抗肿瘤药物的治疗和研究进展.doc

抗肿瘤药物的治疗和研究进展 目前，全世界每年约600万人死于恶性肿瘤。中国现有癌症患者约450万人，死亡率逾30，造成了严重的社会问题。肿瘤的治疗方法主要有药物治疗、手术治疗和放射治疗。肿瘤的药物治疗主要包括化疗药物、中药、生物制品、基因药物和肿瘤靶向治疗。用于肿瘤治疗的化疗药物能够杀死肿瘤细胞，但缺乏对肿瘤细胞的特异性。抗肿瘤中药历史悠久，疗效确切，但目前还不能治愈肿瘤。生物制品主要集中在肿瘤或肿瘤血管靶向药物的研究是肿瘤治疗研究的主要领域。肿瘤的发生与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。肿瘤的基因治疗就是通过阻断癌基因的表达或恢复抑癌基因的功能来抑制肿瘤的发展或恢复其正常表型。近年来。肿瘤治疗药物的研究取得了很大进展，主要表现在如下几个方面。1、 肿瘤的中药治疗 抗肿瘤中药主要包括三种，即通用型抗肿瘤中药、非通用型抗肿瘤中药以及用于化疗辅助的抗肿瘤中药。通用型抗肿瘤中药主要包括：西黄丸、复方苦参注射液、平消胶囊、艾迪注射液、金龙胶囊、复方斑蟊胶囊、康莱特注射液，以及贞芪扶正胶囊(颗粒）和参一胶囊等。非通用型抗肿瘤中药主要包括治疗肺癌的鸦胆子油注射液、金复康口服液治疗肝癌的华蟾素口服液(片、注射液)、得力生注射液，治疗食管癌的珍香胶囊治疗胃癌的新癀片、安替可胶囊。用于化疗辅助的有贞芪扶正胶囊(颗粒)、健脾益肾冲剂、金菌灵胶囊、参芪扶正注射液和参一胶囊。中药在治疗癌症方面，取得了一定的成绩应充分发挥中药的特色，特别是发挥其在增强免疫、整体调节方面的功能。通过上述各中药抗肿瘤的组方特点，不难看出在抗肿瘤中药新药的开发思路可坚持攻补双施、联合用药的原则。例如抗肿瘤中药人参、雄黄、蟾酥、西红花、牛黄等，人参扶正同本，增强肿瘤患者的抗癌能力，蟾酥、雄黄攻坚解毒，破瘀散结。上述药物攻补相互配合，相得益彰。用于化疗辅助的中药的重点应放在增强患者的抵抗力和生存质量减轻放、化疗的毒副作用上。2、肿瘤基因治疗药物 肿瘤基因治疗的原理是将目的基因导入靶细胞，使其表达此基因而获得能够杀伤或抑制肿瘤的功能。基因治疗涉及目的基因、载体及靶细胞三方面。基因治疗的关键是基因载体能否实现目的基因高效而稳定的表达。最常用的基因载体是病毒。基因的病毒载体的转染率高，靶向性强，是肿瘤基因治疗中应用最广泛的基因载体。其中比较常用的有逆转录病毒、腺病毒(AV)、腺相关病毒(AAV)、单纯疱疹病毒(HSV)和痘苗病毒(VV)等载体。靶细胞主要包括体细胞、成纤维细胞、肝细胞及内皮细胞等。目前，常用的基因治疗方法，可以归纳为以下两种：一种方法是体细胞基因治疗或称“二步基因治疗”，即将靶细胞在体外培养转移入外源基因，经过适当的选择系统，把重组的受体细胞回输患者体内让外源基因表达以改善患者症状。这种方法是目前基因治疗普遍采用的方法，又称为体外法(ex vivo)。另一种方法称为“直接法基因治疗”是指不需要细胞移植而直接将外源DNA注射至机体内，DNA可以单纯注射，也可以与辅助物如脂质体一起注射，使其在体内转录、表达而发挥治疗作用故又称为体内法(in vivo)。体内法的基因治疗方式比体外法简单、直接、经济，疗效也比较确切，常用的体内基因直接转移手段有病毒介导、寡核苷酸直接注射、受体介导、脂质体介导和体内基因直接注射等。3、肿瘤的生物治疗 肿瘤的生物治疗是在肿瘤免疫治疗的基础上发展起来的。在现代生物医学理论的指导下，在生物高技术的支撑下，不仅赋予肿瘤免疫治疗许多新理论、新内容而且发展出一些新的治疗方法和措施。在肿瘤外科治疗、放射治疗和化学治疗发展的同时，肿瘤生物治疗近年来日益受到重视，并已成为足以与手术、放疗、化疗并列的第四种肿瘤治疗模式显示良好的临床应用前景。一般认为在肿瘤负荷量小的时候，选择免疫治疗效果较好。肿瘤细胞数在10的6次方以下时一般属于临床上很难发现的亚临床期肿瘤。为免疫治疗有效的治疗时机。因此免疫治疗应作为恶性肿瘤治疗的一种辅助疗法，即通过化疗、放疗和手术切除将肿瘤组织最大限度地减量，使机体居于有利的状态下进行免疫治疗。免疫治疗的方法总体上可以概括为特异性免疫和非特异性免疫两大类每一类又有主动免疫治疗、被动免疫治疗和过继治疗三项。