地塞米松每天两次,共72小时。l 输注泰索帝前13和7小时应给予Cetirizine西替立嗪、仙特敏或同类药10毫克,前1小时静脉给予地塞米松或同类药50毫克。l 如再次发生严重反应,患者应退出试验治疗。*抗组织胺药：右氯苯那敏Polaramine静脉注射5-10毫克 或氯马司汀Tavegil 静脉注射2毫克 或盐酸苯海拉明Benadryl 静脉注射25-50毫克或盐酸异丙嗪Phenergan 肌肉注射50-100毫克或各研究单位常用药*类固醇激素：地塞米松或同类药 地塞米松静脉注射5-10毫克* *肾上腺素：0.5-1mg,皮下注射,必要时每20分钟重复给药一次周围神经病变 患者进入研究前、至少每两个周期一次以及研究结束时分别让同一位医生进行一次周围神经检查,对于有周围神经病变的症状和体征的病例,应增加检查次数及调整剂量：0/1度：无需调整剂量2度：泰索帝的剂量减少25%3度：患者将退出试验治疗 对于原有1度神经病变的患者也适用这一原则。卡培他滨的剂量调整 手足综合征的毒性分级毒性分级表现1级麻木,感觉倒错/感觉异常,麻刺感,无痛性肿胀或可引起不适但不影响正常日常活动的手和/或足红斑 2级手和/或足的痛性红斑及肿胀,引起的不适可影响正常日常活动3级湿性脱屑,溃疡,水疱以及手和/或足的严重疼痛,和/或导致无常工作或生活的严重不适如果发生2级或3级手和足综合征,暂缓使用卡培他滨直至缓解至0-1级。剂量调整如下：毒性级别卡培他滨调整级别1无变化级别2第一次出现,中断用药后根据临床指标重新采用剂量为原剂量的100%或75%在150 mg左右第二次出现,中断用药后重新采用始剂量为原剂量75%第三次出现,再次用药采用起始剂量的50%开始第四次出现,永久停药级别3第一次出现,中断用药后重新采用剂量为原剂量的75%在150 mg左右第二次出现,中断用药后重新采用起始剂量的50%开始150 mg左右第三次出现,永久停药5 治疗时间l 根据受试者治疗的依从性和耐受性,持续治疗应达46个周期。完成3个周期为完整病历,未能完成3个周期的可以计算不良反应。6伴随治疗6. 研究期间不可使用的治疗在临床研究期间应停止使用其它与抗肿瘤治疗如放疗、靶向治疗、除康莱特以外的中药可以使用。6. 研究期间可同时使用的药物 在研究期间根据需要可伴随使用的药物及使用情况如下：l 当试验药物引起不良反应需进行治疗时,可给予对症处理的药物；l 当化疗药物引起白细胞减少等毒副反应时,可给予相关药物对症处理；l 当病人因化疗而引起呕吐时,可给予止呕剂；l 当病人因其它原因出现症状时,可用对症治疗药物。l 有骨转移患者,可以合并使用双膦酸盐类药物,最好在研究开始前使用。所有同时使用的药物均应在CRF表上记录,并予以说明。7 观察指标和检查时间7. 入组前的检查在治疗开始前1周需完成以下检查：l 采集：按照CRF表的要求填写临床病历；l 身体状况评分及肿瘤病人生活质量评分见附件二,三；l 生命体征,包括心率、呼吸、血压、体温等；l 体格检查,包括身高、体重、检查头、眼底、颈部、心脏、腹部、肌肉骨骼、四肢、皮肤、淋巴结、神经系统、泌尿生殖系统、直肠、外生殖器等；l 血、尿、便常规,肝功能,肾功能和电解质；l 心电图；l 影像学检查；l 激素受体状态l Her-2状态l 妊娠试验如果适用7. 治疗组研究期间的检查l 生命体征和体格检查 体温、心率、血压、呼吸、身高、体重等每周测量,每个治疗周期结束后体格检查一次。l 血常规检查 按照化疗常规检查,每周12次。l 每个周期结束时进行生活质量QOL及一般状况KPS评分。l 每2个周期进行肿瘤疗效评估。7. 研究结束后的检查在治疗结束后,需做下列检查：l 身体状况评分、肿瘤病人生活质量评分；l 生命体征,包括心率、呼吸、血压、体温等；l 体格检查,包括身高、体重、检查头、眼底、颈部、心脏、腹部、肌肉骨骼、四肢、皮肤、淋巴结、神经系统、泌尿生殖系统、直肠、外生殖器等。l 血、尿、便常规,肝功能,肾功能和电解质；l 影像学检查：在研究结束时确认以及以后的TTP、TTF观察时,影像学检查均应与入组时的检查方法相同,最好采用相同的检查手段；7. 中期分析在50的病例入选时进行中期分析。7. 随访该项研究对全部受试者进行随访。7. 随访起止时间：治疗结束后开始直至患者肿瘤进展或研究开始后2年。7. 随访频度每3个月随访一次,观察病人的肿瘤进展时间TTP、治疗失败时间TTF、2年无进展生存。5.75.3.研究期限入组时间：20XX4月至20XX12月临床评价有效率RR 有效率是指对方案敏感的病例数占总病例数的百分比。观察方法：每2个周期结束后复查。肿瘤进展时间TTP指从患者随机入组之日至任何有记录的肿瘤进展或由于肿瘤死亡的时间。