药代主要参数.doc

药物代谢动力学的主要参数根据时间-药物浓度曲线，采用相应的药代动力学计算机程序包进行数学处理，可估算出药物在体内吸收、分布、转化和排泄等相关的若干药代动力学参数（pharmacokinetic parameters），以反映药物在体内的动力学规律和特点。常用的药代动力学参数有：（一）药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax）药峰时间（Tmax）是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。药峰时间短，表示药物吸收快、起效迅速，但同时消除也快；药峰时间长，则表明药物吸收和起效较慢，但作用持续时间也往往较长（图3-7）。药峰时间是研究药物制剂的一个重要指标。 药峰浓度（Cmax）又称峰值（peak value），是指用药后所能达到的最高血药浓度（见 图3-9）。药峰浓度与药物的临床应用密切相关，药峰浓度要达到有效浓度才能显效，但若高出安全范围则可表现为毒性反应。（二）时量曲线下面积（area under the time concentration curve，AUC）又称曲线下面积，是指由坐标横轴与时间-药物浓度曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标（图3-11）。其单位 为g/mlh，通常采用梯形法计算，计算公式为：（三）生物利用度（bioavailability，a fraction of dose，F）生物利用度是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。生物利用度也是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值（见式）：相对F 是评价厂家产品质量的重要标准之一。如果制剂质量不合格，生物利用度低，临床疗效肯定差。一般药典上都规定药厂生产的制剂，生物利用度的差距不应超过10%。 生物利用度的意义在于： 从制剂方面而言，剂量和剂型相同的药物，如果厂家的制剂工艺不同，甚至同一药厂生产的同一制剂的药物，仅因批号不同，都可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性，以及药物的生产质量控制等发生改变，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度发生明显的改变，导致时间-药物浓度曲线的改变（见图3-12）。 从机体方面而言，剂量、剂型甚至制剂都完全相同的药物，因为在不同生理或病理条件下应用，也可引起生物利用度的改变，使时间-药物浓度曲线发生改变。如空腹和饱食后给药，或肝、肾功能不全时给药，均可因生物利用度的改变，而使时间-药物浓度曲线发生改变。生物利用度的问题，在临床用药中应十分留意。尽管药典上规定药厂生产的制剂，生物利用度的差距一般不应超过10%，但对一些治疗指数低或量效曲线陡峭的药物（如苯妥英钠，地高辛等）在换用其他药厂生产的制剂时，应特别注意剂量的调整。另外，口服药物时，由于首关效应也可使药物的生物利用度降低，也应引起重视。（四）表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）Vd 是指药物在理论上应占有的体液容积量（以L 或L/kg 为单位）。是一个计算所得的理论数值，而并非指药物在体内所实际占有的体液真正容积，也不代表某个特定的生理空间，故称为表观分布容积。Vd 值的大小可反映药物在体内分布的广泛程度，它常用体内药物总量与血药浓度的比值来表示：其计算公式为：其中A 为体内药物的总量，C 为血药浓度。如一个70kg 体重的正常人，总体液量约占体重的60%，其中，细胞内液约占30 L，细胞外液约占15 L。细胞外液中，血浆约占5 L（见图3-13）。所以当一个药物的Vd=5 L（此值与血浆容量相似）时，表示药物主要分布于血浆中；Vd=1020 L（此值与血浆容量+细胞间液=细胞外液的容量相近）时，表示药物已进入细胞外液中；Vd40 L（此值血浆容量+细胞外液+细胞内液的容量）时，则表示药物己广泛进入到组织器官中；Vd100 时，则表示药物高度集中于某个器官内（如碘集中于甲状腺）或分布至大范围的特殊组织中（如集中分布于骨骼或脂肪等组织中）。一般来说，Vd值的大小除可反映药物在体内分布的广泛程度，还可间接反映药物排泄的快慢和在体内存留时间的长短。