肿瘤的特异性免疫治疗可以概括为：将肿瘤组织制成瘤苗接种给患者，使部分患者产生具有抗肿瘤作用的特异性免疫，抑制肿瘤生长。属于主动免疫治疗；用肿瘤组织匀浆免疫动物制备肿瘤特异性抗血清，然后注射给患者。这种被动免疫的作用时间短，副作用较大，而且血清封闭因子有免疫促进作用。使大多数患者的治疗效果不佳，称为被动免疫治疗；用肿瘤患者的淋巴细胞被动地输送给同类型肿瘤患者以治疗肿瘤的一种方法，是目前免疫治疗的一项新进展其基本理论是肿瘤免疫以细胞免疫为主，即过继免疫治疗。肿瘤的非特异性免疫治疗可以概括为：卡介苗(BCG)。干扰素(IFN)，短小棒状杆菌，左旋咪唑和多糖类药物及中草药。肿瘤的生物治疗主要包括：细胞因子疗法，用于治疗肿瘤的细胞因子主要包括干扰素白细胞介素一U，肿瘤坏死因予和集落刺激因子；继承性细胞免疫治疗即输注自身或同种特异性或非特异性肿瘤杀伤细胞：单克隆抗体及其偶联物的抗癌疗法；肿瘤疫苗及主动特异性免疫治疗。近年来，又出现了一种新型生物治疗技术，即树突状细胞瘤苗。树突状细胞(dendritic eels，DCs)是人体内最有效的抗原提呈细胞。近年来，DC已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一。越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫，特别是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫反应在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用。而且最近DC疫苗的临床I、期试验也取得了令人鼓舞的结果。显示出DC疫苗在恶性肿瘤治疗中的巨大前景。4、肿瘤的靶向治疗随着医药科学的发展，人们对肿瘤发病机理的认识不断深入，分子免疫学理论也随之快速发展肿瘤的治疗正在发生根本性的改变即由经验医学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变。肿瘤血管靶向治疗在近几年的肿瘤治疗研究领域中越来越被人们所重视。目前，肿瘤靶向治疗主要有以下几个研究方向：肿瘤细胞靶向治疗；肿瘤血管靶向治疗；肿瘤的小剂量化疗；肿瘤靶向药物传输系统(DDS)。肿瘤细胞靶向治疗的靶点主要有：肿瘤细胞的特殊受体或特殊信号传导系统。近年来，人们发现了很多肿瘤新靶点找到了一些颇有希望的肿瘤靶向治疗药物。这些药物可以分成两类，即小分子药物和抗体类药物。小分子类肿瘤细胞靶向治疗药物主要有：Glivec(格列卫)、ZDl839(吉非替尼)、OSI一774(它赛瓦)。单抗类大分子肿瘤细胞抑制剂主要包括：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、Rituximab(美罗华)。肿瘤血管靶向治疗药物主要包括：抑制血管内皮细胞活化类药物如SU5416、SU6668和ZD4190等；抑制血管内皮细胞增殖与定向迁移类药物，如血管抑素(Angiostatin)、内皮抑素(Endostatin)、TNP470和反应停；抑制基底膜或细胞外基质降解类药物，如金属蛋白酶抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂：封闭整合素功能类药物，正处于研究阶段。此外，肿瘤靶向药物传输系统的研究也有很多进展。用于肿瘤靶向治疗的药物传输系统主要由两部分构成，即药物载体和肿瘤靶向配体。根据靶向位的不同，又可将肿瘤靶向配体分为两大类即肿瘤细胞靶向配体和肿瘤血管靶向配体。肿瘤细胞靶向配体是选择性地与肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体结合。肿瘤血管靶向配体则是选择性地与肿瘤区域新生血管的内皮细胞表面的特异性抗原或受体结合。多年来，人们主要关注肿瘤细胞靶向的抗癌药物载体的研究。但是，只有当药物载体穿过肿瘤血管进入肿瘤组织肿瘤细胞靶向配体才能发挥肿瘤主动靶向作用，但此时主动靶向的意义已经不大。因为药物载体已经进入肿瘤组织。与之相反，肿瘤血管靶向配体是介导抗癌药物载体与肿瘤血管结合，不必进入肿瘤组织，相对说来比较容易实现肿瘤靶向治疗。