6.1.3治疗失败时间TTF从开始服药到记录疾病进展或由于任何原因撤回知情同意或接受了其他抗肿瘤治疗或任何原因导致死亡的时间。若同时发生多项上述事件,以最早发生的事件的时间做为终点时间。6.1.4无进展生存PFS从随机分组开始到肿瘤进展或死亡的时间。肿瘤病人生活质量评分采用EORTC QLQ C-30表,通过比较治疗前、后生活质量量表数值的变化,评价病人生存质量的影响,详见附件三。评价方法：观察治疗前后肿瘤患者相关临床症状及客观检查结果的变化。评价时机：治疗前、两治疗周期后和治疗最终结束后。并了解有关生活质量量表的容,评估记录,并计算总分,肿瘤检查结果,结果记录在表中。 安全性评价 不良事件定义自患者签署知情同意书并入选试验开始,至最后一次随访之间,发生的任何不利医疗事件,无论与试验药物是否有因果关系,均判定为不良事件。试验期间如实记录不良事件,包括不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。不良事件严重程度判断标准：参照NIC CTC 3.0关于药物不良反应的分级评价标准见附件五。如果出现表中未列出的不良反应可参照下列表示：l 轻度：不影响受试者的正常功能。l 中度：一定程度上影响受试者的正常功能。l 重度：明显影响受试者的正常功能。不良事件与试验关系的判断标准研究者应对不良事件与试验药物之间可能存在的关联作出评估,参照以下标准：肯定有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序,反应符合试验药物已知的反应类型,停药后改善,重复给药再次出现。可能有关：反应出现的时间符合用药的时间顺序,反应符合试验药物已知的反应类型,病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。可能无关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序,反应不太符合试验药物已知的反应类型,病人临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。无 关：反应出现的时间不符合用药的时间顺序,反应有符合非试验药物已知的反应类型,病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应,疾病状态改善或停止其它治疗方式反应消除,重复使用其它治疗方法反应出现。无法判定：反应出现的时间与用药的时间顺序无明确关系,反应与试验药物已知的反应类型相似,同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。 严重不良事件严重不良事件的判定l 死亡l 有生命危险l 导致住院治疗或住院治疗时间延长l 永久或严重致残l 导致先天畸形、缺陷报告制度发生在临床试验过程中或是接受最后一次治疗30天的任何严重不良事件,不论其是否与该药有关,都应在24小时之立即通过向临床组长单位项目负责人PI、临床申办者负责人和伦理委员会报告,并由申办者向国家药品监督管理局SDA汇报。若申办者认为由药物引起的严重不良事件,申办者应于获知该严重不良事件之日起24小时报告给该药品的生产商。泰索帝生产商的_周凌芸/玉红：021 62881616,分机182/172：021 62880469伦理规 知情同意每一位患者入选本研究前,研究医师有责任向患者完整、全面地介绍本研究的目的、药物的性能及其可能出现的毒副反应和可能的风险,应让患者知道他们的权利,所要承担的风险和受益。入选前患者应签署知情同意书,并保留在CRF中。知情同意书样本见附件七。 伦理规及政策法规本临床试验必须遵循赫尔辛基宣言20XX版、SFDA颁布的药物临床试验质量管理规GCP以及相关的法规。在试验开始之前,由组长单位伦理委员会批准该方案后方可开始本项研究。在临床研究期间试验方案做任何修改均应向伦理委员会报告并备案。 质量保证为了确保本试验能够严格按照临床研究方案进行,在临床试验的整个过程中,临床研究者和临床申办者应严格按照药品临床试验管理规GCP的要求进行操作,务必做到试验程序规,试验数据准确,研究结论可靠。具体要求如下：对申办者的要求l 向各研究中心提供国外有关乳腺癌治疗研究进展文献。临床启动前向研究者进行临床方案的讲解、CRF的填写等方面的讲座；l 派遣临床监查员去各临床中心进行现场监查。l 保证能够通过、可以随时与研究者保持相互联系。l 提供中心分层随机入组服务。 对研究者的要求l 负责获得每一位受试者或其代理人签署的知情同意书；l 认真按照要求填写病例报告表CRF；l 定期访视；l 完整保留实验室检查的记录、临床记录以及在受试者的原始医疗记录； 数据处理及资料保存 病例报告表CRF 病例报告表由研究者填写,CRF表应及时填表,以保证容准确,总结及时。