我们还可以利用Vd值和血浆药物浓度，来推算体内药物的总量或求得为达到某血药浓度所需药物的总量。（五）半衰期（half life，t1/2）根据药物的体内过程不同，半衰期有吸收半衰期（half life of absorption）、分布半衰期（half life of distribution）和消除半衰期（half life of elimination）之分。一般讲半衰期就是指消除半衰期。即指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。t1/2 是反映药物在体内消除的一个重要的药代动力学参数。绝大多数药物的消除过程属于一级消除动力学，因此其半衰期总是一个固定值，它不受血药浓度高低的影响，而取决于药物消除速率常数（k），它们的关系为：t1/2 因药而异，例如青霉素0.5 h，吗啡3 h，阿司匹林6 h，地高辛36 h，苯巴比妥5 日，洋地黄毒苷9 日。了解t1/2 有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除的时间及连续给药后达到稳态血药浓度所需时间。除少数t1/2 很短、很长的药物或零级消除动力学药物外，按t1/2 设计给药间隔时间是安全、 有效的给药方法。按t1/2 的长短不同可将药物分为5 类：超短效，t1/2 为1 h；短效，t1/2 为14 h；中效，t1/2 为48 h； 长效，t1/2 为824 h；超长效，t1/2 为24 h。（六）清除率（clearance，CL）该概念来自生理学中的肌酐清除率，是药物消除速率的另一种表示方法。CL 是指单位时间内有多少表观分布容积（Vd）的药物被清除，其单位为ml/min。CL 仅表示药物从 血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。其计算公式为：CL=Vdk式中k 为消除速率常数，Vd 为表观分布容积。大多数药物在体内主要是通过肝代谢和肾排泄而清除，因此，药物的总清除率（total clearance，CLtotal）相当于肝清除率（hepatic clearance，CLh）和肾清除率（renal clearance， CLr）的总和。（七）多次给药的时间- 药物浓度曲线和稳态浓度根据临床治疗的需要，大多数药物均需多次给药，属于一级 动力学消除的药物如每隔一个t1/2 等量给药一次，则经过57个t1/2 血药浓度可达到一个稳定状态（此时给药量与消除量达到相对的动态平衡），称稳态浓度（steady state concentration， Css）或称坪值（plateau，见图3-14）。若能将稳态浓度的波动控制在有效治疗血药浓度范围内是最理想的状况。稳态浓度也是临床多次给药时一个非常重要的药代动力学指标，其计算公式为：式中，D 为每次用药剂量（mg/kg），T 为用药间隔时间，ke 为消除速率常数，F 为生物利用度。例如：60 kg 患者，每8 h 口服吸收苯妥英钠250 mg，生物利用度为0.7，表观分布容积为0.6 L/kg， 血浆半衰期为20 h，求平均稳态血药浓度（每毫升血浆中药物浓度）。 此例患者给药剂量为D = 250 mg / 60 kg = 4.167 mg/kg，则：由上述计算公式可见，Css 与给药总剂量、给药间隔时间、给药频率之间的关系密切。 正确认识它们之间的相互关系，应该特别注意以下三点：1为了使血药浓度迅速达到Css，可采用首次剂量加倍的方法（一次负荷法），在药物吸收后，随即可达Css（见图3-15）。如抗菌药物磺胺嘧啶就采用首次剂量加倍的给药方法。2当每日给药总量不变时，仅改变给药间隔时间，一般对Css时间及血药浓度平均值影响不大。用药次数愈多，每次用量愈少，时间-药物浓度曲线波动幅度越小；反之，用药次数愈少，每次用量愈多，时间-药物浓度曲线波动幅度越大（见图3-16）。3当每日给药间隔时间不变，而增加药物剂量时，Css 水平可提高，即Css 的高低与每日总剂量成正比，而与用药次数无关。当每日总剂量加倍时，Css 也增加一倍；反之，当每日总剂量减少一半时，Css 也减少一半（见图3-17）。总之，药物代谢动力学的研究不仅可以帮助我们了解药物在体内的吸收、分布、转化和排泄的规律及特点，同时还可以通过时间-药物浓度曲线的测定及药代动力学参数（如Cmax，Tmax，Vd，t1/2，AUC 等）的估算，来推算给药剂量和制定最佳给药方案，为临床合理用药提供理论和实际的依据。