因此，对于实体型肿瘤来说，肿瘤血管靶向抗瘟药物载体比较有希望实现肿瘤的主动靶向治疗。用于肿瘤靶向治疗的药物载体主要包括：脂质体、纳米粒、微乳和聚合物胶束。微乳(Microemulsion)是两种互不相容的液体按一定比例在表面活性剂存在下形成的热力学稳定的，各向同性的透明或半透明的分散体系，粒径为10一100nm。早在1974年，就有关于微乳型药物的研究报道。目前国内外关于微乳型药物的研究都取得了很大的进展。国外的研究主要包括：用于鼻粘膜给药的微乳型药物；眼用微乳型药物：用于运载难溶性药物的微乳；肿瘤靶向的微乳型药物。国内关于微乳型药物的研究主要包括如下几个方面：用于促进药物透皮吸收的微乳型药物：用于肝脏靶向的微乳型药物；口服用微乳型药物；长循环微乳型紫杉醇，氟比洛芬微乳。在美国。近年来出现一种称为“Polymeric Micelle”的药物传输系统是由聚乙二醇一二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(PEGDSPE)制备而成。研究发现，“Polymeric Micelle”很难装载圊体药物而装载油状药物的能力很强。装载油状药物的“Polymeric Micelle”(约20nm)，实际上就是一种微乳。近年来，先后研制了长春新碱，阿霉素，维生素K3和紫杉醇的长循环微乳药物传输系统。结果表明，长循环微乳药物传输系统，能够显著提高所运载抗癌药物的效能，同时由于其具有肿瘤的被动靶向性，能够显著减少所载药物向正常组织分布，特别是减少心脏的分布，从而减少药物的不良反应。被动靶向的机制：实体型肿瘤的血管具有较高的通透性，正常组织的血管通透性一般比较低，因而长循环微乳会被动地蓄积到实体型肿瘤组织中，而很少进入正常组织。肿瘤血管靶向配体主要有KDR抗体和模拟整合蛋白（Integrin)配基的含有RGD(精氨酸、甘氨酸、天门冬氨酸三肽)序列多肽cRGD。KDR是VEGF的主要受体之一，它在介导VEGF的内皮细胞增殖、血管形成及血管通透性等生物活性中起非常重要的作用。KDR属酪氨酸激酶第哑型胞外含7个免疫球蛋白区域。有报道表明，KDR胞外Ig样domain 2属VEGF结合区。而domain l和domain 3对受体与配基的结合起一定作用，domain 4能维持受体的二聚体化。为了最大限度地达到能封闭VEGF与内源性KDR结合。人们选择KDR胞外I一区的表达产物作为抗原免疫小鼠，制备相应的McAb，获得了能抑制VEGF功能进而抑制肿瘤血管形成的抗肿瘤血管治疗抗体。具有肿瘤血管靶向作用的小分子肽cRGD等，也有可能成为比较理想的肿瘤血管靶向配体。有人采用cRGD等小分子肽引导具有肿瘤血管靶向作用的抗癌药物脂质体，取得了令人鼓舞的实验结果。cRGD本身具有抗癌作用，国内也出现了采用长循环脂质体运载cRGD的报道。 综上所述，肿瘤靶向给药系统的研究目前已取得了较大进展，从第一种靶向药物用于临床起便显示了在肿瘤治疗方面的巨大潜力。但也存在工艺复杂、载药量小、稳定性差适于临床给药的制剂学以及体内代谢动力学模型和缺乏完整的质量评价和标准等问题。随着分子生物学和分子医学的发展，研究者必将加速从细胞与分子水平对肿瘤的认识，从而推进肿瘤靶向给药系统的进一步发展。 基于上述分析认为今后肿瘤治疗的研究方向应该是：寻找特异性高、作用强且不良反应少的肿瘤血管靶向治疗药物；联合用药，多途径彻底阻断肿瘤血管新生的所有途径；长循环药物载体运载的化疗药物用于抑制肿瘤血管新生和小剂量化疗：具有肿瘤血管靶向功能抗体或其它小分子肽与药物载体连接可能提高药物载体所载药物的抗肿瘤作用特别是抑制肿瘤血管新生的作用，同时减轻其不良反应。目前，阿霉素是最重要的抗肿瘤药物之一。阿霉素的主要不良反应是心脏的不可逆损伤，因而其临床应用受到很大限制旧。心肌细胞的线粒体富含心肌磷脂，心肌磷脂与阿霉素有较高的亲和力。血液中的阿霉素与心肌细胞的心肌磷脂结合，造成细胞色素C氧化酶活性降低。破坏了心肌细胞线粒体的氧化磷酸化过程中的电子传递，最终导致心力衰竭。为了提高阿霉素的抗肿瘤作用，同时减轻其不良反应，采用牛心脏提取的磷脂制备了长循环心磷脂脂质体用于运载阿霉素。动物实验表明长循环心肌磷脂脂质体显著提高了阿霉素的抗肿瘤作用，同时显著降低了阿霉素的急性毒性。