CRF表一般不应涂改,如果确有错误需要修改,应当在修改处签名见CRF表填写说明。CRF表一式三联,试验结束后分别交给临床组长医院、申办者和试验医院保存。完成的病例报告表由临床监查员审查后,进行数据录入。病例报告表的容不再修改。 建立数据库统计人员在收到CRF表后,将有疑问处通过研究者进行核实,研究者应尽快回答并返回。统计人员及时建立数据库,数据库经审核后,将由主要研究者、申办者、统计人员和临床监查员对数据进行锁定。保证数据安全,无关人员不能接近和修改数据,数据须有备份。 统计学 样本量为II期研究,共120例。每组60例。 统计分析所有的统计检验均采用双侧检验,P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。定量指标的描述将计算均数、标准差、中位数、最小值、最大值。 分类指标将描述各类的例数及百分数。分别计算两组数据,采用Kaplan Mere方法,Wilcoxon或log rank检验对两组生存资料数据进行统计、分析。 资料的保存研究者应当使资料保存完整。按照我国GCP原则,对于研究方,资料保存应在5年以上。参 考 文 献1 Greenberg PAC, Hortobagyi GN, Smith TL, et al. Long-term follow-up with patients withcomplete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer. J ClinOncol 1996;14: 2197-2205.2 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibodyagainst HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783-792.3 Chevallier B, Fumoleau P, Kerbrat P et al. Docetaxel is a major cytotoxic drug for thetreatment of advanced breast cancer: a phase II trial of the Clinical Screening CooperativeGroup of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. J Clin Oncol1995; 13: 314-322.4 HudisCA, Seidman AD, Crown JP et al. Phase II and pharmacologic study of docetaxelas initial chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 58-65.5 Ten Bokkel Huinink WW, Prove AM, Piccart M et al. A phase II trial with docetaxel in second line treatment with chemotherapy for advanced breast cancer. A study ofthe EORTC Early Clinical Trial Group. 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A pilot study of weekly versus 3-week docetaxel in combination with capecitabine in patients with anthracycline-pretreated metastatic breast cancer.ASCO 2006; Abstract No:10771 附件附件1：临床研究流程表附件2：身体状况评分标准Karnofsky评分 附件3：肿瘤病人生活质量评分表EORTC QLQ C-30附件4：抗肿瘤药物客观疗效评价标准 附件5：不良反应的评价标准附件1：临床研究流程表乳腺癌癌期临床研究流程图项目疗前一周第1周期第2周期第3周期第4周期DFSOS观察第一周第二周第三周第一周第二周第三周第一周第二周第三周第一周第二周第三周入选筛查知情同意受试者随机入组采集病史1观察项目生命体征2体格检查血常规尿、便常规肝、肾功能电解质心电图3影像学ER、PR、Her2QoL评分NCI CTCAE 3.0